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第二章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 知识目标： 了解苯并二氮䓬类药物的体内代谢及作用机制 学习目标 了解抗精神失常药的类型与常用药物 理解巴比妥类、苯并二氮䓬类及吩噻嗪类药物的构效 关系 掌握镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病药的类型与基 本结构 掌握典型药物的化学结构、理化性质及主要用途 能力目标： 能认识镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神病 药典型药物的结构式，写出其结构特点 学习目标 能应用巴比妥类、苯并二氮䓬类、乙内酰脲类及吩 噻嗪类药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、 鉴别、贮存保管及临床应用问题 能从事硝酸氧化反应、酰脲缩合反应等药物合成的 简单操作 本章结构图 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 镇静催眠药 巴 比 妥 类 苯并二氮䓬类 抗癫痫药 类 型 典 型 药 物 抗精神失常药 抗精神病药 抗焦虑药及抗抑郁药 同 步 测 试 实 训 项 目 第一节 镇 静 催 眠 药 简 介 镇静药（Sedatives）是指使人处于安静或思睡状态的 药物，该类药物往往有抗焦虑作用。 催眠药（Hypnotics）是指促进和维持近似生理睡眠的 药物。 二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起 镇静作用，在较大剂量时起催眠作用，因此统称为镇 静催眠药。 临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥 类、苯并二氮䓬类和其它类。各类型结构之间有很大 差别，无结构的共同特征。 巴比妥类 基本结构及分类 巴比妥类药物为巴比妥酸(又称丙二酰脲)的衍生物。 巴比妥酸本身无镇静催眠活性，只有当其C5位上的两个氢 均被取代基取代时，才有活性；于是产生了具有如下结构 通式的巴比妥类药物： 6 1 CONH R1 C C R2 5 2 O CONH 4 3 巴比妥类药物结构通式 由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物 起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将 其分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用 药四种类型。由于该类药物毒副作用比较大，已 逐渐被苯并二氮䓬类代替，目前仅有少数药物在 临床使用。 常用的巴比妥类镇静催眠药 类型 药物名称 化学结构 主要用途 O 长时间 作用药 中时间 作用药 苯巴比妥 （Phenobarbital） 异戊巴比妥 （Amobarbital） C2H5 C C C NH NH C 镇静催眠、 抗癫痫 O O O H3C CHCH2CH2 C H3C C C2H5 C NH NH C O 镇静催眠 O CH3 短时间 作用药 司可巴比妥 （Secobarbital） O CH3CH2CH2CH C NH C C O C NH H2C CHCH2 O CH3 超短时间 作用药 硫喷妥 （Thiopental ） O CH3CH2CH2CH C 2H 5 镇静催眠 C C NH C NH O C S 静脉麻醉 实例分析 巴比妥酸的衍生物具有镇静催眠活性的原因是什么？ 巴比妥酸本身无镇静催眠活性，其衍生物5-苯基巴 分析：因为镇静催眠药作用于中枢神经系统，若呈 离子状态，则很难透过血脑屏障而发生药效。巴比妥 比妥酸也无镇静催眠活性，但当巴比妥酸C 5位上的两个 酸在体液中完全电离，不能透过血脑屏障；若其C5 位 氢均被取代基取代时，就产生了镇静催眠活性，请分析 上的氢原子有一个被取代，其分子也可完全离子化， 原因。 如5-苯基巴比妥酸几乎99%电离，无活性。因此当巴比 妥酸C5 位上的两个氢均被取代基取代时，其分子仅部 分离子化，就产生了目前临床使用的巴比妥类药物。 理化性质 （1）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。 难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。 （2）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生 酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。可 与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐 类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小 于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配 伍使用。 O O R1 R2 C NH C C C O NH O R1 R2 C O NH C NaOH C C O N OH C R1 NH C H+ R2 C C O N ONa （3）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双 内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶 液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下 更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。 