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人工髋、膝关节置换术后VTE的药物预防
上海第二军医大学附属长征医院
骨科 吴海山
VTE: 静脉血栓栓塞症
据推算，中国每年约有100-150万骨关节炎患者
需行人工关节置换术
美国
30万
中国
100-150万
0
50
100
150
200
患者例数(万)
•
据中国初步调查，类风湿性关节炎发生率为0.3%，骨关节炎为3%。按12亿人
口估算，上述两类关节炎患者分别有360万和3600万。
•
1992年，美国为骨关节炎患者做了30万例人工关节置换,按两国人口比例为5∶1
推算，中国可能有100万至150万骨关节炎患者需行人工关节置换术
显示我国关节病的治疗包括人工关节置换的工作量很大
•
翁习生. 医学继续教育. 2006; 20(12): 51-68.
VTE是人工髋、膝关节置换术最常见并发症之一
髋关节
• 假体周围感染

• 深静脉血栓形成及肺栓塞
深静脉血栓形成及肺栓塞
• 肢体不等长
• 人工髋关节术后不稳定
• 异位骨化
• 假体周围骨折
• 血管神经损伤
• 骨溶解
• 假体松动
• 泌尿系统并发症
• 其他：肺部感染、脂肪栓塞综合征、
褥疮等
VTE: 包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)
中华人民共和国卫生部. 人工髋、膝关节置换术.2011年
膝关节












伤口愈合问题
假体周围感染
深静脉血栓形成及肺栓塞
深静脉血栓形成及肺栓塞
血管神经并发症
髌股关节并发症
假体周围骨折
关节不稳
异位骨化
骨溶解
假体松动
其他：肺部感染、脂肪栓塞综合征、
褥疮等
骨科大手术后DVT发生率较高，约40-60%
国外骨科大手术后DVT发生率较高，约40-60%1
PE (%)
总发生率
近端DVT
总发生率
致命性
PE
THR
42-57
18-36
0.9-28
0.1-2.0
TKR
41-85
5-22
1.5-10
0.1-1.7
HFS
46-60
23-30
3-11
0.3-7.5
DVT发病率(%)
DVT (%)
术式
中国骨科大手术后DVT发生率与全球类似2
THR和TKR
THR
邱贵兴2
余楠生2
TKR THR和TKR
余楠生2 吕厚山2
DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；THR：全髋关节置换术；TKR：全膝关节置换术；HFS：髋部周围骨折手术
1. Geerts WH, et al. Chest, 2008,133:381S-453S.
2. 中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009; 29(6): 602-604.
VTE引发PE，占髋关节置换术后
猝死患者死亡病例半数
童培建, 肖鲁伟.《人工关节置换手术并发症防治及术后康复》. 2005.29-32.
VTE可导致多种并发症，预后不良


复发性VTE主要发生
在术后6-12个月1
5年、8年VTE复发
率为24.3%、
29.7%2
复发性VTE


PTS多表现为水肿、
疼痛、静脉曲张，
甚至为 腿部疼痛性
溃疡3
血栓后综合症的发
病率约为23%-65%3
血栓后综合症(PTS)
 发病率和死亡率均较
高4
 CTEPH常发生于PE
与复发性PE之后4
 PE后6个月、1年发
生率为1.0%、3.1%4
慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)
1.Heit,JA et al. Arch Intern Med. 2000;160:761-768
2. Paolo P et al. Haematologica 1997; 82:423-428
3.Bosque J Jr,et al. Orthopedics. 2012 Mar;35(3):228-33
 约10%的住院患者
死亡原因为PE5
 10%的症状性PE患
者在首发症状1小时
内死亡5
死亡
4.Vittorio Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257-64.
5. Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010
药物预防是VTE预防的基础
►
VTE的预防措施总体来说可以分为以下三种措施，下面将分别对三种
预防方法进行介绍
机械性预防法
药物预防法
VTE预防
措施
其他支持预防法
抗凝药物的发展现状
•
在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林
1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物
2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)
2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药
于2006年退出市场1 2008年，达比加群上市
2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)
•
2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症
•
•
•
•
European Medicines Agency. London, February 2006 (Doc. EMEA/57827/2006).
凝血级联反应
1.Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Guyton AC, Hall JE, eds.Textbook of Medical Physiology.
10th ed. Philadelphia,PA: WB Saunders Co; 2000:419-429.
2.Furie B, Furie BC. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949.
3.http://www. merck.com/mmpe/sec11/ch134/ch134a. html. Accessed August 10, 2010.
常见抗凝药物的作用靶点
Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.
药物预防显著降低DVT、PE风险
1940s
1980s
华法林

