Transcript 药物不良反应及上市后监测 - 上海市食品药品监督管理局

医疗机构的药品不良反应监测
上海市药品不良反应监测中心
杜文民

据国外报道，6.7%的住院病人会发生严
重药物不良反应（包括用药错误）
[Lazzarou J, Pomeranz BH, Corey PN.
JAMA 1998;279:1200-5]。16.2%病人住
院是因为药物相关性的，其中治疗失败
54.8%，不良反应32.9%，超剂量12.3%，
49.3%是可以避免的[Nelson KM, Talbert
RL. Pharmacotherapy 1996; 16: 701-7]。

药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）
一般是指在正常用量和用法情况下，药物
在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所
发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的
反应。[WHO Technical Report No 498
(1972)];
（'A response to a drug which is noxious and unintended,
and which occurs at doses normally used in man for the
prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the
modification of physiological function.'）。

药物不良事件 (Adverse Drug Event，ADE)
某种药品在治疗期间所发生的任何不利
的医疗事件，但该事件并不一定与该药
品有因果关系。
国际协调大会（International
Conference on Harmonisation）

由于历史原因和现实发展水平的不同，
世界各国的药物不良反应报告制度是共
性和个性并存的。欧盟、美国和日本作
为世界上最发达的国家和地区，正在积
极地采取措施建立统一的药物管理政策，
这就是国际协调大会（ICH）成立的最初
目标。目前，国际协调大会参加国的药
物不良反应管理制度，可以说是世界上
目前最完备的制度。
ICH专家工作组（Expert
Working Group，EWG）
专家工作组的成员分别由八个参加机构
选派。

专家工作组定期举行会晤，并且准对
某一特定问题提出提案。参加国家和地
区在专家工作组所提出提案的基础上，
制定自己的相应政策法规。专家工作组
提案通过五个步骤产生

提案
提案内容
E2A
紧急药物不良事件的相关概念和报告要求
E2B
药物安全不良事件个案报告的内容要求
E2C
上市药物不良事件的定期例行报告
M1
药物安全报告中的专业术语
M2
电子报告的标准
E6
药品临床试验规范
末曾遇见的／尚未备案的药物
不良事件
在新药临床试验期间，人们对药物的安全特性缺
乏了解。因此需要对所有的不良事件保 持高度警
惕。如果在临床试验期间，受试患者发生了严重
的药物不良事件，必须紧急上报药物监管部门。
根据报告，药物监管部门应该酌情对临床试验进
行限制直至取消临床试验批准。
 对于上市药物，药品生产厂家已经建立了药物的
安全档案。同时，药品生产厂家必须持续的记录
在产品的上市使用过程中所出现的不良事件。尚
未备案的药物不良反应是指在药品生产厂家的药
物安全档案中尚未收录的药物不良事件。

来源
1) 临床研究或者药物流行病研究
 2) 药物不良事件的自愿报告
 3) 发表的科技文献
 4）药监部门药物不良事件公报

ICH药物不良事件紧急报告的
时间要求
时间期限

7天

15天

药物不良事件
死亡，危及生命
其它的严重药物不良事件
药品不良反应的分型

A型ADR（量变型异常）：是由于药物
的药理作用增强所致，其特点是可以预
测，通常与剂量有关，停药或减量后症
状很快减轻后消失，发生率高（>1%），
有与药代动力学相关的时间关系，重现
性高，但死亡率低。通常包括副作用、
毒性作用、后遗效应、继发效应等。
B型ADR (质变型异常) ：是与正常药理
作用完全无关的一种异常反应，一般很
难预测，常规毒理学筛选不能发现，发
生率低（<1%），但死亡率高；无剂量
依赖性；发生机理和因果关系难以确定；
通常比较严重。
 B型不良反应有可分为药物异常性和病人
异常性两种。特异性遗传素质反应、药
物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变
作用归属于B型不良反应。


C型ADR：是一类比较少见的不良反应
不能归为A型或者B型，可以将它们归为
C型或者更多分型。此类ADR往往表现
在自发呈报系统中，发生率的升高，其
特点有：背景发生率高、反应不典型、
无药代动力学的时间关系、通常潜伏期
长、发生机制难以确定、重现性差。
药物不良反应监测方法
1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)
2. 医院集中监测系统
(Intensive hospital monitoring system)
3. 病例对照研究 (Case control study)
4. 队列研究 (Cohort study)
5. 记录联接 (Recorded linkage)
例如： 牛津记录联接
处方事件监测
自发呈报系统
黄卡系统 (Yellow card system )
英国1964年由药物安全委员会
(The committee on the safety of
medicine ，CSM )负责成立药物不良
反应登记处，印有统一表格给医生，
如发现可疑的药物不良反应就填写呈
报，此即“黄卡系统”。
蓝卡系统 (Blue card system)
澳大利亚药物评价委员会
(Australian Drug Evaluation
Committee ，ADEC )于1963年成
立，对药物的安全性和有效性进行
评价，1964年要求医生报告可疑的
药物不良反应，其统一表格为蓝色
即“蓝卡系统”。
法规体系
《中华人民共和国药品管理法》
《中华人民共和国执业医师法》
《中华人民共和国药品管理法实施条例》
《中华人民共和国中医药条例》
《药品不良反应报告和监测管理办法》
《药品注册管理办法》
《药品生产质量管理规范》
《药品经营质量管理规范》
《药物临床试验质量管理规范》
《医疗机构药事管理暂行规定》
医院开展ADR监测工作的重要要意义
促进临床合理用药，避免药源性疾病发生
 为新药临床再评价提供保障
 为医疗纠纷的处理提供科学依据
 为药物经济学的开展提供条件
 能够提高医护人员的业务水平和工作责任心
 为宣传和普及ADR知识提供场所