该类药物钠盐的水解反应过程如下： R1 CONH C ONa + C R2 CON NaOH R1 R2 H2O CHCOONa + R1 R2 Na2CO3 + CHCONHCONH2 NH3 + CO2 （4）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠 离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用 和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测 定。如含有－CONHCONHCO－结构可与铜离子发生类似 双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试 液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫 巴比妥反应后显绿色；如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。 此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先 生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不 溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。 O O R1 R2 C NH C AgNO3 C C O N R1 ONa R2 C ONa NH C C C O N OAg Na2CO3 R1 R2 C OAg N C C C O N OAg AgNO3 R1 R2 C N C N C C O OAg 课堂活动 不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按 配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能 上述方法进行操作，水中将会含有CO 否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原 2易与巴比妥 料配制注射液？ 类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。 课堂活动 根据巴比妥类药物的水解性，讨论该类药物钠盐 其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。 注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现 水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或CO 2等。 象？水解的最终产物有哪些？提示在其注射剂制备、 在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、CO 2及pH等的 贮存以及使用方面应注意哪些事项？ 影响。 典型药物 苯巴比妥 Phenobarbital O C2 H5 C C NH C NH C O O 化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮， 又名鲁米那（Luminal）。 性 状：本品为白色有光泽的结晶或结晶性粉末；无臭，味微 苦。极微溶于水（1：1000），能溶于乙醇、氯仿。 本品具弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，可生成 苯巴比妥钠（Phenobarbital sodium），易溶于水，可供 注射用。其钠盐水溶液pH值为8.5～10，因可吸收空气中 CO2析出苯巴比妥沉淀。 苯巴比妥 稳定性：本品固体在干燥空气中较稳定，钠盐水溶液放 置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失效。 鉴 别：本品除具备本节前面所述鉴别巴比妥类药物的金属 离子成盐反应外，针对结构中的苯环，还具有甲醛 －浓硫酸反应（Marquis反应：接界面显玫瑰红色 的环），亚硝酸钠呈色反应（显橙黄色，继为橙红 色），可用于与不含苯环的巴比妥类药物相区别。 具体操作与现象观察可通过本书中实训项目二的内 容进行实践。 作 用：本品为长效催眠药，催眠作用可达10～12小时。还 作为抗惊厥药用于癫痫大发作。苯巴比妥钠作用与 苯巴比妥相同。 课堂活动 影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空 根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴 气中的CO2及酸碱度。 比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性 提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含 的预防措施是什么？ 水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因 素的干扰。 实例分析 司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别 根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使 分析：司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾 液褪色；硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸 用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。 铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。 