LMWH


2002年

与不抗凝相比，降低症状性DVT、PE风险55%、79%
与VKA相比, LMWH可降低症状性DVT、非致命性PE风险分别为
32%、32%
与 安慰剂相比，磺达肝癸钠降低症状性DVT、PE风险80%、83%
预防PE疗效,磺达肝癸钠与LMWH无显著差异
磺达肝癸钠
利伐沙班
阿派沙班
2008年
与LMWH相比，利伐沙班症状性DVT风险
下降59%。PE风险无显著差别
LMWH：低分子肝素
Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
2011年
与LMWH相比，利伐沙班症状性DVT风险
下降59%。PE风险无显著差别
但传统抗凝药物存在局限性，限制了临床应用
1930s
1950s
1980s
药物类型
普通肝素
维生素K拮抗剂
低分子肝素
间接Xa因子抑制剂
给药途径
注射
口服
皮下注射
皮下注射
作用靶点
AtⅢ+Ⅱa,Ⅹa
Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ
AtⅢ+Ⅱa,Ⅹa
AtⅢ+Ⅹa






注射时疼痛且不
方便
治疗窗窄
疗效不可预测
能引起肝素诱导
的血小板减少症
出血发生率高
长期应用有导致
骨质疏松的风险





治疗窗窄
疗效不可预测
需要监测
出血发生率高
与许多药物、
食物之间存在
相互作用
2002

注射时疼痛且不
方便



能引起肝素诱导
的血小板减少症


长期应用有导致
骨质疏松的风险

长期抗凝治疗者
需换用华法林
注射时疼痛且不方便
长期抗凝治疗者需换
用华法林
可能增加大出血风险
华法林临床应用管理困难重重
• 存在众多食物和药物之间的相互作用
• 代谢的基因多态性
• 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄
需要与注射用的抗凝药物重叠使用
• 起效慢
治疗范围
20
Odds ratio
需要剂量调整和监测INR
缺血性卒中
15
颅内出血
关于出血和卒中风险的数据
支持INR范围推荐为2.0－3.0
10
5
1
INR
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
出院患者使用注射性抗凝剂依从性较低
一项荟萃分析表明：
使用依诺肝素或磺达肝癸钠作为抗
栓药物的出院患者继续使用药物的
患者依从性
比例仅为13%-37%
需要患者自我注射
或家人帮忙注射
37%
或每天门诊护士帮助
13%
Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
其原因主要包括：
出血风险控制是抗凝治疗最需关注的问题
LMWH
(如依诺肝素)
间接Xa
因子抑制剂
 与LMWH相比，磺达肝癸钠明显增加
大出血风险
 LMWH 治疗大出血风险增加 77%
 肝素诱导的血小板减少症也值得注意
华法林
 口服华法林增加出血风险约51%
 治疗期间药物相互作用和食物的影响，需要监测
Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010
传统抗凝药物使用的局限性导致
实践与指南间的差异
疗效
副作用和监测
管理
传统抗凝药不具备理想抗凝药的全部特点，这就导致临床使用局限性，如
 普通肝素、LMWHs和磺达肝癸钠为注射用药，院外用药不便
 华法林口服给药，但治疗时间窗窄需要严密监测，疗效受药物和食物影响
临床实践和VTE预防指南之间的差异导致患者未接受恰当的抗凝治疗
 出血等风险高可能影响依从性，患者依从率约45%-84%
 常用药如依诺肝素和磺达肝癸钠需要注射，也降低患者依从性
理想抗凝药物应具备的特点
•
总体而言，“理想的”抗凝药物应具备下列特征：1,2
– 口服药物，使患者与医护人员使用更加方便
– 固定剂量，无需根据凝血检测结果调整剂量
– 特异性强，避免副作用
– 起效快，失效快
– 生物利用度高
– 药代动力学和药效动力学可预测
– 可有效预防和/或治疗VTE
– 安全性优越(尤其在出血风险方面)
– 治疗窗范围广
– 与食物及药物的相互作用小
– 无需实验室检查监测
– 具有解毒药物
1. Haas S. Vasa 2009; 38:13–29.
2. Bauer KA. J Thromb Thrombolysis. 2006 Feb;21(1):67-72.
新一代口服抗凝药物
Xa因子直接抑制剂
阿哌沙班
利伐沙班
依度沙班
IIa因子直接抑制剂
达比加群
希美加群（已退市）
阿哌沙班等通过直接抑制X
因子，减少凝血酶原向凝血
酶的转化，同时抑制内、外
源性凝血途径
直接凝血酶抑制剂的作用较
复杂：抑制纤维蛋白形成、
抑制凝血酶诱导的V、VIII、
XI、XIII因子激活以及血小
板聚集作用，同时它对外源
性凝血途径也有影响
NOAC药理学特性一览
阿哌沙班
达比加群
利伐沙班
Apixaban1
Dabigatran2
Rivaroxaban3
.
作用机制
Xa因子的选择性、直接抑制剂
