Transcript 作用神经系统的药物 - NMR Lab, USTC

作用神经系统的药物
•
镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs
苯二氮卓Benzodiazepines
非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist
•
抗精神病药antipsychotic drugs
经典 classical antipsychotic drugs
非经典 atypical antipsychotic drugs
•
抗抑郁药antidepressant drugs
•
抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs
•
抗帕金森病药 anti-Parkinson’s Disease Drugs
•
抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer’s Disease Drugs
1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics
H
N
O
O
1st generation: barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫
H 3C
NH
O
NH CH3
2nd generation: Benzodiazepines
1960s 发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松
弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环
拼合而成的苯二氮卓母核。
N
N
Cl
+
O
-
Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸运发现
N
N
N
N
3rd generations: Pyrrolidones
& Imidazo Pyridines
H 3C
O
Cl
CH3
O
1990s, 现主要使用。
N
O
H 3C
N
H 3C
N
CH3
N
O
Zopiclone佐匹克隆
催眠作用迅速，提高睡
眠质量
N
Zolpidem唑吡旦
t1/2=2.5h， 撤药无反弹作
用，副作用小
苯二氮卓类药物的作用机理
•
•
•
BZ1/2
•
•
中枢神经抑制性递质－氨基丁酸
（GABA, 介导40%的抑制性神经
传导，受体三种亚型：GABAA，
GABAB ， GABAC），作用于
GABA受体（配体依赖性Cl-通道），
使与其偶联的Cl-通道开放增多，
Cl-进入细胞内增加，产生超极化
而致中枢神经系统抑制。
苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚
基复合
当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受
体时，促进GABA与其受体的结合，
使Cl-通道开放的频率增加，产生
中枢抑制的药理作用。
GABAA agonist
苯二氮卓受体：BZ1（nonsedative),
BZ2(镇静催眠）
苯二氮卓类催眠镇静药
Chlordiazepo
xide（又名
利眠宁
Librium）是
本类中第一
个用于临床
的药物
（1960s），
副作用小
N
A
R4
7
5
3 R
2
O
地西泮Diazepam
（又名安定
Valium），活性高，
合成简单，毒性低，
代谢生成Oxazepam,
活性类似，副作用
更低
R1
R2
R3
R4
X
Names
H
H
H
NO2
O
硝西泮
H
H
Cl
NO2
O
氯硝西泮
(CH2)2N(C2H5)2
H
F
Cl
O
氟西泮
CH3
H
F
Cl
O
氟地西泮
H
F
Cl
O
氟托西泮
H
OH
H
Cl
O
奥沙西泮
CH3
OH
H
Cl
O
替马西泮
H
OH
Cl
Cl
O
劳拉西泮
CH2CF3
H
F
Cl
S
夸西泮
CH2
N
R3
C
N
Cl
O
X
B
N
Cl
N
1
N
SAR
R4吸电子越
强，活性增
强
R1
CH3
NHCH3
苯二氮卓类药物的发展及结构类型
CH
R1
N
CH3
N
N
Cl
N
Cl
N
O
N
N
N
N
N
N
O 2N
F
N
Cl
R2
咪达唑仑Midazolam
在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定
性及与受体亲合力，作用增强
R1
R2
Names
H
H
艾司唑仑Estazolam
CH3
H
阿普唑仑Alprazolam
CH3
Cl
三唑仑Triazolam
氯普唑仑Loprazolam
在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用
短，碱性较强
CH3
R4
O
N
N
R3
在4, 5位上拼
合四氢噁唑
环，得生物
前体药物
N
S
N
R
N
R1
O
N
H 3C
Cl
R2
R1
R2
R3
R4
Names
CH3
H
Cl
H
噁唑仑
Oxazolam
R
Names
H
F
Br
H
卤噁唑仑
Haloxazolam
C2H5
依替唑仑Etizolam
H
Cl
Cl
H
氯噁唑仑
Cloxazolam
Br
溴替唑仑Brotizolam
CH3
Cl
Cl
H
美沙唑仑
Mexazolam
H
F
Cl
CH2CH2OH
氟他唑仑
Flutazolam
以噻吩代替苯环，保留安定作用
苯二氮卓类药物的结构类型
R1
R4
X
N
O
N
R2
N
R4
9
R3
N
1
2
B
7
3
N
5
6
N
R1
O
8
A
CH3
N
R3
R2
4
1'
6'
N