CH3 CH3 O CH3CH2CH2CH C H 2C CHCH2 C C O CH3CH2CH2CH NH N C ONa C2H5 C NH C N O O 司可巴比妥钠 C O C 2H 5 C C NH C N 硫喷妥钠 C O 苯巴比妥钠 ONa C SNa 拓展提高 巴比妥类药物的构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用 的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关， 作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。 巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产 生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4～8之间 时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8 的化合物甚至有致惊厥作用。 拓展提高 C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱 和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳 烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。 以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增 强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间 短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。 苯并二氮䓬类 苯并二氮䓬类为第二代镇静催眠药，临床上几 乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、 抗焦虑的首选药。 基本结构 该类药物以1,4苯并二氮䓬环为基本结构，同 时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效 可靠的安定类药物。结构通式如下： R1 9 1 8 N 3 7 R3 N 6 5 4 1' 6' R4 2' 5' 3' 4' R1 O 2 硝西泮 R2 _H R2 R4 R3 _ H _ NO _ H 2 _ H _ OH _ _ Cl Cl 劳拉西泮 _ _ _ _ 氯硝西泮 H H NO2 Cl 理化性质 性 状 苯并二氮䓬类药物均为白色结晶或类白色结 晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。 弱碱性 本类药物含有1,4苯并二氮䓬环，多数药物显 弱碱性，可溶于盐酸等强酸。 水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开 环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式 随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性 条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物， 稳定性增加。 R1 NH COOH R2 N R3 R1 NH O N + H - H O R2 R3 N R1 + H R3 R1 O H- N O R2 R3 NH2 CO + H O + H2NCHR2COOH(Na) 重氮化-偶合反应 如果本类药物1位没有取代基，其水 解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位 有取代基的药物区别。 典型药物 地西泮 Diazepam CH3 N Cl 性 N O 化学名：1-甲基-5-苯基-7氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二 氮杂䓬-2-酮，又名安定。 状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微 苦。微溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿及丙 酮，略溶于乙醚。 地西泮 稳定性：本品遇酸及受热易水解生成2-甲氨基-5-氯-二苯甲 酮和甘氨酸，故本品的注射液常以盐酸调节适宜的 pH值（6.2～6.9）,并用100℃流通蒸汽灭菌。 鉴 别：本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀， 放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在 紫外光灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光；均可 用于鉴别。 作 用：本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能 症以及用于抗癫痫和抗惊厥。 本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常 用的苯二氮䓬类药物。 课堂活动 苯并二氮䓬类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为： 根据苯并二氮䓬类药物的稳定性，分析、判断 当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发 口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？ 生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进 入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。 