Transcript 临床试验的安全性评价 - 贵阳医学院附属医院药物临床试验机构

试验步骤
总结、资料保存
质量保证
不良事件管理
药物和标本管理
文件管理
监查员访视
入组和随访
试验启动
伦理委员会审核、签订协议书
研究者会议
方案设计
前期准备
临床试验的安全性评价
贵阳医学院附属医院
药物临床试验机构办公室
何艳


医学的进步是以研究为基础的，这些研
究在一定程度上最终有赖于以人作为受
试者的试验。
——《赫尔辛基宣言》
临床试验的安全性保障，核心为受试者
的安全保障
主要内容




临床试验的安全性保障
不良事件及严重不良事件
特殊的SAE
常见问题与操作指引
临床试验安全性保障
—各方的职责
IEC
Patient
Investigator
临床试验的
安全性
Regulatory
Agency
Sponsor
CRO
临床试验安全性保障
—各方的职责

总则
- 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔

-
辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大
程度受益和尽可能避免伤害。
已有的资料足以支持该临床试验
申办者
选择合格的研究中心和研究者
及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和
伦委会
受试者损伤给予治疗费用和补偿
临床试验安全性保障
—各方的职责
研究者
-主要研究者对试验充分关注
-严格遵循试验方案
-决定是否让受试者继续留在试验中
-及时记录AE、SAE和药品不良反应，并给予恰当的处理
和随访
 受试者
-自愿签署知情同意书
-可随时、无条件退出临床试验
 伦委会履行了应尽的职责

不良事件和严重不良事件



几个重要概念
AE报告的重要性、报告要点
SAE的报告时限和要求
几个重要概念

药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）
在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害
而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。
在一种新药或药物新用途的临床试验中，其治疗
剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药
物应用有因果关系的的反应，也应视为ADR。
几个重要概念

非预期药物不良反应（Unanticipated
Adverse Drug Reaction,UADR）
指性质和严重程度与相应的试验药物资
料不一致，或者根据药物特性预料不到
的药物不良反应。
几个重要概念


不良事件（Adverse Event，AE）
病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的
不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
AE的关键点
-不良的医学事件：“不良”、“医学事件”
-签署ICF后发生的：作为临床试验开始的标志
-不一定与试验药物有关

AE包括以下形式
-症状
-体征
-疾病
-实验室检查
不良事件——实验室检查异常

在实验室验单/报告中查找
-如异常，研究者应标明CS或者NCS
-签名，日期
-标为CS的项目应在病历中记录
讨论


判断实验室数据是从医生治病的角度给它判断
有无临床意义，还是从所做的试验判断它有无
临床意义？
举例：当血常规检查中WBC为1万，NE86%，
PLC18万，按结果看考虑有急性炎症，从临床
角度看，有临床意义；但从试验角度看，对试
验无影响，是否为无临床意义的异常？
那些异常值标为CS?




服药后发现的或基线评估时存在，并在
研究开始后加重的有临床意义的异常实
验室检查结果
伴随有临床症状
使试验药物进行了调整
需要改变伴随用药
不良事件不包括：
内、外科检查治疗过程、择期手术（如
内窥镜、拔牙、透析、阑尾切除术）
-除非导致这些检查治疗的情况是不良事件
 无加重的原有疾病或状况
 被研究之疾病或与之相关的症状、体征
（除非比预期的严重）

AE的分类（按发生的严重程度）



严重不良事件（serious adverse events,SAE）
重要不良事件（significant adverse events ）
非期望不良事件（unexpected adverse events ）
严重不良事件的定义
在任何剂量下导致以下情形的不良事件
 死亡
 危及生命
 入院治疗或住院时间延长
 功能障碍或致残
 受试者后代出现先天异常
 其他医疗上被认为是严重不良事件（由研究者进行
医疗判断）
严重不良事件——1
导致死亡
死亡的原因是SAE
死亡只是结果
如确实不明原因死亡，可在SAE报告以死
亡作为事件—慎用

严重不良事件—2


危及生命
指事件发生期间受试者有死亡的危险，
但不是指假设事件程度再严重一些就可
能导致死亡。
功能障碍或致残
不良事件使受试者事实上或永久地丧失
正常的生活能力
严重不良事件——3




住院治疗
导致住院的不良事件是SAE
留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）的
观察或治疗
例外
在医生办公室或门诊观察室的留观
择期手术
非医疗原因（如报销、福利或疗养）造成的
住院
几个重要概念


重要不良事件（Significiant Adverse Event）
在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他
实验室检查明显异常,并且这些不良事件和血
液学或其他实验室检查明显异常必须采取针对
性的医疗措施才能恢复正常.
举例：某心血管药物临床试验中，某受试者服
药后出呕吐症状
若自行缓解——AE
若需停药、并于门诊治疗——重要不良事件
若呕吐不能自已，诊为反流性食道炎，需住院治疗——严重不良事件
几个重要概念


非期望的不良事件
即首次被发现的不良事件
重要性
一个偶发的AE，研究者可能认为与试验
药物无明显关系，当多个受试者出现或
多个试验单位报告这一AE时，就有可能
成为事实上与试验药品有关的证据，即
很可能是非预期的药品不良反应。
AE/SAE
的处理、记录、报告
记录不良事件的重要性




保护受试者的安全
评价药物的安全性
修改试验方案、调整剂量/剂型及停止临
床试验的依据
满足药物注册要求
研究者的责任





及时发现，正确处理
记录所有AE/SAE
在病历和病例报告表（CRF）记载
AE/SAE
尽可能记录诊断而不是症状或体征
评估与研究药物的关系
描述和记录AE的几个要素






AE的医学描述
AE的开始日期、结束日期
与研究药物的关系
是否需要治疗
伴随用药
是否被确认为不可逆的AE
以上内容均需记录在原始病历中!

