Transcript 四环素类抗生素20101207

四环素
强力霉素
第十二章 抗生素
四环素类抗生素
学习目标
1
能识别四环素类抗生素的结构；
能说出四环素类抗生素的典型药物。
2
会分析四环素的性质。
（酸碱性、稳定性、与金属离子的反应）
3
会运用适当的方法对四环素类抗生素进行鉴别。
4
了解四环素类抗生素的结构改造。
5
了解四环素类抗生素的研究进展。
四环素类抗生素
• 来源：由放线菌产生的一类抗生素
• 典型药物：金霉素、土霉素、四环素等
• 基本骨架：十二氢化并四苯
四环素类抗生素
• 来源：由放线菌产生的一类抗生素
• 典型药物：金霉素、土霉素、四环素等
• 基本骨架：十二氢化并四苯
7
6
5
四环素类抗生素
• 1948年由金色链丝菌的培
养液中分离出金霉素
• 1950年从皲裂链丝菌培养
液中分离出土霉素
• 1953年发现将金霉素脱去
氯原子，可得到四环素
• 随后发现用在不含氯的培
养基中生长的链霉菌菌株
发酵可生产四环素
四环素类抗生素
• 半合成四环素类
• 米诺环素
（二甲胺四环素、美满霉素）
• 美他环素
（甲烯土霉素）
• 多西环素
（强力霉素、脱氧土霉素）
四环素类抗生素
知识拓展
• 2006年《科学》杂志刊载的一篇论文表明：
美国哈佛大学的研究人员经过十多年的努力
发现了合成四环素类药物的一条新途径。
• 这种新合成方法可以合成不同结构的四环素
类药物。
• 这种合成物可以杀死对其他抗生素有抗药性
的细菌。
四环素类抗生素
知识链接
• 四环素类抗生素的作用及适应症
• 上世纪70年代以前被“用疯了”，原因是
四环素集中了青霉素和链霉素两者的优点。
典型药物
四环素
四环素
• 性状
• 稳定性
• 与金属离子反应
• 与三氯化铁反应
四环素
性状
• 黄色结晶性粉末，味苦
• 水中溶解度小
• 酸碱两性化合物
四环素
稳定性
• 在干燥条件下固体比较稳定
• 能耐热，可在室温下保存
• 遇日光变色，应避光密闭保存
• 在酸性及碱性条件都不够稳定
酸性消除、酸性异构化、碱性异构化
四环素
稳定性：酸性消除
• 酸性条件下(pH<2)，发生消除反应
• ——脱水四环素（ATC）（无活性）橙黄色
+
H
R H3C OH
H
8 7
9 10
OH
R
N(CH3)2
6
5
4
11
12
1
O
OH
OH O
OH
3
2
CH3
N(CH3)2
OH
+
H
_
H2O
CONH2
OH
OH
O
OH
（橙黄色）
CONH2
O
四环素
稳定性：酸性异构化
• pH2～6的溶液中放置，发生可逆的差向异构化作用
• 形成4-差向四环素（ETC）（无抗菌作用）淡黄色
（→黑色）
• 进一步脱水生成4-差向脱水四环素（EATC）砖红色
+
H
H
N(CH3)2
OH
D
OH
_ H+
+
CONH2
O
N(CH3)2
+H
OH
D
OH
CONH2
O-
H
N(CH3)2
OH
+
+H
_ H+
D
OH
CONH2
O
四环素
稳定性
• 脱水产物及差向异构体
细胞毒性比四环素大70倍
• 抗菌活性减弱或消失
pH2-6
4-差向四环素
四环素
BP98、USP23版质量标准 （ETC）
pH<2
控制特殊
4-差向脱水四环素≤0.5%
杂质限量
4-差向四环素≤3.0%
脱水四环素≤0.5% 4-差向脱水四环素
脱水四环素
（ATC）
（EATC）
细胞毒性比四环素大250倍
“梅花K”胶囊
致湖南株洲中毒58人
• 添加了过期四环素
• 药中含的四环素降解产物，
特别是差向脱水四环素，
超过国家允许的安全范围
• 服用后，多发性肾小管功
能障碍综合症
四环素
稳定性
四环素
4-差向四环素
（ETC）
脱水四环素
（ATC）
4-差向脱水四环素
（EATC）
★ 四环素外观色泽变深往往是脱水杂质含量较高
★ 在紫外光下都能产生荧光
——检查（杂质吸光度）原理
四环素
稳定性：碱性异构化
• 碱性条件下，生成内酯结构的异构体
• ——异四环素（无活性）
H3C
OH
O-
H3C
C
B
O
OH