而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利 用度。 实例分析 下列处方是否合理？ 有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了 下列处方： 地西泮注射液 山莨菪碱注射液 10mg 10mg i.v. gtt 分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂， 与水溶液注射剂如山莨菪碱（654—2）等配伍时，常由于溶 解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用 两者可分别进行肌注。 实例分析 地西泮与硝西泮的活性哪个大？ 根据硝西泮（Nitrazepam）的结构，结合苯并二氮 䓬类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。 分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电 子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解 反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进 人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。 所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小， 副作用低。 艾司唑仑 Estazolam N N N 又名舒乐安定 Cl N 性 状：本品在水中几乎不溶 稳定性：本品结构中的5，6烯胺键在酸性条件下极不稳定， 室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。 鉴 别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开， 溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。 艾司唑仑 作 用：艾司唑仑为三唑环与苯并二氮䓬环在1，2位并 合的药物。这种结构使原苯并二氮䓬环的1，2 位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的 引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活 性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西 泮强2.4～4倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。 课堂活动 根据苯并二氮䓬类药物的理化性质，结合奥沙西泮 （Oxazepam）和阿普唑仑（Alprazolam）的结构，分析、 比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将 两者相区别？ H N 二者均属苯并二氮䓬类，不稳定的原因为1，2位的酰胺 N N N 键和4，5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1， OH N 2位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受 Cl N Cl 体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。 区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水 解，产物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普 唑仑难以水解，从而区别。 奥沙西泮 阿普唑仑 O 相关链接 苯并二氮杂䓬类药物的发展 1960年首先应用于临床的是利眠宁（Librium），起初用 于精神紧张、焦虑、失眠。 研究发现其分子中的脒基及氮上的氧并非药理活性所必需， 于是制得同型物地西泮，作用较利眠宁强，不仅能治疗神 经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的 较好药物。 发现地西泮后，研究了其体内代谢，发现了奥沙西泮（去 甲羟安定）、劳拉西泮（lorazepam，去甲氯羟安定）等， 它们的疗效均与地西泮相似，且毒副作用较小。 相关链接 通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物 如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝 基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有 较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。 在苯并二氮䓬环1，2位上并合三唑环，增加了这类药 物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强， 用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安 定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮 的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为 有效的镇静、催眠、抗焦虑药。 构效关系 1,4苯并二氮䓬环为活性必需结构。 在1,4苯并二氮䓬环上的7位引入吸电子原子或基团， 活性增强，活性强弱的一般次序为NO2>CF3>Br>Cl。 