5'
Cl
2'
C
3'
R1
N
4'
N
H 3C
N
N
N
N
F
S
N
Cl
R
N
R2
N
Cl
苯二氮卓类药物的构效关系
A环
7位引入吸电子取
代基，活性增
强，
NO2﹥CF3﹥
Br﹥Cl
在6、8或9位引入
这些取代基则
活性降低；
苯环被其他芳杂环
如噻吩、吡啶
等取代，仍有
较好活性，其
他芳杂环活性
下降
①
9
8
1
N
A
2
3
B
7
6
O
3位取代手性中心与B
环构象，取代基为平
伏键的对映体活性强
N4
5
1'
B环
＊ 是活性必需结构
2'
6'
＊ 1位N上可以引入甲基、二
C
乙胺乙基、环丙甲基等
3'
基团
5'
＊ 2位羰基氧以硫取代，或变
4'
为甲胺基，活性下降
C环
＊ 3位引入羟基使毒性下降
＊ 是活性必需结构
＊ 4, 5位双键饱和，活性下降
＊ 2′位引入吸电子基，活性增强
＊ 5位苯环专属性很高，代以
Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H
其他基团则活性降低
＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’
＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可
位，均使活性降低
提高活性
苯二氮卓类药物的代表药物
CH3
N
N
C H 3S O 4
(C H 3) 2S O 4
C 6H 12
Cl
NHCH3
Fe, H C l
Cl
O
Cl
C
C 2H 5O H
C H 3C 6H 5
C lC H 2C O C l
-
O
O
Cl
+
CH3
CH3
N
N
C O C H 2C l
O
O
C
(C H 2) 6N 4 H C l
C H 3O H
N
N
N
N
Diazepam的合成路线
Cl
N
理化通性
苯二氮卓类药物的体内代谢
CH3
NH
C OOH
H
N
Cl
CH3
N
O
H
O
N
CH3
+
NH
NH
HO
C
OH
O
N
Cl
H
OH
Cl
+
CH3
N
-
+ H 2N C H 2C O O H
C
CH3
O
C
O
N
Cl
H 2N
C
Cl
OH
O
Cl
N
O
空气中稳定，酸、碱中受热水解
N
O
N
OH
N
O
CH3
F
N
CH3
O
氟马西尼 Flumazenil
单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，
用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除
例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃
液中4，5位水解开环；肠道内又闭环
成原药。
1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥
沙西泮仍有活性
非苯二氮卓类GABAA受体激动剂
H 3C
O
N
N
Cl
*
N
O
H 3C
N
CH3
N
N
O
H 3C
N
CH3
N
N
O
Zopiclone佐匹克隆
•
第一个非苯二氮卓类GABAA
受体激动剂
•
催眠作用迅速，提高睡眠质
量
•
作用在GABAA受体-Cl-通道复
合物的特殊位点，代谢产物
唾液排出。
•
拆分为S-zopiclone, 提高药效，
降低毒性，减少副作用
Zolpidem唑吡旦
•
对GABAA受体亲和力<苯二氮卓
•
高度选择性，BZR1>BZR2，调节Cl-通道，
药理不同于苯二氮卓
•
t1/2=2.5h， 撤药无反弹作用，副作用小
N
N
N
H 3C
N
O
N
H 3C
Zaleplon扎来普隆
•
作用在BZR1
•
logP=1.23
•
t1/2 =1~7h
•
首过效应显著，F=30%
作用神经系统的药物
•
镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs
苯二氮卓Benzodiazepines
非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist
•
抗精神病药antipsychotic drugs
经典 classical antipsychotic drugs
非经典 atypical antipsychotic drugs
•
抗抑郁药antidepressant drugs
•
抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs
•
抗帕金森病药 anti-Parkinson’s Disease Drugs
•
抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer’s Disease Drugs
精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs
History
• 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日
• 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊
厥疗法
• 1928年发现脑中第一个神经递质ACh
• 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过
• 1952年分离到利血平，次年用作镇静药
• 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药
• 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市
• 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”