OH
H3C
OH-
O
O
O
OH
-
O
H3C
H3C
O
O
O
O-
OH
O
O
OH
O
OH
四环素
稳 • 碱性异构化：内酯结构
定 • 酸性消除： C环变苯环
性 • 酸性异构化：二甲氨基
四环素遇酸或碱不稳定，主要是由下列
哪一个功能基引起（
）
A 6-位甲基
B 6-位羟基
C 11-位酮基
D 12-位羟基
E 2-位甲酰胺基
练
习
四环素
与金属离子反应
• 羟基、烯醇羟基及羰基
• 近中性条件下与多种金属离子形成不溶性螯合物
♦ 钙、镁离子
♦ 铁离子
♦ 铝离子
黄色钙盐或镁盐
红色络合物
黄色络合物
四环素
四环素的钙离子络合物
• 黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上
♦ 小儿 牙齿变黄色
♦ 产儿 可发生牙齿变色、骨骼生长抑制
妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。
哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。
实例分析
下列处方合理吗？
主要成分：牛黄、雄
黄、石膏、大黄等
某医生用中西医结合法 硫酸钙
治疗支气管炎，给患者服用
四环素片和牛黄解毒片。
试分析该用药是否合理？
课堂活动
• 请说出不能与四环素同服的食物有哪些？
四环素
与三氯化铁反应
• 酚羟基
补充
鉴别
四环素＋硫酸
→脱水四环素（深紫色）
＋三氯化铁
→脱水四环素铁配合物
（红棕色）
四环素类抗生素
补充
四环素类抗生素
鉴别
四环素＋硫酸
→脱水四环素（深紫色）＋三氯化铁
→脱水四环素铁配合物（红棕色）
四环素类抗生素遇硫酸发生显色反应
盐酸土霉素：朱红色
盐酸金霉素：橄榄绿色
盐酸脱氧土霉素：黄色
四环素类抗生素
四环素类的鉴别反应（
A 浓硫酸反应
B 荧光反应
C 坂口反应
D 三氯化铁反应
E 溴水反应
）
练
习
四环素
不足之处
• 临床应用受到一定的限制
–耐药现象较严重
–毒副作用较多
结构改造
• 增强稳定性
• 解决耐药性
四环素类抗生素
半合成四环素
多西环素（强力霉素)
美他环素（甲烯土霉素）
去除6-羟基 增加5-羟基
学习目标
1
能识别四环素类抗生素的结构；
能说出四环素类抗生素的典型药物。
2
会分析四环素的性质。
（酸碱性、稳定性、与金属离子的反应）
3
会运用适当的方法对四环素类抗生素进行鉴别。
4
了解四环素类抗生素的结构改造。
5
了解四环素类抗生素的研究进展。
四环素类抗生素
知识拓展
• 自从05年以后，四环素又起死回生成为
国际医药市场上的畅销药品，其主要原
因是最新的科研发现四环素有很多新的
用途。
• 这些新的用途包括治疗一些非感染性皮
肤病、可以作为良好的硬化剂以及含四
环素的联合疗法在治疗幽门螺旋杆菌感
染方面大有可为等。
四环素类抗生素
知识拓展
• 中投顾问发布的《2009-2012年中国化学
药行业投资分析及前景预测报告》指出，
随着四环素越来越多的新用途被人们发
现，如今四环素的应用范围也在不断扩
大，市场需求也不断增长，而随着四环
素的出口一步步突破新高，未来全球四
环素的需求还将进一步扩大，未来发展
仍然可期。
如果你要成功，
你应该朝新的道路前进，
不要跟随被踩烂了的成功之路。
——约翰．D.洛克菲勒
作业
• 一、书面作业：完成学生工作页
• 二、整理笔记，复习本次课内容
• 三、预习抗肿瘤药物
案例分析
• 2001年9月发现在株洲服用过“梅花K”黄柏胶囊
中毒的人超过50人，其中住院治疗的又40多名。
• 这批“梅花K”由广西半宙制药集团第三制药厂
生产。
• 擅自在药品说明书上过大药品功能及适应症。
• 厂家添加四环素成分。
问题探讨
• （1）黄柏的主要有效成分是什么？
• （2）代理方为什么要求厂家添加四环素类成分？
• （3）引起中毒是由什么药物成分引起的？
• （4）过期四环素所含的四环素降解产物有哪些？
• （5）脱水四环素的主要的副作用是什么？