1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药 物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理 活性增强。 C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低； 4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增 强，可产生抗抑郁作用。 拓展提高 苯并二氮䓬类药物的体内代谢 苯并二氮䓬类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由 于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。 代谢途径主要有： N－去甲基 C3的羟基化 芳环的羟化 C2的氧化成羰基 1,2开环水解等 部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸 形成结合物由尿排出。 相关链接 其他类镇静催眠药 类 别 常 用 药 物 主要作用特点及用途 哌啶二酮类 格鲁米特 作用较好，副作用较小 （Glutethimide 导眠能） 喹唑酮类 甲喹酮 安全性大，作用时间长 （Methaqualone 安眠酮） 氨基甲酯类 甲丙氨酯 弱安定药。对神经官能 （Meprobamate 眠尔通） 症疗效较好 咪唑并 吡啶类 唑吡坦（Zolpidem） 新型的GABAA激动剂，副 作用小 第二节 抗 癫 痫 药 简介 抗癫痫药（Antiepileptics）主要用于防止和 控制癫痫的发作。一种理想的抗癫痫药应能完全抑 制癫痫发作，毒性小、耐受性好，用药后起效快， 持效长，不复发。目前使用的抗癫痫药不能完全满 足上述要求。 抗癫痫药的类型 抗癫痫药按化学结构可分为： 巴比妥类 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 氢化嘧啶二酮类 苯并二氮䓬类 二苯并二氮䓬类 丁二酰亚胺类 脂肪羧酸类 其它类（如苯基三嗪类、磺酰胺类等） 常用抗癫痫药的类型及主要用途 结构类型 常用药物 主要用途 巴比妥类 苯巴比妥 控制癫痫大发作及局限性发作 乙内酰脲类 苯妥英（Phenytoin） 癫痫大发作首选，局限性和精神运动性发作有效 恶唑烷酮类 三甲双酮 (Trimethadione) 失神性小发作有效（对造血系统毒性较大，现已 少用） 氢化嘧啶二酮类 扑米酮 (Primidone) 控制癫痫大发作和局限发作，对精神运动性发作 有效 苯并二氮䓬类 地西泮 用于控制各种癫痫，治疗癫痫持续状态的首选药 物之一 二苯并二氮䓬类 卡马西平 （Carbamazepine） 控制癫痫大发作、复杂部分性发作和精神运动性 发作有效 丁二酰亚胺类 乙琥胺(Ethosuximide) 控制癫痫小发作 脂肪羧酸类 丙戊酸钠 （Sodium Valproate） 适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型 小发作的效果更好。 苯基三嗪类 拉莫三嗪 （Lamotrigine） 一种新型抗癫痫药，作为补充治疗药 磺酰胺类 舒噻嗪（Sultiame） 用于精神运动性发作，也与其它药物合用于癫痫 大发作 胡椒碱 O O N O 抗痫灵 O O C N O 我国民间验方白胡椒对癫痫有效，其有效成分为胡 椒碱，对其结构研究发现了抗痫灵。对多种病因和类 型的癫痫有效，对原发性大发作效果较好。 相关链接 癫痫类型与抗癫痫药应用 癫痫是一类慢性，反复性，突然发作性大脑功能失调。 其特征为脑神经突发性异常高频率放电并向四周扩散。由于 异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表 现亦不同，据此分为：大发作，小发作，精神运动性发作， 局限发作和持续状态等类型。 相关链接 癫痫类型与抗癫痫药应用 抗癫痫药的应用： 根据发作类型选择：如大发作常选用苯妥英钠，苯巴比 妥；小发作首选乙琥胺；精神动动性发作宜选卡马西平； 肌阵挛发作首选丙戊酸钠；持续状态首选地西泮。 规范用药：小剂量开始，逐渐调整至控制发作为限；单 一用药，无效时才考虑合用，一般不超过3种；有规律服 药；不宜随便换药，确需更换时应防止诱发发作；坚持长 期治疗；坚持逐渐减量、停药原则；用药时注意不良反应； 患者应生活规律化，健康化；孕妇服药有潜在致畸可能， 应加注意。 典型药物 苯妥英钠 Phenytoin sodium O N C NH 性 ONa 化学名: 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 又名大伦丁钠 （Dilantin Sodium） 状：本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶 于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。 稳定性：本品水溶液放置空气中易吸收CO2游离出苯妥英沉 淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发 生水解反应。 苯妥英钠 鉴 别：本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉 淀，但不溶于氨试液中；与吡啶-硫酸铜试液反 应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。 作 用：本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和 精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作 无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三 叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。 