• 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用
• 1960年利眠宁上市，前所未有的成功
• 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药
• 1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟
西汀上市，94年全球最畅销药品第二名
• 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现
• 人类对于镇静药的需求是永无止境的
分类：
1. 抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）
2. 抗焦虑药 Antianxiety drugs 3.抗抑郁药 Antidepressant drugs 4.抗燥狂药 Antimanic drugs
2. 抗精神病药 Antipsychotic drugs
（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）
I. Classical antipsychotic drugs (Extra-Pyramidal side effects)
•
吩噻嗪类 Phenothiazines
•
噻吨类 Thioxanthenes
•
丁酰苯类 Butyrophenones
•
二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines
•
苯酰胺类 Benzamides
•
二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and
Dibenzoxazepines
•
氢化吲哚酮类 Hydroindolones
II. Atypical antipsychotic drugs (less EPS)
•
氯氮平 clozapine， 奥氮平 Olanzapine， 奎硫平 Quetiapine
•
利培酮 Risperidone
•
莫沙帕明 Mosapramine
发病机制较复杂，
一般认为脑内神
经递质多巴胺
Dopamine的功能
失调
抗精神病药主要
阻断多巴胺受体，
拮抗剂
2.1 吩噻嗪类药物
6
5
S
4
3
7
异丙嗪
Promethazine 8
（抗组胺药）
10
9
N
S
SAR
吩噻嗪类药物
2
R2
N
1
CH 2 CHN(CH 3 )2
CH 2 CH 2 CH 2 R 1
CH 3
药名
作用强度 镇静作用
R1
R2
氯丙嗪 phenothiazine
Chlorpromazine
乙酰丙嗪
Acetylpromazine
N(CH3)2
Cl
1
N(CH3)2
COCH3
<1
三氟丙嗪
Triflupromazine
N(CH3)2
CF3
N
first
奋乃静
Perphenazine
氟奋乃静
Fluphenazine
N
N
N
CH 2 CH 2 OH
CH 2 CH 2 OH
帕金森副
作用
+++
++
4
++
+++
Cl
10
++
+++
CF3
50
+
+
药名
三氟拉嗪
Trifluoperazine
硫乙拉嗪（吐立
抗）
Thiethylperazine
R1
N
N
N
N
CH 3
CH 3
R2
作用强度
镇静作用
帕金森
副作用
CF3
13
+
+
SC2H5
－
+
+
SCH3
½-1
+++
+
CH3
甲硫达嗪
Thioridazine
哌普嗪
Pipotiazine
美索达嗪
Mesoridazine
N
N
CH 2 CH 2 OH
SO2N(CH3)2
CH3
N
SOCH3
EPS: 起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不
能；迟发性运动障碍
吩噻嗪类药物的构效关系
吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型
母核硫原子可用 -O-, -CH2-, CH=CH-, -CH2CH2-等取代
6
5
S
4
3
7
8
2
10
9
N
吩噻嗪环上取代
2位取代增强活性，1, 3, 4位
取代活性降低
2位取代基的作用强度与其吸
电子性能成正比，顺序 CF3 >
Cl > COCH3 > H > OH
2位含硫取代基主要用于止吐
1
R2
CH 2 CH 2 CH 2 R 1
母核氮原子可用-C=取代，衍生出
噻吨类
烷基侧链的改变
母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子
是基本结构特征,任何碳链的延长或
缩短都将导致作用减弱或消失
侧链末端的碱性基团常为叔胺，可
为直链的二甲胺基，也可为环状的
哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链
的作用较强
X
与多巴胺受体结合：
CH 3
H
N
R
C
N
CH 2
CH 2
A
N
B
S
C
① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应
② 立体专属性：B区 > C区 > A区
③ B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体
④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
•
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降
•
2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度
