Transcript 维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床

维A酸类在银屑病及重症角化
性皮肤病的临床应用
张锡宝 教授
 上世纪20年代，人们从认识视黄醇（Retinol，
维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分
化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研
究
– Karrer（1921）测出了维生素A的结构式
– 1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮
肤黏膜的症状
– 1942年维生素A人工合成
– 1955年13-顺维甲酸被人工合成
– 1968年Roche公司研制维生素A，合成了以1500余
种化合物统称为Retinoids
– 1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合
（在中国上市应用约在80年底末，90年代初）
维A酸类药物的分类
 根据目前的研究进展，将维A酸分为三代
 第一代维A甲酸：
– 代表
• 全反式维甲酸（维A酸）
• 13-顺维甲酸（异维A酸）
• 维胺脂
– 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺
脂）
 第二代维A酸类（单芳香族维A酸）
– 乙曲替脂（Ertetinate, Tigason）
– 乙曲替酸（Acitritine, Neotigation）1997年6月
FDA核准由此替代Tigason
– 口服吸收好，疗效是第1代的10倍（效能）副
作用也明显增大
 第三代
- -芳香维A酸乙脂（Arotinoidethylester，
Aroshen）
– 阿达帕林（Adapalene）
– 他扎罗汀（Tazarotene）
– 贝扎罗汀（Bexarotene）1999，FDA推荐用于
CTCL
药代动力学
 维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时
 异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20
小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应
（first-pass）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合
率为99%，其主要代谢物为4氧异维A酸（4oxoisotretinoin）经尿类中排泄
 终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，异维
A酸约为10天，建议在一个月内避孕
乙曲替酸，乙曲替脂
 口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸
收率，但吸收率有明显的个体差异
 乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮
下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，
而乙曲替酸约为2天
 警示：停药后3年可以怀孕（美国）欧洲为2年
维A酸作用-1
 调节KC的增殖与分化，调节KC的终末分化，抑
制其增殖
 抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降
低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，
抑制皮脂腺细胞合成功能
 抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单
核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶
与明胶酶的合成
维A酸作用-2
 抑制色素的形成
– 抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程
– 抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成
 免疫调节
– 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量
– 辅助抗体形成
维A酸作用-3
 抗肿瘤及增生作用
– 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑
制蛋白合成，发挥抗增生作用。
– 抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复
能力，发挥抗癌作用。
美国FDA核准用于治疗的疾病
 银屑病：
浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑
病
 寻常痤疮：
囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮
 皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell
Lymphoma, CTCL）
维A酸类在皮肤病临床中的应用
 重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮
 银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病
 角层下脓疱病
 角化异常性皮肤病
 鱼鳞病
张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志， 2004，37；387-89。
张锡宝 何玉清 罗权 阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病， 中华皮肤科杂志， 2005，38：688。
毒副作用
1.致畸
– 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、
肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、
死胎等
– 第一代：停药至少1个月方可妊娠
– 第二代：停药2年至3年方可妊娠（美国FDA3
年，欧洲2年）
2.皮肤及黏膜
 皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（Retinoid
dermatitis）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖
掌针刺样疼痛
 黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、
眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光
眼；
 胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降；
 毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎；
 指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加
王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005，40：
366-67。
2。皮肤及黏膜副作用
 光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报
告；
 口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引
起的报告；
 BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil,
prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);25860.
 Yazici AC, et al; Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy: is
ther a role for photosensitivity, I Eur Dermatol Venereol 2006, 20(1), 93-95.
3.中枢神经系统
 头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可
能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内
高压、假性脑瘤
4.代谢
 甲状腺功能低下
 糖尿病
 高尿酸血症（痛风）
 高钙血症
5.骨骼与肌肉系统（慢性毒性）
 骨痛、肌痛、关节疼痛
 骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨
化）
 外周肌腱、韧带钙化（骨化）
 骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松
实验室检查异常
1.血脂异常
– 高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤
– 胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升
– 高密度脂蛋白下降
2.肝功异常（多为一过性）
– AST、ALT上升
– 碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升
– 胆红素上升、中毒性肝炎（少见）
3.血液系统异常
 白细胞下降
 粒细胞下降
 血小板减少
 血小板增多（罕见）
银屑病治疗机理
 确切机理不清楚
 可能机理：
– 调节表皮KC的分化
– 减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度
– 调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）
的炎症反应
温炬，张锡宝，罗权。阿维A治疗前后对银屑病患者VEGF表达的影响，中华皮肤科杂志，
2006，38，540-43。
临床应用
斑块型银屑病




