Transcript 第三章外周神经系统药物
药物化学 第三章 外周神经系统药物 第一节影响胆碱能神经 系统药物 一、拟胆碱药 [分类和代表药物] (一)胆碱受体激动剂：硝酸毛果芸香碱 (二)乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂 1.可逆性抗胆碱酯酶药:溴新斯的明 2.不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂: 碘解磷定 硝酸毛果芸香碱（硝酸匹鲁卡品 ） CH3CH2 O CH2 O N N CH3 . HNO3 [性质] 1.易溶于水，有旋光性。 2.稳定性：毛果芸香碱对热和碱不稳定,硝酸毛果 芸香碱对热稳定,对碱不稳定,对光敏感。 [用途] 本品具有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾 腺分泌的作用。临床主要用于治疗原发性青光眼。 溴新斯的明 H3C H3C O + N O C N CH3 Br¯ CH3 CH3 溴化-N，N，N-三甲基-3-〔 (二甲氨基)甲酰氧基〕苯铵 [性质]1.极易溶于水 2.稳定性:在一般条件下较稳定，不易水解,但与氢氧化 钠溶液共热，可被水解生成二甲氨基甲酸和间二甲氨基 酚的钠盐。 3.水解生成的间二甲氨基酚钠盐可与重氮苯磺酸试液作 用，生成红色偶氮化合物，可供鉴别。 4.本品水溶液显溴化物的鉴别反应。 [用途] 本品具有兴奋平滑肌、 骨骼肌的作用。由于是季 铵类化合物，不易透过血 脑屏障，临床用于重症肌 无力、术后腹气胀及尿潴 留等的治疗。大剂量时可 引起恶心、呕吐、腹泻、 流泪、流涎等，可用阿托 品对抗。 碘解磷定(解磷定、碘磷定 ) N+ CH3 CH NOH . I1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物 [性质]1.黄色颗粒状结晶或者结晶性粉末 2.溶于水 3.稳定性:本品水溶液不稳定，置空气中见光可缓慢氧化 析出碘，其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂，以防游离 碘的析出。在碱性或强酸性条件下均能分解失效；尤其 在碱性条件下能分解出极毒的氰离子。 N+ CH NOH.I- H2O + H N+ CH3 N+ CH3 CHO .I- + H2NOH CH3 CH NOH.I- OH- C N.I - N+ OH- CH3 N + CNO CH3 4. 其水溶液与碘化铋钾试液作用形成红棕色沉淀。(季铵盐) [临床使用注意点]药典规定本品注射液的pH值应为3.5～5.0。 并须检查游离碘及氰化物。不能与碱性药物配伍。 [用途] 可用于有机磷农药中毒的解救。 二、 抗胆碱药 ( 一)M受体拮抗剂（节后抗胆碱药）：本类药物作用 机制是阻断Ach与M受体的结合，能对抗Ach及各种拟 胆碱药的毒蕈碱样作用，可松弛多种平滑肌，抑制多 种腺体分泌，加速心率，散大瞳孔，解除痉挛，绞痛 也随之缓和或消失，本类药物按结构可分为： 颠茄生物碱类:阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱 合成类解痉药:溴丙胺太林（普鲁本辛） 颠茄生物碱类 [发展] 颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、莨菪、曼陀罗和唐 古特山莨菪等品种中提取出的一类生物碱。临床 上使用的有阿托品、莨菪碱、东莨菪碱、山莨菪 碱和樟柳碱等。 阿托品是左旋莨菪碱的外消旋体，化学结构为3α莨菪醇和消旋莨菪酸的酯。临床用其硫酸盐。 山莨菪碱是我国首先从茄科植物唐古特山莨菪根中 提取到的，又称“654”，具左旋光性，其天然品 称“654-1”，人工合成品称“654-2”。它在6位比 阿托品多一个羟基，化学结构为山莨菪醇与左旋 莨菪酸的酯，临床用其氢溴酸盐。 东莨菪碱是6，7-环氧组成的东莨菪醇和左旋莨菪 酸的酯，又称天仙子碱，具有左旋光性。临床用 其氢溴酸盐，它除具有阿托品的解痉作用外，还 能抑制中枢神经有镇静作用。用于防治晕车晕船 等，并为中药麻醉的主要成份，适用于全身麻醉 前给药。 [构效关系] 中枢作用：东莨菪碱 ＞ 阿托品 ＞ 山莨菪碱 [重点药物] 1、硫酸阿托品 ·H2SO4·H2O [性质] ①含一分子结晶水，在空气中有风化性， 遇光易变化。 ②极易溶于水，易溶于乙醇。 ③分子中的叔氨氮原子碱性较强，与酸成 稳定的盐。 ④易水解（酯键）。在碱性溶液中水解加 速，在微酸性及中性时，比较稳定。 ⑤具有Vitali反应（莨菪酸特有反应）。 KOH C2H5OH ⑥本品与多数生物碱沉淀试剂及显色 剂呈正反应。 ⑦本品与重铬酸钾加热生成苯甲醛， 有苦杏仁的气味放出。 [作用及用途] 本品具有外周及 中枢M胆碱受体阻断作用，临床 常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼 科诊疗、抗心律失常、抗休克， 也可用于有机磷中毒的解救和手 术前麻醉给药等。 合成类： P50 （二）N受体拮抗剂 按作用机制分：非去极化型和去极化型 按来源分类： 1、生物碱类 右旋氯筒箭毒碱，左旋箭毒碱，汉防己甲素， 粉肌松，锡肌松等。 2、合成类结构通式 Xˉ(CH3)3N + － (CH2)n－N+(CH3)3X ˉ 式中：X=Br或Cl n=9~12 氯化琥珀胆碱（氯琥珀酰胆碱、司可林 ） + CH2 COOCH2CH2N(CH3)3 2Cl¯ · 2H2O + CH2 [性质] COOCH2CH2N(CH3)3 ①极易溶于水 ②酯键易被水解失效，水溶液稳定与pH有关 pH2.8~4.0最稳定； pH7~8时易水解 ③本品水溶液 NaOH △ 三乙胺 思 考 题 A型题 1、阿托品具有 A有酸性，可与碱成稳定的盐 B有碱性，可与酸成稳定的盐 C有酸、碱两性，即可与酸成盐，又可与 碱成盐 D有极弱的酸性，不能与碱成稳定的盐 型 题 2、阿托品在碱性水溶液中易发 生水解，水解反应的产物为 A 山莨菪醇和左旋莨菪酸 B 东莨菪醇和左旋莨菪酸 C 莨菪醇和消旋莨菪酸 D 莨菪醇和左旋莨菪酸 E 异东莨菪醇和左旋莨菪酸 C型题 C 两者均是 D 两者均不是 1、为阿托品的化学结构 2、具有Vitali反应 3、水溶液不易被水解 4、解痉药 5、为东莨菪碱的化学结构 型 题 1、解痉药按结构类型可分为 A节后抗胆碱药 B M-胆碱受体阻断药 C颠茄生物碱类 D中枢性抗胆碱药 E合成类解痉药 1、碘解磷定为什么不能与碱性药物配伍? 2、配制硫酸阿托品注射液时，应注意什么？ 为什么？ 3、颠茄生物碱类药物可用什么方法检识？ 4、从化学结构看，氯化琥珀胆碱是哪一类 化合物？在什么情况下它会失效？ 第二节影响肾上腺素能神经系统药物 一、拟肾上腺素药 为一类使肾上腺素能受体兴奋的药物， 即肾上腺素能受体激动剂，亦称拟交感 神经药。由于其均为胺类部分药物又具 有儿茶酚结构，所以，又称为拟交感胺 和儿茶酚胺。本类药物按化学结构可分 为苯乙胺类和苯异丙胺类，它们共同的 基本结构为 （一）发展、分类 肾上腺素受体的类型及生理效应 特点？ 典型药物 （一）盐酸异丙肾上腺（喘息定） 4-[（2-异丙胺基-1-羟基）乙基]-1，2-苯二酚盐酸盐 [ 性 质 ] 1、易自动氧化先生成黄色的邻苯醌化合物 （儿茶酚结构）环合成引哚环的红色色 素，最后聚合成棕色或黑色高聚物。 pH值、光、热和金属离子（cu2+)可催化 自动氧化。pH增大，氧化加速，在偏酸 性下较稳定，以pH 3.2-3.6时较稳定。 配制注射液时应注意： ①调节pH 至3.2-3.6 ②用中性玻璃安瓿内充惰性气体， 加抗氧剂焦亚硫酸钠 ③加EDTA-2Na ④以100℃，15min灭菌 ⑤遮光冷暗处保存。 2、能与三氯化铁试液反应（酚-OH） 3、游离异丙肾上腺素具有烃氨基，显弱碱性，可与各种酸 成盐，临床上用盐酸盐 4、有一手性碳原子，临床上用外消旋体。 5、利用在不同的pH下，被碘液氧化变色，可将本品和肾 上腺素及去甲肾上腺素相区分。 （二）盐酸克仑特罗（氨哮素） [结构] Cl H2N Cl CHCH2 NHC(CH3)3 ·HCl OH 4-氨基-α-[(叔丁氨基）甲基] - 3,5-二氯苯甲醇盐酸盐 [性质] 1、易溶于水。 2、显芳伯胺的鉴别反应。 3、 （三）盐酸麻黄碱（麻黄素） (1R，2S)-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐 [性质] 1、具有挥发性，易溶于水和乙醇。 