2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此
类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠
⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应
•
吩噻嗪类药物的体内代谢
O
O
S
Cl
N
O
O
S
S
S
Cl
N
Cl
N
H
HO
N
S
S
CH 3
N
Cl
N
Cl
(CH 2 )3 N
Cl
(CH 2 )3 NH 2
H
(CH 2 )3 N(CH 3 )2
CH 2 CH 2 CO O H
CH 3
(CH 2 )3 N
HO
Cl
N
CH 3 O
S
N
OH
S
HO 2 S O
Cl
活性代谢物
S
N
Cl
吩噻嗪类药物的稳定性
•
吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用
•
盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质
•
可致病人光化毒反应
S
S
H 2O
+ HCl
h
N
Cl
N
R
OH
R
h
H 2O
S
µ° °× ÖÊ
+ Cl
N
R
S, N电子给予体，易氧化
¹ý Ãô·´ Ó¦
2.2 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药
S
X
几何异构体：
侧链与母核2位取代基同边者为Z型
（cis-isomer），反之为E型
（trans-isomer）
活性一般 cis > trans
C H C H 2C H 2R
药名
氯普噻吨 Chlorprothixene
R
X
N(CH3)2
Cl
N
氨砜噻吨 Thiothixene
N
CH3
SO2N(CH3)2
氟哌噻吨 Flupenthixol
N
N
C H 2C H 2O H
CF3
珠氯噻醇 Zuclopenthixol
N
N
C H 2C H 2O H
Cl
2.3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药
O
F
O
R1
NH
F
N
C (C H 2 ) 3
O
C (C H 2 ) 3
N
N
R2
药名
R1
R2
ÂÝßßͪ S p ip eron e
氟哌啶醇 Haloperidol
OH
溴哌利多 Bromoperidol
OH
t1/2=21h, EPS~80%, 致畸
Cl
Br
CF3
三氟哌多 Trifluperidol
苯哌利多 Benperidol
OH
镇痛药哌替啶衍生物研
究Butyrophenones
N
H
O
N
H
N
替米哌隆 Timiperone
匹泮哌隆 Pipamperone
H
CONH2
N
S
CH3
N
H
N
O
O
CH3
丁酰苯类药物的构效关系
ͪ »ù Èô±» Áòͪ »ù ¡¢ Ï©»ù ¡¢
ÃÑ»ù ´ú Ìæ»ò ±» »¹ Ô-£¬ Ôò
¿¹ ¾«Éñ²¡ ×÷ÓüõÈõ
±½»· ¶Ôλ Óзú È¡ ´ú
O
F
C
R1
CH2 CH2 CH2 N
X
R2
ºì É«ÇøÓòÊǾß
Óп¹ ¾«Éñ²¡ ×÷
ÓõĻù ±¾½á¹¹
ÒÔÈý¸ö ̼Ô-×Ó×î ºÃ £¬
ÑÓ³¤ ¡¢ Ëõ¶Ì »ò ÒýÈëÖ§Á´ £¬
¶¼»á ÒýÆð»î ÐÔϽµ
Êå°· ³£ ½áºÏ ÓÚÁùÔª ÔÓ»· ÖУ¬
Èçßßठ¡¢ ËÄÇâßÁठ¡¢ ßßຠ£¬
ÇÒ4 λ ÉÏ Ó¦ ÓÐÈ¡ ´ú »ù
2.4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines
R2
R1
Ò©Ãû
R1
F
C H (C H 2 ) 3
N
N
R2
ƥĪ ÆëÌØ
P im ozid e
O
H
N
H
CF3
F
OH
Cl
Îå ·ú Àû¶à
P en flu rid ol
O
NH
F
C H (C H 2 ) 3
长效抗精神病药
口服
N
N
维持一周
肌肉注射
F
·ú ˾±ØÁÖF lu sp irilen e
起源于丁酰苯的结构改造
2.5 苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
也抗抑郁，止吐，抑制中脑
边缘系统多巴胺功能亢进
CONHCH2
C O N H (C H 2 ) 2 N (C 2 H 5 ) 2
N
OCH3
OCH3
C 2H 5
H 2N O 2S
C H 3S O 2
新近上市，临床用途
更广泛
Áò±ØÀû T iap rid e
Êæ±ØÀû S u lp irid e
1970s, 起源于局麻药普鲁卡因的结构改
造。
C H 3H N
OCH3
CH3
Cl
CONH
N
CH2
ÄÎĪ ±ØÀû N em on a p rid e
C 2H 5
OCH3
N
Br
CONHCH2
OCH3
ÈðĪ ±ØÀû R em ox ip rid e
Sulpiride类似物，作用弱，特异性高。
对D1亲和力小，F>90%, t1/2=4~7h
氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药
O
O
N
CH2
C H 2C H 3
N
H
CH3
ÂðÜáͪ M o lin d o n e
C H 3O
C H 3O
C H 2C H 2
N
H
CH3
°ÂÎô ßßÍ¡ O x y p ertin e
N
N
二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines
and Dibenzoxazepines
R3
Clozapine 1966年临床，
N
严重的致粒细胞减少副