初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重
视情况可加大剂量
一般起效时间为7-10天
与MTX相比更为安全，特别为外周血像无急性效
应
 当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔
日20mg
临床应用
脓疱性银屑病




初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重
视情况可加大剂量
一般起效时间为10天
当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日
20mg
朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维A治疗掌跖脓庖病68例，中华皮肤科杂志，2005，38，653。
临床应用
脓疱性银屑病
总例数：68
男31，女37
年龄17-63，平均：41。6
病期：1月-11年；
26例患者一年以上。
临床应用
 脓疱性银屑病
 用法：
0.5-0.75mg/kg/day
 Max:50mg/day
 Duriation of treatment: 4 weeks;
 Maintance:10mg/day;
 Duriation of maintance; 12 weeks
临床应用
脓疱性银屑病
Response:
Cured:49/72%;
Good response: 12/17.6%;
Mild:6/8.8%;
Fair: 1/1.5%
临床应用
脓疱性银屑病
Side effects;
Dry skin;6/8.8%;
Prutius:3/4.4%.Serology, renal,liver function
were in normal range.
临床应用注意事项
 禁酒
 或用Isotretinoin替代（t1/2=10-20hs）初始
剂量1-1.5mg/kg/day，可以与中效类固醇软
膏外用，每日2次，有显著效果（尤其对
PPP）
 严格避孕
维A酸类在皮肤病临床中的应用
1.日光性皮肤病
–
日光性毛囊炎
–
日光性角化症
–
盘状红斑狼疮
–
系统性红斑狼疮
–
色素性干皮病
2.肿瘤

基底细胞癌

Bowen’s病

病毒疣（生殖器、寻常疣、疣状表皮发育不良）

样肉芽肿（MF）

Kaposis’s肉瘤

鳞状细胞癌

郎汉氏细胞组织细胞增生症（LCH）

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）
3.苔癣类皮肤病
 淀粉样苔癣
 光泽苔癣
 扁平苔癣
 硬化性萎缩性苔癣
4.大疱性皮肤病
 残毁性表皮溶解性大疱病
 大疱性表皮松懈症
 慢性家族性良性天疱疮（Hailey-Hailey
disease）
 IgA落叶型天疱疮
角化异常性皮肤病
 乳头过度角化症
 毛周角化症
 汗孔角化症
 砷中毒（角化症）
 进行性对称性红斑角化症
 可变性红斑角化症（EKV）
张锡宝 罗权 阿维A治疗儿童角化性疾病研究现状 国际皮肤性病学杂志， 2006，32；13638。
其它-1
 环状肉芽肿
 单纯疱疹
 疱疹样脓疱疮
 痣样基底细胞癌综合症
 掌跖脓疱疮
 连续性肢端皮炎
 面部脓疱病
其它-2
 Reiter’s综合症
 酒渣
 结节病
 硬皮症
 硬化性黏液肿
 皮脂腺肥大症
 脂溢性皮炎
 脂溢性脱发
其它-3
 粉刺样痣
 大汗腺炎
 阴部的硬化性萎缩性苔疣
 阿氟它溃疡
Off-label Dermatological Uses
 Rosacea
 Hidradenitis Suppurativa and Dissecting






