Transcript 第九章抗肿瘤药
第十章 抗 肿 瘤 药 • 抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称 抗癌药。其分类及典型药物如下： • 一、烷化剂：烷化剂是对DNA、RNA或 某些酶起作用的活性化合物，属于细胞 毒类药物，其中最早是第二次世界大战 中观察到的芥子气，后来发展成一类临 床应用较早的抗肿瘤药。 （一）氮 芥 类 • 氮芥类是双β-氯乙胺类的总称，具有 的共同结构特征，在体内 形成乙烯亚铵正离子(P182-183)，而与DNA， RNA或蛋白质上的-OH，-SH，-NH2等亲核 性部分发生烷化作用。根据R的不同可分为 脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮 芥和甾体氮芥。 氮甲（甲酰溶肉瘤素） ClCH2CH2 N ClCH2CH2 CH2CHCOOH NHCHO （±）-N-甲酰基-对-[双（β-氯乙基）氨基]苯丙氨酸 [性质] 1、遇光易变成红色。不溶于水，溶于乙醇。 2、本品是由溶肉瘤素甲酰化而来，若甲酰 化不完全，则可能会有溶肉瘤素杂质存在， 可将本品于乙醇、枸橼酸等缓冲液中与茚 三酮反应加入检查所显颜色不得比对照品 更深。 3、本品分子中有一个手性碳原 子,左旋体活性强于右旋体， 药用是消旋体。 4、由于氨基被甲酰基保护，因而本品没有 氨基酸与茚三酮的呈色反应，也不能显示 出两性。 [用途]为我国创制的，对睾丸精原细胞瘤 疗效显著，选择性高，毒性低，可口服给 药。 环磷酰胺（癌得星） ClCH2CH2 O N ClCH2CH2 NH ·H2O P O P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷 杂环已烷-P-氧化物一水合物 1. 当含有一个结晶水时，为白色结晶或结晶 性粉末，无臭，味微苦，失去结晶水后即液 化。 2. 本品可溶于水，2%水溶液pH4.0~6.0，水 溶液不稳定，加热易水解，所以，不能做成 注射剂使用。常制成粉针剂，临用前溶解供 用。过程P184 3. 本品是根据前药原理设计合成的，在体外 无效。在体内经肝脏中细胞色素P450氧化酶 氧化成4-羟基环磷酰胺，在正常组织中经酶 促代谢失活排出体内，在肿瘤组织中形成丙 烯醛和磷酰胺氮芥，最后均代谢为去甲氮芥。 丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥都是较强的烷 化剂，从而发挥抗肿瘤作用。 (二)乙撑亚胺类（乙烯亚胺类） 在研究氮芥类作用机理时，发现 是形成乙烯亚铵正离子而发挥抗 肿瘤作用，因而合成了一系列含 乙烯亚胺结构的化合物。 噻替哌(三乙烯硫代磷酰胺) Thiotepa S N P N N 三(1-氮杂环丙基) 硫代磷酰胺 理化性质 1. 白色，水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为 52~57℃。 2. 水溶液不稳定，遇酸，则乙烯亚胺环易开环 生成聚合物而失效。 3. 鉴别反应 （1）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化 钡则产生硫酸钡白色沉淀。 （2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐， 加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后 变为蓝绿色。 用途 主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消 化道癌，是治疗膀胱癌的首选药，可直 接注入膀胱，此时疗效最好。 六甲嘧胺 Altretamine （HMM） N(CH3)2 N N (CH3)2N N N(CH3)2 2,4,6-三（二甲胺基）均三嗪 (三) 亚硝基脲类 • 该类抗肿瘤药物特点是脂溶性大，易透过血脑 屏障，有利于治疗某些中枢神经系统的肿瘤， 如多形性恶性胶质瘤，同时，中枢毒性大，特 点是用药6-8周后，骨髓毒性才达到最大，引 起疗程的某些限制，为降低中枢毒性，降低药 物脂溶性，合成了一系列水溶性的亚硝基抗肿 瘤药，取得较好的效果，亚硝基脲类代表药物 为卡氮芥，这类药物的结构特征是具有β-氯乙 基亚硝基脲的结构单元，具有广谱的抗肿瘤活 性。 卡莫司汀（卡氮芥，BCNU） ClCH2CH2NCONHCH2CH2Cl NO 1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲 • 1、本品溶于乙醇，不溶于水， 其注射液为聚乙二醇的灭菌溶 液。 • 2、本品在酸性和碱性溶液中 均不稳定，分解时可放出氮气 和二氧化碳。 用途 临床上本品主要用于治疗脑瘤及 转移性脑瘤、淋巴肉瘤、肺癌等，与 其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。 (四) 磺酸酯及卤代多元醇类 • 磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮 芥类烷化剂，黄酸酯类具有很强的 烷化性能，而卤代多元醇则必须在 体内转化成反应活性强的环氧化合 物，才能起烷化作用。 白消安（马利兰） CH2CH2OSO2CH3 CH2CH2OSO2CH3 1，4-丁二醇二甲磺酸酯 • 1、溶于丙酮，微溶于乙醇。 • 2、本品加氢氧化钠水解，生成丁二醇， 再脱水，生成具有乙醚样特臭的四氢呋 喃。 • 3、本品口服吸收良好，反复用药可引起 蓄积。 [用途] 主要用于治疗慢性粒细胞白血 病，其疗效优于放射治疗，主要不 良反应为消化道反应和骨髓抑制。 二、抗代谢药物 • 抗代谢药物干扰肿瘤细胞DNA合成所需的 叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸代谢途径 而起作用的。它能与生物合成酶形成复合 物，抑制酶的正确功能称酶抑制剂，或能 掺入DNA或RNA中形成假的生物大分子， 导致致死合成。 （一）嘧啶拮抗物 主要有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物 1、尿嘧啶衍生物 氟尿嘧啶（5-FU） O HN O F N H 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 • 1、略溶于水，微溶于乙醇，不溶于 氯仿，可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶 液。(?) • 2、本品在亚硫酸钠水溶液中不稳定， 易开环分解。 • 3、本品水溶液中滴加溴水，可使溴 褪色（?）。 氟尿嘧啶是治疗实体肿瘤的首 选药物，疗效好，但毒性也大。 可引起严重的消化道反应和骨髓 抑制等副作用。 卡莫氟P188 O HN F N O C NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3 O 2、胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷 NH2·HCl Cytarabine Hydrochlorid N O N O CH2OH OH OH 1β-D-沙拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）嘧啶酮盐酸盐 [性质] 1、极易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿， 水溶液具右旋光性。 2、本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞 苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用。 3、使用时必须静脉连续滴注，因为在体内 易被脱氨酶脱氨失活。 • [用途]主要用于治疗急性粒细胞白血病。 （二）嘌呤拮抗物 巯嘌呤（6-MP） 乐疾宁 SH N N N N HO · 2 H 6-嘌呤醇-水化合物 性质 XING ZHI • 1、为黄色结晶性粉末，无臭，味微甜。 • 2、极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。 • 3、遇光易变色。 • 4、本品的乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色 的巯嘌呤铅沉淀。 • 5、本品有巯基的特征反应。 P190 用途 本品用于治疗各种类型的急 性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶 性葡萄胎有效。 （三）叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤（氨甲蝶呤、氨甲基叶酸、MTX） NH2 N N H 2N N N CH3 CH2 N CONH CH CH2CH2COOH COOH L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基] 甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸 [性质] 1、为橙黄色结晶性粉末。 2、几乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚，易 溶于稀碱溶液，溶于稀盐酸。 3、为两性化合物（羧基显酸性，氨基蝶啶 基显碱性）。 4、在强酸性溶液中不稳定，酰氨基水解生 成谷氨酸及蝶呤酸而失活。 5、本品大剂量使用时，会引起中毒，可用 亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙)解救。 三、抗肿瘤天然药物 （一）抗肿瘤抗生素(194-196) 多肽类抗生素包括： 放线菌素D（更生霉素） 醌类抗生素包括： 蒽醌类（阿霉素、柔红霉素）和丝 裂霉素C（自力霉素，对各种腺癌有效） （二）抗肿瘤的植物药有效成分 主要是生物碱类化合物，又称作抗肿瘤 生物碱。 • 1、喜树碱是从中国特有珙桐科植物喜树 中分离得到的五个环系的内酯生物碱， 其有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、 肝癌、膀胱癌和白血病等有较好疗效。 2、长春碱类 主要有长春碱和长春新碱（VCR） N 长春新碱 Vincristine Sulfate N H CH3O OH C2H5 CO2CH3 N C2H5 OCOCH3 N HO COOCH3 OHC VCR对淋巴白血病有较好的治疗作用。 3、鬼臼生物碱 依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷 （VM-26）均由鬼臼毒经结构改造 而得。 VP-16对单核细胞白血病有效，为 治疗小细胞肺癌的首选药。 VM-26脂溶性高，为脑瘤首选药物。 4、紫杉烷类 商品名：Taxol 紫杉醇是一个具有紫杉烯环的二萜类化合 物，产地：美国。 主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。 四、金属抗肿瘤药物(P196-197) 顺铂 H 3N H 3N Cl Pt Cl （Z）-二氨二氯铂 1. 为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末，无臭。 2. 易溶于二甲基亚砜，微溶于水，不溶于乙 醇。 3. 本品加热至170℃时即转化为反式，溶解 度降低，颜色发生变化，继续加热至270 ℃ 熔融，同时分解成金属铂。 4. 对光和空气不敏感，室温条件下，可长期 贮存。 5. 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和 转化为反式，生成水合物，进一步水 解生成无抗肿瘤活性却有剧毒的低聚 物，该低聚物在0.9%氯化钠溶液中 不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因 此，临床上不会导致中毒危险。 [用途] 本品临床主要用于治疗膀胱 癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌。 五、其他抗肿瘤药物 • 他莫昔芬 (CH3)2N CH2CH2 O C C C2H5 五、其他抗肿瘤药物 • 昂丹司琼 Ondansetron O N CH3 CH2 N N 五、其他抗肿瘤药物 OH CHCH3 血卟啉衍生物 CH3 CHCH3 CH3 NH N N HN OH CH3 CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 COOH COOH 思 考 题 1、下面药物哪个属于生物碱类抗肿瘤 药 A、阿糖胞苷 B、6-颈基嘌呤 C、白消安 D、5-FU E、长春新碱 2、5FU作用机制是 A、抑制中枢的兴奋作用 B、体内代谢失活 C、胸腺嘧啶合成酶抑制剂 D、细胞毒烷化作用 E、叶酸拮抗剂 A型题 3、环磷酰胺毒性小的原因是 A、正常组织中经酶促反应代谢掉 B、烷化作用强 C、本身为植物药 D、酯键和酰胺键不稳定 E、粉针制剂 A型题 4、临床上治疗实体肿瘤的首选药物 A、MTX B、5FU C、白消安 D、环磷酰胺 E、盐酸氮芥 5、氮甲毒性比溶肉瘤素低，原因是 A、体内代谢机制不同 B、不是同一类抗肿瘤药 C、对精原细胞瘤作用好 D、我国创造的 E、氮甲分子中无游离氨基 B型题 A、氮芥类 B、亚硝基脲类 C、乙烯亚胺类 D、抗代谢物 E、抗肿瘤抗生素 1、环磷酰胺 2、卡莫司汀 3、卡莫氟 4、六甲嘧胺 5、丝裂霉素C 型 题 A、环磷酰胺 B、巯嘌呤 C、两者都是 D、两者都不是 1、可溶于水，但不能作成注射液使用 2、为腺苷琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶抑 制剂 3、用于慢性淋巴性白血病的治疗 4、用于急性淋巴细胞白血病的治疗 型 题 1、环磷酰胺不能作成注射液，原因是 A、分子中含有酯键和酰胺键 B、其水溶液不能热压灭菌 C、氮芥具有烷化作用 D、不易溶于水 E、毒性大 X型题 2、5-FU分子中，为什么用氟原子代替氢 原子 A、氟原子半径与氢原子半径相似 B、氟化物体积与原化合物相似 C、C-F键稳定 D、代谢过程中不易分解 E、A和B X型题 3、抗肿瘤药包括 A、烷化剂 B、抗代谢抗肿瘤药 C、天然抗肿瘤药 D、金属络合物 E、A和B X型题 4、阿糖胞苷临床上需静脉给药，原因是 A、体内代谢慢 B、结构中含有氮基 C、口服刺激大 D、静脉连续滴注以维持有效浓度 E、体内在肝脏中易被脱氮酶脱氨失活 思 考 题 • 1、烷化剂有哪些主要结构类型？写出各 类代表药物的名称、结构和用途。 • 2、环磷酰胺的选择性作用与其结构有何 关系？ • 3、氟尿嘧啶的不稳定性的结构是什么？ 为什么在亚硫酸钠水溶液中不稳定？ • 4、哪些抗肿瘤药是前药？ • 5、N-甲酰溶肉瘤素中所含溶肉瘤素如何 检查？