作用，受FDA严格限制。
1990发现EPS小，重新
批准使用
N
N
R2
R1
8
2
X
5
药名
X
R1
R2
R3
NH
H
Cl
CH3
氯噻平 Clothiapine
S
Cl
H
CH3
洛沙平 Loxapine
O
Cl
H
CH3
阿莫沙平 Amoxapine
O
Cl
H
H
氯氮平 Clozapine
2.6 非经典的抗精神病药--降低毒副作用
O
F
N
S
O
N
C H 2C H 2
N
Clozapine的生物电子等
排体
N
OH
N
N
CH3
O
ÀûÅàͪ R isp erid on e
CH3
N
N
5HT2/DA2
受体拮抗
剂
quetiapine
N
N
N
Cl
Mosapramine
N
H
N
N
O
N
H
S
CH3
°Âµª ƽO la n za p in e
Dopamine受体：DA1~5，DA2受体兴奋抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP
中脑-边缘，中脑-皮质：精神、情绪（精神分裂症两条通路功能失常，DA受体增多
结节-漏斗：内分泌
黑质-纹状体：椎外体系，运动协调（功能减弱帕金森）
多靶点：5-HT2受体（共1-7亚型）拮抗剂释放黑质-纹状体通路的DA，恢复运动功能
抗精神病药基本结构
S
O
C (C H 2) 3
F
R1
N
R2
R3
N
C ON H C H 2
N
OC H 3
C H 2C H 2C H 2N R 1R 2
C 2H 5
H 2N O 2S
S
R1
F
C H (C H 2) 3
N
R3
R2
X
N
C H C H 2C H 2N R 1R 2
N
N
O
O
N
F
CH2
R2
R1
C H 2C H 3
X
N
CH3
作用神经系统的药物
•
镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs
苯二氮卓Benzodiazepines
非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist
•
抗精神病药antipsychotic drugs
经典 classical antipsychotic drugs
非经典 atypical antipsychotic drugs
•
抗抑郁药antidepressant drugs
•
抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs
•
抗帕金森病药 anti-Parkinson’s Disease Drugs
•
抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer’s Disease Drugs
3. 抗抑郁药 Antidepressant drugs
抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自杀倾向；或狂躁不安，活动异常
全球第4大疾患，发病率>5%，2020可能成为第二大疾病
机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢
突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进躁狂症；低下抑郁症
•
1950s: 抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类
•
1970s: 5－羟色胺重摄取抑制剂
•
2000s: 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors, 去甲肾上
腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂
Serotonin-reuptake inhibitors （Eli Lily）
3.1 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors
O
C
O
NHNH2
C
N H N H C H (C H 3 ) 2
肺结核病人服用
isonizid情绪明显提高。
毒性大
副作用多
N
N
Òì ÑÌë Ison iazid
强烈的MAO抑制剂：
抑制NE、肾上腺素、
DA，5-HT的代谢失
活
Òì ±ûÑÌë Ip ron iazid
Cl
C O N H C H 2C H 2
N
ÂðÂȱ´ °· M oclob em id e
选择性MAO－A可逆抑制剂
N
MAO-A与NE,5-HT代谢有关。
HOCH2
O
O
CH3
ÍÐ Âåɳ ͪ T oloxaton e
O
3.2 5－羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors
F 3C
O
F=100%， t1/2=70h
药物积蓄、排泄缓慢
X
CH
C
N O C H 2C H 2N H 2
C H 2C H 2N H R
R £½ C H 3
·ú Î÷ Í¡ F lu oxetin e
R £½ H
È¥ ¼×·ú Î÷ Í¡ D em eth yl f lu oxetin e
Cl
X = C l ÂÈ·ü ɳ Ã÷ C lovoxam in e
X = C F 3 ·ú ·ü ɳ Ã÷ F lu voxam in e
C H 2C H 2
NHCH3
Cl
不改变心脏传导，适
合老年人； 预防复发
(C H 2 ) 4 O C H 3
N
Üá´ï Æ· In d a lp in e
ÉáÇúÁÖS ertra lin e
抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强
NH
SSRI
H
N
N