普通医疗病历记录
患者服药第三天偶有
恶心、呕吐，无特殊处
理后好转。 3天后出现
水样腹泻，4-5次/天，
无发热、腹痛等，自诉
曾进食不洁食物，经口
服黄连素1片，2次/日后
缓解

临床试验病历记录
患者服药第三天偶有
恶心、呕吐，考虑与研
究药物相关，无特殊处
理1天后好转。3天后出
现水样腹泻，4-5次/天，
无发热、腹痛等，自诉
曾进食不洁食物，经口
服黄连素1片，2次/日后
缓解，考虑与研究药物
无关。
与试验药物的相关性





无关
可能无关
可能有关
很可能有关
肯定有关
SFDA-ADR监测中心推荐标准
时序性
开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系
同类反应
所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型
去激发反应
停药或减量后，反应是否减轻或消失
再激发反应
再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应
混杂因素
所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用、病人的临床状
态或其他疗法的影响来解释
药物与ADR的关联性判断
1
2
3
4
5
肯定有
关
+
+
+
+
_
很可能
有关
+
+
+
？
_
可能有
关
+
_
?
?
?
可能无
关
_
_
?
?
?
待评价：需要补充材料才能评价
无法评价：评价的必须材料无法获得
+表示肯定；—表示 否定；？情况不明或难以肯定或否定
AE/SAE
报告、随访时限
收集和随访AE/SAE的时限





从签署知情同意书开始
贯穿整个研究过程
对SAE的随访可能在研究结束时仍继续
其随访延续时间视医疗需要而定
所有相关的不良和严重不良事件都必须随访至




事件得到解决
事件得到控制
事件得到解释
受试者失访
SAE的报告






研究者和申办者的共同职责
首次报告：获知SAE发生的24小时内
定期追踪事件的发展
随访报告：获知SAE随访结果后的24小时内
文件：SAE报告表
报告方式：传真、电话、电子邮件
No time to wait!
处理优于报告
□首次报告 □随访报告
□总结报告
报告类型
报告时
间： 年
日
医疗机构及专业名
称
电话
申报单位名称
电话
月
中文名称：
试验用药品名称
英文名称：
药品注册分类及剂
型
分类：□中药 □化学药 □治疗用生物制品 □预防用生物制品 □
其它
注册分类：
剂型:
临床研究分类
□Ⅰ期
□Ⅱ期
期
□生物等效性试验
受
试
者
基
本
情
况
出生日期:
姓名拼音
缩写:
合并疾病及治疗：□有
1. 疾病：__________
_______________
2. 疾病：__________
_______________
3. 疾病：__________
_______________
□Ⅲ 期
□Ⅳ
临床试验适应症：
□临床验证
性别: □男 □女
身高
(cm)：
□无
治疗药物：__________
用法用量：
治疗药物：__________
用法用量：
治疗药物：__________
用法用量：
体重(Kg)：
SAE的医学术语(诊
断)
□死亡 ______年___月___日
□导致住院 □延长住院时间 □伤残 □功能障碍
□ 导致先天畸形 □危及生命 □其它
SAE情况
SAE发生时间：
___日
_______年 ___月
研究者获知SAE时间： _______年 ___月___日
对试验用药采取的
措施
□继续用药 □减小剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物
SAE转归
□症状消失（后遗症 □有 □无） □症状持续
SAE与试验药的关
系
□肯定有关 □可能有关
SAE报道情况
国内： □有 □无 □不详；
□可能无关 □肯定无关 □无法判定
国外： □有 □无 □不详
SAE发生及处理的详细情况：
报告单位名称
报告人职务/职称：
报告人签名：
严重不良事件报告表（SAE）
新药临床研究批准文号：
编号：
特殊的SAE—妊娠
妊娠本身并不是AE，但必须随访以确保
婴儿安然无恙
为什么？



评估潜在的出生缺陷（可能的SAE）
法规要求
药品上市后为医生提供药品安全资料
妊娠的报告



时限：在得知受试者或其配偶怀孕后24小时
内
其它伴随AE：除填写妊娠报告表外还应填写
AE/SAE报告表
自发流产属于SAE
安全性评价中常见问题




研究者不重视临床试验中毒性反应：观
察不细致、评价不及时
研究者不熟悉毒性评价标准：评价不准
确
发生毒性反应后研究者不追踪：评价不
系统
不熟悉研究方案中特定的SAE:漏报
我院药物临床试验机构报告
SAE要求



上网查看“药物临床试验AE/SAE的处理、
报告SOP”
上网下载“SAE报告表”
按要求填写好“SAE报告表”交到机构
办公室登记、备案。
受试者发生SAE
决定受试者的处理
双盲试验，揭盲？
停药或减量？
继续服用？
其他医疗处理
通报机构办公室
研究者第一时间
到达现场、做出
判断并通知PI
通报监察员
申办方、组长单位
尽快填写SAE报告表，
上交机构办公室秘
书
我院临床试验伦理委员会
机构办秘书
24小时内
省SFDA（II、III期药品注册处、药品安全监管
处，IV期同时上报药品不良反应监测中心）
国家SFDA
做好记录并将SAE报告表归档

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•
•

设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或
多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲、双盲。
紧急破盲表：由申办方提供的一份包含受试者治疗
分配的密封文件。
下列紧急情况，研究者决定是否拆开应急信封
严重不良事件
受试者需紧急抢救
一旦揭盲，该受试者作为脱落病例。全部盲底泄密
或应急信封拆阅率20%，该双盲试验失效。