Transcript 对乙酰氨基酚

项目十 解热镇痛药与非甾体抗炎药及其分析
对乙酰氨基酚
及其分析
学习任务
结构
性质
分析
任务1 认识对乙酰氨基酚的结构
HO
O
N
H
CH3
• 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺
• 别名：扑热息痛
对乙酰氨基酚
结构
性质
分析
物理性质
化学性质
稳定性
任务2 对乙酰氨基酚的性质
性质：物理性质
•性
状：本品为白色结晶或结晶粉末；
无臭，味微苦。
•熔
点：168～172℃
• 溶解性：易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，
略溶于水。
任务2 对乙酰氨基酚的性质
性质：化学性质
HO
三氯化铁反应
还原性
弱酸性
O
N
H
水解性
CH3
任务2 对乙酰氨基酚的性质
性质：化学性质1
• 水解性
• 分子中含有酰胺结构，在酸（或碱）性溶液中可水解，生
成醋酸和对氨基酚。
+
OH
CH3
O
_
NHCOCH3 H » ò OH
H2O
HO
O
NH2 + CH3COOH
HO
O
• 后者在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用，生成重氮盐，
再与碱性β-萘酚试液偶合生成红色的偶氮化合物。
HO
NH2
NaNO2 £¬ HCl
+
HO
N
N Cl
HO
OH
NaOH
_
HO
N
N
(红色）
重氮化-偶合反应
HO
知识链接
重氮化-偶合反应
HO
水解_
O
+
NHCOCH3 H » ò OH HO
H2O
N
CH3
H
潜在的
游离的
NH2 + CH3COOH
芳伯胺基
芳香第一胺
任务2 对乙酰氨基酚的性质
性质：化学性质2
• 三氯化铁反应
• 分子中含有酚羟基，其水溶液
加三氯化铁试液显蓝紫色。
HO
O
O
N
H
CH3
OH
CH3
O
O
任务2 对乙酰氨基酚的性质
课堂互动
思考并讨论：如何用简便的
化学方法鉴别阿司匹林和对
乙酰氨基酚？
任务2 对乙酰氨基酚的性质
性质：稳定性
• 在空气中较稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有
关，pH为6时最稳定。
• 贮存时颜色加深
• 原因：
HO
O
N
H
CH3
• 酰胺结构→酸或碱性溶液中水解，生成对氨基酚
→对氨基酚进一步氧化成醌形化合物
→颜色逐渐变成粉红、棕色，最后至黑色
任务2 对乙酰氨基酚的性质
课堂互动
思考并讨论：某制药厂最近想
做一个片剂品种，处方中有对
乙酰氨基酚，想用碳酸氢钠作
辅料，不知道对乙酰氨基酚在
这种条件下，稳不稳定？
对乙酰氨基酚
结构
性质
物理性质
分析
性状
鉴别
原料药
化学性质
检查
制
稳定性
含量测定
剂
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：性状
• 本品为白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。
• 本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水
中略溶。
• 熔点
本品的熔点（附录Ⅵ C）为168～172℃。
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：鉴别
• 1、三氯化铁反应
• 本品的水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。
• 2、重氮化-偶合反应
• 取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热
40分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠5滴，
摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液
2ml，振摇，即显红色。
• 3、IR
任务3 对乙酰氨基酚的分析
对乙酰氨基酚原料药与其制剂
鉴别方法对比
鉴
别
方
法
原料药
片剂
注射液
（1）
（1）
（1）
（2）
（2）
（2）
IR
IR
HPLC
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：检查
• 1、酸度
• 6、对氯苯乙酰胺
• 2、乙醇溶液的澄清度与颜色 • 7、干燥失重
• 3、氯化物
• 8、炽灼残渣
• 4、硫酸盐
• 9、重金属
• 5、有关物质与对氨基酚
任务3 对乙酰氨基酚的分析
知识链接
• 对乙酰氨基酚的制备
• 1、以对硝基苯酚钠为原料
• 2、以对氯硝基苯为原料
• 3、以苯酚为原料
对乙酰氨基酚——制备1
• 原料：对硝基苯酚钠（实验室）、硝基苯（工业）
• 反应：
CH3COOH
130~135¡£C
Fe £¬
HCl
H2O
OH
ONa
NO2
NHCOCH3
NH2
NO2
NHOH
OH
NHCOCH3
NH2
H2，
Pd - C
H2SO4
±ùCH3COOH
¡£
109~ 148 C
OH
OH
对乙酰氨基酚——制备2
• 原料：对氯硝基苯
• 反应：
H2SO4
NaOH ，?
Cl
NH2
NO2
NO2
Fe ，?