H 3C
O
O
F
O
CH3
N
H 3C
O
OH
O
F
CH3
N
CH3
帕罗西汀paroxetine
Venlafaxine
首个5-HT、NE双重摄取
的抑制作用
citalopram
第二代抗抑郁药
N
N
N
N
N
N
O
H 3C
Trazodone
Cl
Trimipramine
N
CH3
直接作用在5-HT2
CH3
3.3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）
10
11
9
1
8
2
5
N
7
6
药名
4
R2
3
R1
R1
R2
Remark
丙米嗪 Imipramine
H
(CH2)3N(CH3)2
吩噻嗪电子等排
地昔帕明 Desipramine
H
(CH2)3NHCH3
Imipramine活性代谢物
氯米帕明 Clomipramine
Cl
(CH2)3N(CH3)2
也抗焦虑，抑制5-HT重
摄取
曲米帕明 Trimipramine
H
CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2
a2肾上腺素受体阻断剂
O
C H (C H 2 ) 2 N (C H 3 ) 2
C H (C H 2 ) 2 N (C H 3 ) 2
N
N
°¢ Ã×Ìæ ÁÖA m itrip tylin e
¶à ÈûƽD oxep in
治疗焦虑性抑郁
Nortiptyline
为
Amitriptylin
e的脱甲基
代谢物
N
H 3C
米氮平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺
素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)
C H 2 (C H 2 ) 2 N H C H 3
促进NA, 5-HT的释放，新药理学特性
ÆÕ
ÂÞÌæ ÁÖP rotrip tylin e
H
N
选择性NE重摄取抑制剂
对5-HT无作用
CH3
N
N
N
脱甲基化
N
Cl
N
Cl
O
Loxapine
氯氮平类似物
O
°¢ Ī ɳ ƽA m oxa p in e
C H 2C H 2C H 2N H C H 3
Âí ÆÕ
Ìæ ÁÖM ap rotilin e
4. 抗焦虑药
N
焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐
不安，常伴有自主神经功能障碍
常见抗焦虑药：Diazepam,
Nitrazepam, Clonazepam, Oxazepam,
Lorazepam, Trizaolam
Cl
N
O
N
N
N
O
Buspirone：特异性5-HT1A受体激动剂
F~100%, t1/2=2~3h
无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，
无嗜睡
O
H
O
O
N
S
N
H
N
O
N
N
N
CH3
O
Chlormezaone
15min见效
Tandospirone: 异吲哚类，选择性激动脑
内5-HT1A受体，广泛性焦虑，有嗜睡副
作用
5. 抗帕金森病药 anti-Parkinson’s Disease Drugs
NH2
药物靶点??
NH2
O
多巴胺替代物
TH
HO
多巴胺释放剂
HO
O
HO
HO
OH
tyrosine
levodopa
DC
多巴胺受体激
动剂
NH2
NH2
COMT
酶抑制剂
O
抗胆碱药
帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行
性运动徐缓、肌强直及震颤，此外尚有知觉、
识别及记忆障碍等。
病因：
现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变
在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴
胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调
节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使
纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通
路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能
相对占优势，帕金森病的张力增高
HO
H 3C
dopamine
OH
OH
DBH
AD, MAO
O
HO
NH2
OH
HO
HO
OH
COMT
OH
O
TH: tyrosine hydroxylase
MAO: monoamine oxidase
OH
O
 -hydroxylase
DBH: dopamine
H 3C
DC: aromatic L-amino acid decarboxylase
COMT: Catechol
-
-
O Methyltransferase
OH
OH
Dopamine replacer
Peripheral Decarboxylase inhibitors
O
O
OH
NH2
HO
H 3C
HO
OH
左旋多巴 levodopa
pKa=8.72，为多巴胺的生物前体
>95%被外周组织DCdopamine副作用
Dopamine pKa=10.6, 不能过BBB
DDI: Vitamine B6是DC的辅酶
NH NH2
增加循环中的左旋多
巴5~10X，与其合用
OH
NH2
HO
卡比多巴
carbidopa
OH
NH
OH
NH
O
OH
苄丝肼benserazide
NMDA receptor antagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元