课堂活动 根据苯妥英钠的稳定性，分析影响苯妥英钠稳定性 影响苯妥英钠稳定性的主要因素有：温度、湿 的因素有哪些？提高其制剂稳定性的预防措施是什么？ 度、酸碱度、空气中的CO 2 提高其制剂稳定性的方法：常制成粉针剂并按 （10：4）加入无水碳酸钠。同时注意控制其它影 响因素的干扰。忌与酸性药物配伍。 课堂活动 如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？ 苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再 加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶 于氨水。可与巴比妥类(可溶)区别。 苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位 化合物（巴比妥类显紫色）。也可用于二者的区别。 拓展提高 苯妥英钠的代谢特点 苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有“饱 和代谢动力学”的特点，即用量过大或短时反复用药， 可使代谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。 卡马西平 Carbamazepine N CONH2 化学名： 5H-二苯并[b,f]氮杂䓬-5-甲酰胺 又名酰胺咪嗪。 性 状：本品为白色或几乎白色结晶性粉末；具有多晶 型。几乎无臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶， 在水或乙醚中几乎不溶。 卡马西平 稳定性：本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的 环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解 和吸收变差，药效降为原来的1/3。本品对光亦不 稳定，长时间光照可能生成橙黄色聚合物，部分 也可分解为二聚体和10,11-环氧化物，所以应避 光密闭保存。 鉴 别：本品与硝酸共热，显橙红色。 作 用：本品为抗癫痫药，对精神运动性发作疗效较好， 对大发作也有效，对局限性发作和小发作疗效 差，对三叉神经痛及舌咽神经痛的治疗优于苯妥 英钠。 第三节 抗精神失常药 简介 精神失常是由多种原因引起的认识、情感、意志、 行为等精神活动障碍的一类疾病。 抗精神失常药(Antipsychotic 疗各种精神疾病的一类药物。 抗精神失常药可分为： 抗精神病药 抗焦虑药 抗抑郁药 抗躁狂症药 Drug)是指用于治 抗精神病药 抗精神病药又称为强安定药，主要用于精神分裂症， 对其它精神失常也有一定的疗效。 该类药物多为多巴胺（DA）受体阻断剂，通过对中枢 神经系统的抑制，在不影响意识的条件下控制兴奋、 躁动、焦虑不安、消除幻想，产生安定作用。 抗精神病药根据化学结构分为： 吩噻嗪类 硫杂蒽类（噻吨类） 丁酰苯类 二苯并氮杂䓬类 其他类（如二苯并环庚二烯类、苯酰胺类等） 吩噻嗪类 基本结构、构效关系及结构修饰 吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神失常药， 其基本结构为带有取代基的吩噻嗪环。氯丙嗪的 发现开辟了精神病化学治疗的新领域。但氯丙嗪 的毒性和副作用也大，为了寻找毒副作用小和疗 效更好的新药，进行了构效关系研究和一系列结 构修饰工作： 吩噻嗪环2位用其它吸电子基团取代 取代基一般按“－CF3＞－Cl>－COCH3＞－H”顺序使 抗精神病活性变化。如三氟丙嗪（Triflupromazine） 活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪（Acetylpromazine）的 作用虽弱于氯丙嗪，但毒性较低。 6 5 4 S 7 N 9 10 R 1 _ CH 氯丙嗪 _ Cl _ CH 乙酰丙嗪 _ COCH _ CH 三氟丙嗪 _ CF _ CH 异丙嗪 3 2 8 X H X _ 3 3 R 2CH(CH3)N(CH3)2 2CH2CH2N(CH3)2 2CH2CH2N(CH3)2 2CH2CH2N(CH3)2 吩噻嗪环N10侧链的取代基进行改造 当10位N原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链碳时作用最 强，即为吩噻嗪类的基本结构。侧链末端的碱性基团常为叔胺， 用其它碱性杂环代替二甲氨基，其中以哌嗪环的衍生物效果较 好。如奋乃静、氟奋乃静（Fluphenazine）以及三氟拉嗪 （Trifluoperazine）等，其中三氟拉嗪的生理活性是氯丙嗪 的十几倍到几十倍，其中三氟拉嗪对精神分裂症紧张型和妄想 型的疗效较好。 S N X 奋乃静 X CH2CH2CH2 N N R 氟奋乃静 三氟拉嗪 _ _ R Cl _ CH CF3 _ CH _ CF 3 2CH2OH 2CH2OH _ CH3 运用前药原理，将侧链伯醇与长链脂肪酸成酯 因可延缓体内代谢，成为供肌肉注射的长效药物。特 别适用于服药不合作且需要长期治疗的患者，如氟奋乃静 的庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）可每隔2～3周注射 一次，氟奋乃静的癸酸酯(Fluphenazine Decanote)肌注 42～72小时作用，一次注射可有效控制精神分裂症状达4～ 6周。 S N R CF3 CH2CH2CH2 N N CH2CH2OR 氟奋乃静庚酸酯 _ COC 氟奋乃静庚酸酯癸酸酯 _COC 6H13 9H19 理化性质 性 状：白色或乳白色结晶性粉末，水中溶解度小 弱碱性：本类药物含有叔胺或含氮杂环，显弱碱 性，可与盐酸等强酸成盐并溶于水。 易氧化性：该类药物均具有吩噻嗪环，为良好的电 子给予体，易被氧化。水溶液在空气中 即可氧化变质，渐变为红棕色，产物十 分复杂，一般为醌型、亚砜化合物等有 色物质，使其毒性增加。 