IIa因子的选择性、直接抑制剂
Xa因子的选择性、直接抑制
剂
Tmax(h)
1-3小时
2
2.5-4
生物利用度
口服生物利用度好
口服前体药物，生物利用度差
(3-7%)
口服生物利用度好
T½
12 h
12–17 h
7–11 h
排泄
27% 经肾脏，>70%经粪便
85% 经肾脏，>6%经粪便(IV)
50% 经肾脏,50%经粪便
对于轻中度肾损伤患者，无需调整剂
量；
重度肾损伤：显示阿哌沙班血浆浓度
增高的临床数据有限，可谨慎使用
重度肾损伤患者禁用；中度肾
损伤(肌酐清除率30-50
ml/min)： 临床经验有限，可
减量至 150mg qd
VTE预防剂量
2.5mg bid
10mg od
150mg或220 od
是否需监测
无需监测
无需监测
无需监测
肾脏损伤
严重肾功能损伤：肌酐清除率 15 – 29 ml/min ； NOAC：新型口服抗凝药
1.Apixaban EMEA SPC (2011.5) 2。EMEA SPC (2009.12 .15 )3. XARELTO EMEA SPC (2010.12.9)
对于轻中度肾损伤患者，无
需调整剂量；
重度肾损伤：显示利伐沙班
血浆浓度显著增高的临床数
据有限，可谨慎使用
全髋、全膝置换术后应用口服抗凝药
预防VTE的荟萃分析(NOAC vs. LMWH)
临床相关出血
阿哌沙班组临床相关出血
风险低于依诺肝素组
BMJ2012;344:e3675doi:10.1136/bmj.e3675(Published14June2012)
2012 ACCP9指南：
对髋膝关节置换术后VTE预防推荐
预防方法\手术类型
THR
TKR
抗凝药*
(证据级别：1B)
LMWH
磺达肝癸钠
阿哌沙班
达比加群
利伐沙班
LDUH
调整剂量的VKA
LMWH
•对于接受骨科大手术的患者，
磺达肝癸钠
如拒绝或不能配合注射或IPCD
阿哌沙班
治疗，推荐优先应用阿哌沙班或
达比加群
利伐沙班
达比加群(如阿哌沙班或达比加
LDUH
群不可获得，再考虑更换利伐沙
调整剂量的VKA
班或调整剂量的VKA)而非其他
抗血小板药*
(证据级别：1B)
阿司匹林
阿司匹林
预防措施(证据等级
1B)
物理方法*
(证据级别：1C)
IPCD（间歇充气加压装置）
* 与未抗凝相比，LDUH：低剂量的普通肝素
Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
IPCD
2009年中国指南：
对髋膝关节置换术后VTE预防药物的推荐
中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009; 29(6): 602-604.
2012 ACCP9指南推荐VTE预防起始时间：
术前或术后≥12小时(LMWH)
•
术后12-24小时用药
 在应用抗凝药之前有更多的时间观察患者
 在应用抗凝药之前有更多的时间利于创口止血
 可在早期术后恶心和呕吐(主要发生在术后6h)发生几率降低后应用
LMWH：低分子量肝素
Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
国内权威指南对骨科大手术后抗凝推荐
10-35

2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐：
THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天，可延长至35天1
10-35

天
天
2012年，美国胸科医师学会推荐：
骨科大手术患者抗凝预防用药至少10-14天，建议延长至术后35天2
1.中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009;29(6):602-604
2.Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
THR:人工髋关节置换术
TKR：人工膝关节置换术
延长预防至35天，更有效减少
累积有症状性VTE事件的发生
5.0%
累积的症状性 VTE 发生率
4.5%
4.0%
初始
预防
3.5%
3.0%
长期
预防
2.5%
2.0%
1.5%
无预防措施
1.0%
观察性研究的例子
0.5%
低分子肝素
0.0%
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
术后时间(天)
Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S
总结
• 骨科大手术后VTE发生风险高，预后不良
• 药物预防有效降低VTE风险，但传统抗凝药局限性限制了
临床应用
• NOAC填补了用药局限，有效降低VTE风险，不增加大出
血风险(vs. LMWH)
• ACCP9推荐NOAC用于髋膝关节置换术后VTE预防
• ACCP9建议选择合理的给药时间窗，并延长预防时间至
35天，以取得更多临床获益