NH2
N
F
F
H 3C
CH3
美金刚memantine
非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选
择性差
F
NH2
O
S
利鲁唑 Riluzole： 谷氨酸能递质抑制剂
1996年上市，可安全有效的用于
levodopa引起的PD病人运动徐缓
Dopamine receptor agonists
CH3
DA与DA受体结合发挥生理作用，
分两个家族：
H 3C
O
H
S
OH
O
H
N
H
NH
CH3
N
N
D1, D5：位于突触后
O
O
D2，D3，D4
H
CH3
CH3
HN
N
H
选择性激动D2受体发挥作用
N
H
OH
CH3
CH3
培高利特 Pergolide
D1部分激动剂
Br
溴隐亭Bromocriptine
半合成的麦角生物碱
HO
N
NH
H 3C
H
S
NH2
CH3
CH3
N
阿扑吗啡 apomorphine
D1/2激动剂，包含DA
的优势结合构象
普拉克索Pramipexole
D2/3受体完全激动剂 F=90%
N
N
H 2C
D2完全激动剂，
t1/2=30h
NH2
S
他利克索 Talipexole
选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭
H
N
O
N
H 3C
罗匹尼罗ropinirole
非麦角碱类D2/3受体激
动剂
首过效应严重 F=50%
Enzymes Inhibitors
O
NH
CH3
N
CH
CH
OH
N
H 3C
H 3C
司来吉兰 Selegiline
高度选择性的MAO-B抑制剂
雷沙吉兰 Rasagiline
第二代高度选择性的
MAO-B抑制剂
早期PD一线用药
代谢产物具有神经保
护作用
Fusaric acid
DBH的强效抑制剂
O
O
HO
N
CH3
N
-
O
+
O
HO
O
-
N
N
+
O
CH3
CH3
HO
OH
Entacapone
Tolcapone
COMT抑制剂
COMT抑制剂，同时在外周和中枢抑
制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期
Other Drugs
抗胆碱药：PD是由于DA和Ach平衡被打破
抗胆碱药现为PD的二线药物
H 3C
N
CH3
OH
HO
N
N
Amitriptyline: 抗抑郁药，治疗精
神抑郁的PD患者
H 3C
Benzhexol
procyclidine
CH3
N
CH3
H 3C
N
O
N
OH
Budipine：抑制多巴胺的再摄取
benzatropine
Biperidene
6. 抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimer’s Disease Drugs
老年痴呆症：器质性脑损伤智能障碍，
记忆力、判断力、抽象思维能力丧失
Both later developed AD!!!
1.
脑血管性老年痴呆
2.
AD: 占50~70%，10~20年因并发症死
亡。〉65岁：5%；〉85岁：~50%
3.
混合型
26.6M suffers worldwide in 2006
Charlton Heston & Ronald Reagan
A异常沉积学说：被a分泌酶水解可溶性
Amyloid precursor protein；极少部分APP经
/分泌酶水解A碎片聚集形成老年斑
APP基因突变/过表达 A异常沉积细胞
膜被破坏
较早的胆碱能损伤学说：AD的胆碱能神
经元丢失，胆碱乙酰转移酶/乙酰胆碱酯
酶活性下降Ach的运输、合成、释放、
摄取减少学习/记忆力衰退
tau hypothesis: hyperphosphorylated tau pairs with other threads of tau to form
neurofibrillary tangles inside nerve cell bodies. The microtubules disintegrate, collapsing
the neuron's transport system. This may result first in malfunctions in biochemical
communication between neurons and later in the death of the cells.
Acetylcholinesterase Inhibitors
CH3
NH2
OH
O
O
H 2N
H 3C
N
N
Tacrine: 第1代AChEI
肝毒性较大，现已被
Donepezil/Rivastigmine
取代
O
CH3
N
H
CH3
Galanthamine: AChEI/乙
酰胆碱M1受体激动剂
我国研制的天然提取物石
山碱甲Huperzine-A， FDA
Phase II/III；国内上市
雪花莲球茎/水仙提取的
生物碱
O
O
N
O
N
H 3C
H 3C
H 3C
CH3
O
Donepezil，高选择性/可逆AChEI
t1/2=70~80h，脑内AChE抑制作用
=1000X外周
N
CH3
O
AChE
CH3
CH3
氨基甲酰化的AChE
水解速度很慢
Rivastigmine
抑制脑内乙酰/丁酰胆碱酯酶
Other Drugs
O
OH
H 3C
N
CH3
O
N
S
F
Flurbiprofen，抑制分泌酶活性
Clinical Trial
NH2
H 3C
CH3
N
Xanomeline: Phase ??
M1/4激动剂，M5拮抗剂
Side effect?
Unmet market in AD $$$$
CH3
Memantine， 优先结合NMDA受体
抑制兴奋性氨基酸的神经毒性