课堂活动 吩噻嗪类药物的注射液，若与巴比妥类药物的 钠盐注射液配伍使用会出现什么现象？如何避免？ 当二者合用时会由于发生酸碱中和反应而生成 游离的巴比妥类与吩噻嗪类药物沉淀。所以其注射 液应分开使用。 相关链接 盐酸氯丙嗪注射液的氧化变质 盐酸氯丙嗪注射液易被氧化，在空气中放置，日光 作用下短时间即可引起变质反应，渐变为红色或红棕色； 且注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，病人在 日光强烈照射下会发生严重的光化毒反应，可能是吩噻 嗪分解产生自由基所致。所以其注射液变色较深，酸度 降低，则不能使用。 课堂活动 制备易氧化药物注射剂时，应注意哪些问题？ 易氧化药物注射剂配制的注意事项主要有：调 节最稳定的pH值；加入抗氧剂；安瓿中充入氮气； 装入中性硬质安瓿；加入金属离子络合剂；严格控 制灭菌温度；避光密闭等。 典型药物 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride S N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 HCl 化学名：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐， 又名冬眠灵，盐酸氯普马嗪。 性 状：本品为白色或乳白色结晶性粉末。有微臭，味极苦， 有引湿性；极易溶于水，易溶于乙醇及氯仿，不溶于乙 醚及苯。 本品水溶液显酸性，5%水溶液的pH值为4～5，遇碱可 生成游离氯丙嗪沉淀，故本品忌与碱性药物配伍使用。 盐酸氯丙嗪 稳定性：本品结构中有吩噻嗪环，不稳定，易被氧化变 色，使其毒性增加。其注射液中常加入对氢 醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗 氧剂，安 中通氮气等惰性气体，遮光密封保 存，均可阻止其变色。 鉴 别：本品用硝酸处理加热数分钟后，产生红色的颜 色反应。另本品与三氯化铁或过氧化氢试液作 用，显稳定的红色。 作 用：本品临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用 于镇吐（对刺激前庭引起的呕吐无效），强化 麻醉及人工冬眠等。 课堂活动 请分析病人使用氯丙嗪后的注意事项？ 本品遇光渐变质，pH值往往降低，无论是口服还 是注射给药部分病人发生严重的光敏反应。可能是吩 噻嗪分解产生自由基所致。故当本品酸度降低不可供 药用，且当病人在服药期间应防止过多的日光照射。 用药后病人应原处休息一段时间后再离开。 奋乃静 Perphenazine S N CH2CH2CH2 性 又名过非那嗪 Cl N N CH2CH2OH 状：本品几乎不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿 和稀酸中。 稳定性：本品的稳定性同氯丙嗪。 鉴 别：本品溶于稀盐酸中，加热到80℃，再加过氧化 氢数滴，显深红色，放置红色逐渐消失。 作 用：本品为中枢抑制药，用于焦虑症，躁狂症，精 神分裂症及恶心呕吐。 课堂活动 如何使用化学方法区别氯丙嗪与奋乃静？ 区别二者的方法为：利用奋乃静结构中有醇羟 基可与长链脂肪酸(庚酸酯)成酯，发生异羟肟酸铁 反应。氯丙嗪结构中无羟基，不发生上述反应，而 区别。 其他类型抗精神病药 丁酰苯类 硫杂蒽类（噻吨类） 二苯并氮䓬类 二苯并环庚二烯类 苯酰胺类 苯并氮䓬类（第二代抗精神病药） 丁酰苯类 氟哌啶醇 （Haloperidol） O F OH CCH2CH2CH2 N Cl 长效，低毒，安全系数大，对各种类型精神分裂症均有效 硫杂蒽类（噻吨类） 氯普噻吨 （泰尔登，Chlorprothixene） S Cl N(CH3)2 对精神分裂症和神经官能症均有效，毒性较小 二苯并氮䓬类 丙咪嗪 （米帕明，Imipramine） N CH2CH2CH2N(CH3)2 具有较强的抗抑郁作用，但显效较慢 二苯并环庚二烯类 阿米替林 （Amitriptyline） CHCH2CH2N(CH3)2 适用于内因性精神抑郁症，副作用较小 苯酰胺类 舒必利 （Sulpiride） CONHCH2 H3CO N C2H5 SO2NH2 没有明显镇静作用，适用于精神病分裂症， 也可用于镇吐，并有抗抑郁作用 苯并氮䓬类（第二代抗精神病药） 氯氮平 （Clozapine） N Cl N CH3 N N H 非典型的抗精神病药，该药物的治疗副作用明 显少于经典抗精神病药，对多种类型精神分裂症均 有效 相关链接 抗焦虑药及抗抑郁药 抗焦虑药是用来消除神经官能症的焦虑症状的一类 药物，常以苯并二氮䓬类为首选，如前面介绍过的利 眠宁，安定，奥沙西泮，阿普唑仑等。由于疗效较好， 使用安全，以及相对于其它药物来说不易发生相互作 用等优点而被认为是优良的抗焦虑药。 抑郁症是情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病 常用药物有： 相关链接 类型 三环类 常用药物 主要用途 该类药物阻断神经元对去甲肾上腺素 阿米替林 和5-羟色胺的再摄取，从而延长这些 （Amitriptyline） 神经递质的作用 四环类 米安色林 （Mianserin） 可能通过增强去甲肾上腺素的释放而 起效。也可抑制5-羟色胺再摄取，并 阻断5-羟色胺的作用。 单胺氧化酶 抑制剂 异丙烟肼 （Iproniazid） 单胺氧化酶抑制剂，常用于对三环类 药物耐药的病人 5-羟色胺再 摄取抑制剂 氟西汀 （Fluoxetine） 选择性强，安全性大能明显改善抑郁 症状，以及焦虑和睡眠障碍 重点提示 苯巴比妥(钠)的结构、理化性质，硫喷妥钠的显色反 应、作用特点及巴比妥类药物的构效关系 苯并二氮䓬类的基本结构、理化性质，地西泮、奥沙 西泮、艾司唑仑的结构、理化性质 抗癫痫药的类型，苯妥英钠、卡马西平的结构、理化 性质 盐酸氯丙嗪的作用特点、奋乃静的稳定性 6 基本结构 镇 静 巴比妥类 典型药物 基本结构 催 抗癫痫药 吩噻嗪类 典型药物 痫 、 抗精神 病药 N 10 R' 9 1 R 失 抗焦虑及 抗抑郁药 与金属离子(Cu2+等)反应 盐酸氯丙嗪、奋乃静 典型药物 5位取代基与疗效关系密切 相关。 