Cellulitis of the Scalp
Darier’s Disease
Pityriasis Rubra Pilaris
Ichthyosiform Dermatoses
Chemoprevention of Malignancy
Lupus Erythematosus
Lichen Planus
Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed. Saunders Co ,
USA 2007,275-300.
重症角化性皮肤病
、
治疗情况，疗效，副作用
等相关情况评价
表1 15例儿童患者治疗及随访情况
随访
身高
(cm)
随访
时间
（月
）
疗效
评价
0.31
初
诊
身
高
(cm
)
127
136
12
痊愈
编号
性
别
1
男
年
龄
(
岁
)
5
2
女
1
LI
0.77
6.5
10
0.50
70
78
12
痊愈
3
男
8
LI
0.80
25
36
0.56
121
138
16
显效
4
女
8
LI
0.83
24
28
0.36
125
132
9
痊愈
5
男
5
LI
1.00
15
17
0.29
126
127.
5
9
痊愈
6
女
6
LI
0.97
15.5
16
0.93
108
109
6
显效
7
男
5
LI
0.95
21
23
0.22
112
114
6
痊愈
8
男
5
BIE
1.07
14
17
0.29
106
110
9
痊愈
9
男
4
BIE
0.77
13
15
0.33
103
106
12
痊愈
10
女
BIE
0.83
36
38
0.26
140
146
18
痊愈
11
女
1
1
1
3
BIE
0.95
42
42
0.24
157
157
6
痊愈
12
男
4
IH
1.00
15
18
0.83
101
108
14
无效
13
男
5
NBIE
1.00
15
16
0.94
107
108.
5
7
显效
14
男
6
PRP
0.83
18
22
--
110
136
32
痊愈
15
男
7
PRP
1.00
20
23
--
118
126
12
痊愈
诊断
治疗
剂量
(mg/kg/da
y)
初诊
体重
（kg
）
随访
体重
（kg
）
维持
剂量
(mg/kg/da
y)
LI
0.77
26
32
0.90±0.13
0.47±0.32
表2 阿维A治疗成人重症角化性皮肤病随访情况
诊断
治疗剂量
(mg/kg.da
y
维持剂量
(mg/kg.da
y
随访时
间（月）
疗效评
价
20
BIE
0.77
0.29
7
痊愈
女
17
BIE
0.78
0.29
6
痊愈
18
男
17
BIE
0.83
0.33
8
痊愈
19
女
17
KID
0.83
0.10
35
痊愈
20
女
17
PSE
0.82
0.20
17
痊愈
21
男
20
PSE
0.67
0.08
13
痊愈
22
男
17
GP
0.77
--
8
痊愈
23
女
19
ILVE
N
0.69
--
10
痊愈
0.77±0.1
6
0.22±0.1
6
编号
性
别
年
龄
16
女
17
表4 乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况
治疗量
mg/kg·da
y-1
维持量
mg/kg·da
y-1
随访时
间
（月）
报告时
间
报告人
诊断
例
数
Yuinchew et al
HI
2
1
0.5
9
2003
Sultan et al
PPK
1
0.67
0.33
—
2002
Saracoglu et al
LI NBIE
2
1
—
9
2002
Robin et al
EKV
1
1
0.67
6
2002
Roberto et al
HI
1
1
0.75
12
2001
Lacour et al
LI BIE
NBIE
28
0.45
0.49
0.5-29
1996
Steijlen et al△
LI
7
≥35
≤25
—
1994
Blanchet-Bardon et
al
IV PPK
12
0.7
—
—
1991
54
0.83±0.2
8
0.48±0.2
3
合计
系统副作用观察
副作用
干燥性唇炎
口干
皮肤脆性增加
脱发
头疼
食欲下降
皮肤瘙痒
听力障碍
肝酶变化
血脂变化
成人（n=8）
（例/%）
5/62.5
2/25
3/37.5
3/37.5
1/12.5
0/0
2/25
0/0
1/12.5
0/0
儿童（n=15）
（例/%）
10/66.7
5/33.3
5/33.3
0/0
0/0
2/13.3
7/46.7
1/6.7
1/6.7
0/0
总发生率（n=23）
（例/%）
15/65.2
7/30.4
8/34.8
3/13
1/4.3
2/8.7
9/39.1
1/4.3
2/8.7
0/0
系统副作用观察
副作用
Lacour et al (n=28) 张锡宝等(n=23)
唇炎
93%
65.2%
口干
7%
30.4%
皮肤脆性增加
32%
34.8%
脱发
11%
13.0%
头疼
7%
4.3%
食欲下降
0
8.7%
皮肤瘙痒
43%
39.1%
听力障碍
0
4.3%
肝酶变化
14%
8.7%
血脂变化
4%
0
X2
4.492
3.247
0.040
0.035
0.035
0.752
0.072
1.242
0.032
0.838
P
0.034
0.072
0.842
0.930
0.930
0.386
0.788
0.265
0.927
0.360
Lacour M et al; An appraisal of acitretin therapy in childred with inherited
disorders of keratinization, Br J Dermatol, 1996,1023-29.
张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 1徐哓 阿维A治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病
的临床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。
疗效的评价
 根据体重使用适当的剂量
 随治疗的效果而使用个体化的有效量
 对部分遗传性疾病要使用维持量（依据效果而定）
 对部分疾病需要使用其它的药物协同治疗
张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 徐哓 阿维A治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病
的临床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。
应用维A酸类药物时
应考虑的几点因素
 疾病的反应（疗效、效能）
 适当的使用剂量及药物种类
 对疾病治疗的必要性，有无替代
 各种毒副作用及临床效果的比较
 疾病的严重程度
 患者的病情、年龄、性别
 患者的身体状况（血脂、肝、肾功能）
 药物的配伍