医院开展ADR监测工作的基本做法
建立健全工作机构和章程

成立医院药品不良反应监测领导组(药事
委员会)
由主管院长担任组长，医务部副部长、药剂科主
任担任副组长，其它成员还包括相关科室的领导，并
设立由主要临床科室主任组成的专家组。

建立全院监测网络
每个临床科室(包括门诊注射室和急诊科)设立2名
兼职监测员(医生、护士各1人)，负责本科室的药品不
良反应监测工作的宣传、组织和实施。

设立秘书办公室
由药剂科指定专人负责全院日常的药品不良反应监
测工作，包括宣传、培训，报表的发放、收集、分析上报
等。

制定工作章程和奖惩制度
在全院药品不良反应监测组成立的同时，根据国家
药品不良反应监测的有关法规制定了切实可行的工作程序
和制度；将药品不良反应监测工作成绩纳入个人和科室的
考核和年终总结之中，从而激励大家对该项工作的积极性，
加强了责任感。
加强人员培训，加大宣传力度
药品不良反应监测报告工作，对于医院是个新
生事物。为了让大家对这项工作的重要意义和
具体实施办法有所了解，以便开展工作，要经
常举办全院性的专题讲座，并坚持在每月定期
出版的刊物”药讯”和墙报上，重点宣传相关
法规和知识，以扩大宣传面，收到了满意的效
果。
 护士在ADR监测工作中的作用不可忽视，她处
于临床护理工作的第一线，往往掌握患者用药
的第一手材料。充分调动她们的积极性，针对
本院在临床用药监护中存在的实际问题进行讲
课，鼓励她们积极参与，并使她们享有与医师
同等报告的权利。

专职人员深入病房，发挥监测员的作用

专职人员和各科室监测员经常保持联系，
帮助他们对药品不良反应事件进行分析，
发现问题，随时予以纠正和指导，同时，
对监测员工作加以肯定，并予以鼓励。
这样做不仅联络了彼此间的感情，也激
发了监测员的工作积极性。
认真总结，提高安全用药水平

医院监测组每半年召开一次全院性总结
会，公布各科室不良反应监测的报告情
况及对药品不良反应报告进行分类统计、
分析，表彰先进，对于工作中发现的问
题，大家共同研究解决，提高监测员的
工作水平，并将药物不良反应的有关问
题，在本院“药讯”中作详细报道，以
使药品不良反应监测报告工作人人皆知，
个个参与。
ADR因果关系评价方法
（药物不良反应的确定）
ADR因果关系评价方法可分微观评
价和宏观评价，所谓微观评价是指具体
的某一不良事件与药物之间的因果关系
的判断，即个案因果关系判断；所谓宏
观评价是指通过运用流行病学的研究手
段和方法来验证或驳斥某一不良事件与
药物之间的因果关系的假说。
宏观评价方法
A型ADR一般可以采用的宏观
评价方法
（1） 临床实验和随访研究；
 （2） 自发报告系统；
 （3）处方事件监测；
 （4） 医院集中监测；
 (5) 实验室研究（包括动物实验、分子
生物学实验、细胞生物学实验等）

B型ADR一般可以采用的宏观
评价方法
（1） 自发报告系统；
 （2） 处方事件监测；
 （3） 病例对照研究；
 (4) 大型数据库和记录联接系统

C型ADR一般可以采用的宏观
评价方法
（1）随访研究（大规模、长期，包括队
列研究）；
 （2） 病例对照研究；
 （3）大型数据库和记录联接系统
 自发报告系统对于C型不良反应评价和确
定作用有限，但是可以提供信号。临床
实验和实验室研究与传统药理学研究方
法一致 。

微观评价方法
总体判断（Global Introspection）
是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可
能性大小的方法，也即凭经验作出判断。其过
程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起
ADR的因素，在脑海中把这些因素排列起来，
根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关
药物引起事件可能性大小的结论。在ADR监测
的初期阶段，即六十年代初至七十年代是ADR
判断的唯一方法。
标准化评价(Standardized Assessment)
是利用影响药物与ADR之间因素，设置相
应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的
分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计
转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很
可能、可能、可疑及无关等5个等级。七十年
代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法
的主流，目前仍在继续使用。
通常包括的问题