NaCl
+
H
OH
NHCOCH3
±ùCH3COOH
¡£
109~148 C
OH
OH
对乙酰氨基酚——制备3
• 原料：苯酚
• 反应：
NH2
NO
Na2S
40~45¡£C £¬3~4h
NaNO2 £¬ H2SO4
2~10℃
OH
OH
NH2
H2SO4
pH6-7
ONa
NHCOCH3
CH3COOH £¬(CH3CO)2O
¡£C 10~12h
100~150
£¬
OH
OH
知识链接
• 对乙酰氨基酚的制备
• 1、以对硝基苯酚钠为原料
• 2、以对氯硝基苯为原料
• 3、以苯酚为原料
任何一种方法都有中间产物——对氨基酚
任何一种方法都用酸等做催化剂
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：检查
• 1、酸度
• 6、对氯苯乙酰胺
• 2、乙醇溶液的澄清度与颜色 • 7、干燥失重
• 3、氯化物
• 8、炽灼残渣
• 4、硫酸盐
• 9、重金属
• 5、对氨基酚及有关物质
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：检查
• 1、酸度
• 目的：（1）生产过程中可能引入酸性杂质
（2）水解有醋酸生成
→应控制本品1%水溶液的pH值
• 方法：取本品0.10g，加水10ml
溶解，依法测定，pH值
应为5.5～6.5。
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：检查
• 2、乙醇溶液的澄清度与颜色
• 目的：
（1）生产过程中使用铁粉作还原
剂，有可能带入成品，致使乙醇
• 方法：
比浊法
溶液产生浑浊。
（2）中间体对氨基酚的有色氧化
物在乙醇中显橙红色或棕色。
比色法
任务3 对乙酰氨基酚的分析
分析：检查
• 5、对氨基酚及有关物质
• 对氨基酚
• 目的：制备过程中要经过对氨基酚的乙酰化，
如果乙酰化不完全或成品贮存不当易发生水解，
均会引入对氨基酚。该杂质不仅对人体有毒性，
并会使产品的颜色加深，因此应严格控制其限
量。
• 方法：HPLC
任务3 对乙酰氨基酚的分析
6、对氯苯乙酰胺
任务3 对乙酰氨基酚的分析
对乙酰氨基酚原料药与其制剂
检查项目对比
原料药
检
查
项
目
1-9
片剂
注射液
对氨基酚 有关物质
溶出度
PH值
其他
其他
任务3 对乙酰氨基酚的分析
HO
分析：含量测定
原料药
制 剂
结构中具有共轭双键，在
257nm的波长处有最大吸收。
O
N
H
UV
片剂、咀嚼片、栓剂、
颗粒剂、胶囊
泡腾片、滴剂、凝胶、
注射液
HPLC
CH3
对乙酰氨基酚
结构
性质
物理性质
分析
性状
鉴别
化学性质
检查
稳定性
含量测定
练一练
• 1、对乙酰氨基酚具有重氮化-偶合反应，是因其结构中具有（ ）
A.酚羟基
B.酰胺基
C.潜在的芳香第一胺
D.苯环
• 2、区别阿司匹林和对乙酰氨基酚可用（ ）
A.氢氧化钠试液
B.盐酸
C.加热后加盐酸试液
D.FeCl3试液
• 3、下列哪些与对乙酰氨基酚的性质相符合（ ）
A.为白色结晶或粉末
B.易氧化
C.用盐酸水解后具有重氮化-偶合反应
D.在酸性或碱性溶液中水解成对氨基酚
• 4、Ch.P.（2010版）规定，对乙酰氨基酚检查的特殊杂质有（ ）
A.对氨基酚
B.有关物质
C.对氯苯乙酰胺
D.苯胺
作业
• 完成学生工作页
• 参照药典预习实验：对乙酰氨基酚片的分析
（主要进行鉴别、溶出度检查、含量测定）
课后提高作业
某制药厂做一个复方制剂,其中有
一个原料是对乙酰氨基酚,可是在
搅拌制粒的过程中发现有轻微的
发红现象,为什么？并请大家支个
招？
知识拓展
• 专家提醒：“对乙酰氨基酚”不宜过量使用
• 对乙酰氨基酚对肝脏有毒性，短期内过量服用
对乙酰氨基酚是暴发性肝功能衰竭的重要病因。
• FDA与2011年初在官网上发布警示指出，已经要
求制药商对含有扑热息痛成分的药物产品进行
限制，每片或一个胶囊的扑热息痛含量不得超
过325毫克。此外，FDA要求制药商更改含有扑
热息痛药物的标签，添加“可能造成严重肝损
伤”的警告提示。
999感冒灵
100mg
感康
快克
散利痛
250mg
泰诺
白加黑
325mg
百服宁
必理通
新康泰克
500mg
知识拓展
2011年5月17日，FDA顾问委员会称，对乙
酰氨基酚儿童用量应首先基于儿童体重而
定，其次为年龄。顾问委员会特别指出，
对于2岁以下儿童，婴儿用对乙酰氨基酚应
仅标示用于退热治疗，在2岁以上儿童中，
对乙酰氨基酚可被推荐用于退热和镇痛治
疗。