构效关系 苯妥英钠、卡马西平2位可被硫取代。 易被氧化、对光敏感 理化性质 基本结构 苯并二氮䓬 神 药 苯巴比妥(钠) 5 6 4 S 3 司可巴比妥 7 2 硫喷妥钠 8 精 常 3 理化性质 癫 抗 O CONH 弱酸性；水解性； 、 抗 5 8 抗癫痫药的类型 眠 R2 2 C C 4 镇静 催眠药 1 CONH R1 其他类 常用药物 7 R3 构效关系与结构修饰 典型药物 阿米替林、舒必利 理化性质 结构改造 9 R1 1 2O N 3 R2 N4 6 5 1' R4 6' 2' 5' 3' 4' 地西泮、奥沙西泮、艾司 唑仑、阿普唑仑、硝西泮 水解性 7位及2’位； 1,2或4,5并入杂环 同步测试 单项选择题 1．巴比妥类药物不具备的性质是 ( ) A.弱酸性 B.弱碱性 C.水解性 D.与铜-吡啶试液反应 2．具有环丙二酰脲结构的是 ( ) A.地西泮 B.苯巴比妥 C.艾司唑仑 D.卡马西平 3．下列显效最快的药物是 ( ) A.苯巴比妥 B.丙烯巴比妥 C.戊巴比妥 D.硫喷妥钠 D.硫喷妥钠 4.关于巴比妥类药物性质的叙述错误的是 ( A.具有酮式与烯醇式的互变异构 B.具单酰脲结构，可发生双缩脲反应 C.具镇静催眠作用，久服产生依赖性 D.在酸性条件下可发生水解反应 ) 5．地西泮的母核是 ( A.环丙二酰脲 C.1,4-苯并二氮䓬 C.1,4-苯并二氮䓬 ) B.哌啶二酮 D.喹唑酮 6．艾司唑仑的化学结构是 ( ) N N A. B. N Cl CH3 O N N N C. Cl H N N N D. N N Cl O OH Cl N 7.下列药物中与甲醛-浓硫酸试剂发生呈色反应的是 ( ) A.苯巴比妥 A.苯巴比妥 B.硫喷妥钠 C.异戊巴比妥 D.巴比妥酸 8．对奥沙西泮描述错误的是 ( ) A.有苯并二氮䓬母核 B.为地西泮的体内活性代谢物 C.水解后具游离芳伯氨基性质 D.与吡啶-硫酸铜试剂反应生成紫堇色 D.与吡啶-硫酸铜试剂反应生成紫堇色 9．属于咪唑并吡啶类镇静催眠药是 ( ) A.苯巴比妥 B.阿普唑仑 C.唑吡坦 C.唑吡坦 D.格鲁米特 10．苯妥英钠的结构为 ( ) O N C ONa NH A. B. O NH C2H5 O NH O CH3 O N C. Cl N D. N CONH2 11．关于卡马西平描述错误的是 ( A.具有二苯并氮杂䓬基本结构 B.在潮湿的环境下药效易降低 C.光照易变质 D.对癫痫小发作疗效好 D.对癫痫小发作疗效好 ) 12．盐酸氯丙嗪与FeCl3反应生成红色是因为 ( A. 与Fe3+生成配位化合物 B. 被Fe3+催化生成高分子聚合物 3+氧化生成多种产物 C. C. 被Fe Fe3+氧化生成多种产物 D. 与Fe3+生成盐 ) 多项选择题 1．下列哪些性质属于地西泮的理化性质 ( ) A.遇酸或碱受热易水解 B.本品可按1，2或4，5开环水解 C.4，5开环为不可逆水解 D.1，2开环为不可逆水解 D.1，2开环为不可逆水解 E.可溶于稀盐酸与碘化铋钾生成桔红色沉淀 E.可溶于稀盐酸与碘化铋钾生成桔红色沉淀 2．对日光线敏感的药物 ( A.盐酸氯丙嗪 A.盐酸氯丙嗪 B.卡马西平 B.卡马西平 C.苯巴比妥 D.苯妥英钠 E.奋乃静 E.奋乃静 ) 3．属于吩噻嗪类抗精神失常药（ A．奋乃静 A. 奋乃静 B．氯丙嗪 B. 氯丙嗪 C．苯妥英 D．氟哌啶醇 E．艾司唑仑 ） 4．关于苯并二氮䓬构效关系描述正确的是 ( ) A. 7－位引入吸电子基团，活性增强 7－位引入吸电子基团，活性增强 B. 1，4-苯并二氮作环为活性必需结构 C. C5位苯环专属性很高 D. 1,2位用杂环稠合，可提高该类药物的代谢稳定性 E. 4,5位双键被饱和并并合四氢噁唑环，镇静作用增 强 强 5．吩噻嗪类药物构效关系描述正确的是（ ） A．2位引入吸电子基团活性增强 B．10位氮与侧链碱性氨基之间距离2个碳原子活 性增强 C. 10位氮原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链 C．10位氮原子与侧链碱性胺基之间相隔3个直链 碳时作用最强 D．侧链末端碱性氨基为哌嗪环时活性较强 E．侧链伯醇与长链脂肪酸成酯，成为供肌肉注 E．侧链伯醇与长链脂肪酸成酯，成为供肌肉注 射的长效药物 射的长效药物 区别题 （用化学方法区别下列各组药物） １．苯巴比妥钠与苯妥英钠 苯巴比妥 苯妥英钠 硫酸铜-吡啶试液 呈蓝紫色（苯巴比妥） 呈蓝色 （苯妥英钠） ２．地西泮与奥沙西泮 地西泮 奥沙西泮 水解，△ NaNO2 ，HCl 碱性β-萘酚 无变化 （地西泮） 橙红色沉淀（奥沙西泮） 问答题 1．根据苯并二氮䓬类药物的结构，叙述其发生 水解反应的主要方式和产物？ 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生 水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。 但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位 及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位 环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。其 体内代谢的主要途径遵循上述途径。 2.归纳常用镇静催眠药及抗精神失常药的类型? 临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比 妥类、苯并二氮䓬类和其它类。各类型结构之间有很大 差别，无结构的共同特征。 抗精神失常药可分为抗精神病药、抗焦虑药、抗抑 郁药和抗躁狂症药四类。其中临床常用抗精神病药根据 化学结构分为①吩噻嗪类，②硫杂蒽类（噻吨类），③ 丁酰苯类，④二苯并氮杂䓬类，⑤其他类（如二苯并环 庚二烯类、苯酰胺类等）。