ADE 与用药的时间关系；
有否引起ADE的其他因素；
有否类似反应的报道；
撤药反应；
激发反应
标准化评价
优点：
 判断过程清晰可见；
 结论的重现性和正确性较总体判断提高
缺点：
 对各问题的回答仍需临床经验和主观判断；
 不能用于不可逆转反应的评价；
 运用时相对不便（需特定的表格或问卷）
常用方法简介
Karch 和 Lasagna 提出了第一个标准方
法
 Kramer 的 Yale 评分法，包含56个问题
 Naranjo 的 APS 评分法，包含10个问题
 Venule 评分法，包含23 个问题
 Begaud 评分法 （法国评分法）
 WHO评价方法

Naranjo的APS评分法
（Adverse drug reaction Probability Scale） Naranjo，1981
是
否
1.以前有类似的报道吗?
+1
0
不知
道
0
2.不良事件是在应用可疑药物之后出现的
吗?
3.当撤药后或应用特定的对抗药后不良反
应有所好转吗?
4.当再次用药后,不良反应又出现吗?
+2
-1
0
+1
0
0
+2
-1
0
5.有其他非药物因素可引起该不良反应吗?
-1
+2
0
6.使用安慰剂后,不良反应再次出现了吗?
-1
+1
0
7.药物血(或其他体液)浓度达到中毒浓度了
吗?
+1
0
0
问
题
8.增加(或减少)药物剂量,不良反应加重(或减轻)了
+1
吗?
0
0
+1
0
0
+1
0
0
9.病人以前暴露于该药或同类药有类似的反应吗?
10.该不良事件可被其他客观证据证明吗?
总分
判断标准: 总分>9 肯定; 5-8 很可能; 4 可能;
<4 可疑
Emanueli方法
1 药物与事件有合适的时间关系吗？
 2 用临床状态和治疗措施解释事件的可
能性？
 3 了解药物或者相同化学结构的一组药
物有这样的反应吗？
 4 事件引起治疗中断吗？
 5 剂量减少（或者停服）症状减轻或者
增加剂量后恶化吗？

6 使用相似药物有相同或相似事件吗？
 7 有再激发反应吗？
 8 服用相同或者相似化学结构的药物病
人有过相同或相似实践吗？

no
no
no
yes
no
no
yes
no
yes
yes
yes
no
yes
yes
no
无关
可疑
no
no
no
no
Y or both
yes
yes
yes
no
no
no
no
yes
yes
yes
YN Y or both
no
no
yes
yes
yes
yes YN
YN
no
no
yes
1
yes
2
yes
3
YN YN
4
5
YN
6
Y or both
7
8
可能
很可能
肯定
根据WHO的建议，因果关系评价可以
分为六种：
 1) 明确的因果关系
 2) 很可能存在的因果关系
 3) 大概可能的因果关系
 4) 不可能的因果关系
 5) 未能充分证实的因果关系
 6) 无法判断的因果关系

明确的因果关系
1) 不良事件在患者使用药物之后的一段合理的
时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现
的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情
况进行判断。
 2) 患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其
它药物引起。
 3) 当患者出现不良事件后，医务人员根据自己
的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。
 4) 患者的不良事件，无论是主观感受还是客观
表现，都是非常明确的。

很可能存在的因果关系
1) 不良事件在患者使用药物之后的一段合
理时间范围内出现
 2) 患者出现的不良事件不是由于疾病或者
其它药物引起的。
 3)医务人员根据自己的判断认为应该停药。

大概可能的因果关系
1) 不良事件在患者使用药物之后的一段
合理时间范围内出现。
 2) 不良事件由可能是由于疾病或者其它
药物引起的。
 3) 医务人员不能明确决定是否停药。

不可能的因果关系
目前掌握的知识，患者所发生的反应不
应该是由特定药物引起的

其它的药物可能是药物不良事件更好
的解释

需要进一步证实的因果关系

当患者使用药物后，发生药物不良事件。
但是根据现有的资料，不能完全做出判
断，需要进一步收集资料。如果能够进
一步收集证据，就可以证实为药物不良
反应。
无法判断的因果关系

用药害者出现药物不良事件，而现有资
料或者互相矛盾，或者不够充分。这时
患者的不良事件属于无法判断因果关系
的。
我国卫生部ADR中心推荐的评分法
(1994年版)
根据对以下5个问题的回答:
1. 开始用药的时间和不良反应出现的时间有无
合理的先后关系?
2. 所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反
应的类型?
3. 所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病
人的临床状态或其他疗法的影响来解释?
4. 停药或减量后,反应是否减轻或消失?
5. 再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?
判定药物与ADR的关系
1
2
3
4
5
肯定
+
+
-
+
+
很可能
+
+
-
+
？
可能
+
+
±
±
？
怀疑
+
-
±
±
？
不可能
-
-
+
-
-
说明:
+ 表示肯定;
-表示否定； ±表示难以肯定或否定； ？表示情况不明

但是，这个表格不能囊括所有临床情况，
所以评价时需要参考临床表现等，以确
定因果关系。

总之，药物不良反应的确定是药物安全
性评价的重要环节，药物不良反应的确
定的研究方法主要是利用药物流行病学
和药物警戒学的一些研究方法，应该根
据不同情况，选用不同的研究方法，用
于药物不良反应的评价。