2、本品遇碱后，析出游离的麻黄碱（具有 强碱性）。 3、本品较稳定，对空气、阳光、热均稳定。 4、 具有氨基醇结构药物的特征反应 5、与高锰酸钾、铁氰化钾等反应，生 成 苯甲醛 及 甲胺 6、与多种生物碱沉淀剂不生成沉淀。 7、 [用途] P57 用途 本品的作用与肾上腺素相似，对α和β受 体都有激动作用，与肾上腺素比较，性质较稳 定、口服有效、作用缓慢而温和、持续时间较 长。主要用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、 鼻粘膜肿胀及低血压等。 三、构效关系 P58 二、肾上腺素受体拮抗剂 （一）α-受体拮抗剂 1.分类：P58 2.典型药物 1.分类：P58 • 本类药物又可分为两类：选择性拮抗剂和非选择性拮抗剂。 • 选择性拮抗剂:哌唑嗪、特拉唑嗪 、多沙唑嗪 H3CO H3CO O O H3CO H3CO N N N N N N O O H3CO N O N N H2 N N O N O H2 N H2 N H3CO N 这类药物在降压时一般不 引起反射性心动过速，且 副作用小，可作为首选抗 高血压药。 •非选择性α受体拮抗剂：酚妥拉明 、 妥拉唑林 。 H 3C H N N H N N N HO 酚妥拉明 妥拉唑林 同时拮抗α1和α2受体，这类药物在临床上主要用于改善微循 环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。 2.典型药物 盐酸哌唑嗪 [结构] CH3O CH3O N N C N O N NH2 [性质] 1、微溶于乙醇，水中几乎不溶。 2、 O ·HCl [用途] 本品适用于治疗轻、中度高血压， 还可用于中、重度慢性充血性心力衰竭 及心肌梗死后心力衰竭的治疗。 （二）β-受体拮抗剂 1.分类：P60 2.作用用途 1.分类： β受体拮抗剂分为三种类型： • ①非选择性β受体拮抗剂 如普萘洛尔 • ②选择性β1受体拮抗剂 如阿替洛尔、美托洛尔等 • ③非典型的β受体拮抗剂 兼有α1和β受体拮抗作用。如拉贝洛尔 2.作用用途： 治疗心血管疾病的药物。其作 用特点是阻止内源性儿茶酚胺类物 质与受体结合，减慢心率，减弱心 肌收缩力，并降低外周血管阻力， 从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛， 还具有抗心律失常和抗高血压作用。 A型题：1、结构式为 思 考 题 A麻黄碱 B肾上腺素 C去甲肾上腺 D吡苄胺 E扑尔敏 2、麻黄碱和伪麻黄碱不正确说法是 A都存在于药麻黄中 B都是肾上腺素受体激动剂 C都被氧化剂氧化而生成苯甲醛和甲胺 D两者是光学异构体，分别为左旋体，右旋体 E具有一般生物碱的性质。 B型题 1、肾上腺素 4、异丙肾上腺素 2、多巴胺 3、甲氧明 5、去甲肾上腺素 X型题 1、化学结构属苯异丙胺类的药物有 A麻黄碱 B肾上腺素 C氨哮素 D甲氧明 E去甲肾上腺素 2、在结构中具有一个手性中心的药物 A去甲肾上腺素 B异丙肾上腺素 C克仑特罗 D麻黄碱 E甲氧明 • 1、拟肾上腺素类药物的基本结构如何？ • 2、配制和贮存肾上腺素，去甲肾上腺素， 异丙肾上腺素等注射液应注意什么？为 什么？ • 3、比较麻黄碱与肾上腺素的结构、性质 和用途有什么不同？ 第三节组胺H1受体拮抗剂 一、概述 化学结构类型和代表药物P61-63 • 乙二胺类:曲吡那敏 • 氨基醚类:苯海拉明 • 丙胺类:扑尔敏 • 三环类:赛庚定 • 哌嗪类:西替利嗪 • 哌啶类:阿司咪唑(息斯敏) 二、典型药物 1.马来酸氯苯那敏 （扑尔敏，马来酸氯非拉明，氯屈米通） Chlorphenamine Maleate Cl CHCH2CH2N CH3 HC-COOH . CH3 HC-COOH N γ-（4-氯苯基）-N，N-二甲基-2-吡啶丙胺马来酸盐 ①结构中有一个手性碳原子，有光学异构体，通 常使用消旋体。 ②本品易溶于水，水溶液呈酸性。 ③本品有升华性，具有特殊晶形，可与其他抗过 敏药区别。 ④与溴化氰试剂反应,吡啶开环，再与苯胺缩合， 呈黄色（吡啶结构）。 ⑤ ⑥ ⑦ [代谢]N-去甲基反应 [用途]本品用量小，副作用小，适合小儿 使用。主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹、各 种过敏性皮肤病等。 2.盐酸赛庚啶 Cyproheptqadine Hydrochloride 1-甲基-4-（5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物 [用途] 为抗组胺药。临床上主要用于治疗荨 麻疹、湿疹、皮肤瘙痒及其他过敏性疾病 3.盐酸苯海拉明（苯那君） Diphenhydramine Hydrochloride CHOCH2CH2N CH3 CH3 . HCl 2-（二苯甲氧基）-N，N-二甲基乙胺盐酸盐 性 质 ①强酸弱碱盐，呈酸性，其 pka值受温度和溶剂的影响。 ②对光稳定。日光嚗晒16小 时或存放3年，颜色不变。 但有杂质二苯甲醇时，则 易受光的影响而氧化变色。 ③本品对碱稳定。 ④有类似生物碱的颜色反应 和沉淀反应（叔胺结构）。 ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ [用途] 抗过敏药 本品具有镇静、止吐、防晕作用。 主要用于治疗过敏性疾病，也常用于乘 车、乘船引起的恶心、呕吐、头晕等。 知识拓展:构效关系 基本化学结构：P64 n=2~3 R，R’=芳环、杂环或联接杂环 X=CHO-， N-， CH- 1、两个芳环R和R’不处于同一平面时，抗组胺活性高。 2、几何异构体有立体选择性，一般反式活性较顺式强。 3、手性碳原子位于芳环α-碳原子 时，活性增强，主要是提高了与 受体结合的立体选择性。 4、氮原子与芳环之间相隔2-3碳原 子活性高。 思 考 题 型 题 1、下列药物哪个属于氨基烷基醚类H1受体 拮抗剂 A法莫替丁 B苯海拉明 C曲吡那敏 D赛庚啶 E西咪替丁 B型题 A盐酸苯海拉明 B扑尔敏 C盐酸异丙嗪 D盐酸赛庚啶 E盐酸布克立嗪（安其敏） 1、化学结构属于氨基烷基醚类的是 2、属于三环类，三环中含杂原子的 3、具有三环结构但三环中没有杂原子 的是 4、化学结构属于丙胺类的是 5、属于哌嗪类的是 X 型 题 1、苯海拉明的结构特征与稳定性 A、水解产物中有二苯甲醇 B、对碱性稳定 C、水解产物中有二甲胺 D、有醚键 E、不水解 第四节 局部麻醉药 •局麻药 作用于周围神经系统， 使一定部位的感觉消失。适用 于清醒状态的局部小手术。 一、发展和结构类型 最早发现的局麻药是什么？ 盐酸普鲁卡因是如何发现的？有何意义？ 结构类型和代表药物 (一)芳酸酯类：盐酸普鲁卡因、盐酸丁 卡因 毒性和麻醉作用均比普鲁 卡因强10倍 (二)酰苯胺类：利多卡因 布比卡因 局麻药的化学结构类型和代表药物 (三)氨基醚类：二甲异喹 表面麻醉作用比可卡因强1000倍，而 毒性仅为可卡因的2倍。 氨基酮类：盐酸达克罗宁 只用于表面麻醉 氨基甲酸酯类：盐酸卡比佐卡因 表面麻醉作用为可卡因250倍，浸润麻 醉作用比普鲁卡因强400多倍，可用于有炎 症的组织的麻醉。 二、典型药物 1.盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride H2N- -COOCH2CH2N（C2H5）2·HCl 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 又名：盐酸奴佛卡因 [制备]P70 [检查] P71 [性质] • 1、易溶于水 • 2、水溶液酯键易发生水解。pH对水解 影响较大，pH＜2.5或pH＞5.0均使水解 加速;温度升高,水解加大。药典规定其注 射液pH值3.5~5.5 H2N-COOCH2CH2N（C2H5）2·HCl H2N- -COOH H2N- • pH值增大,温度↑,紫外线,氧,重金属可 加速氧化变色,故制剂时,要除去金属离 子,并密闭避光贮存。 3、重氮化偶合反应（Ar-NH2） 4、与对二甲胺基苯甲醛缩合，形成Schiff碱. 5、与生物碱沉淀试剂的反应（叔胺结构） 6、 H2N- -COOCH2CH2N（C2H5）2·HCl H2N- -COOCH2CH2N（C2H5）2 [代谢] 酯键水解∵酯酶广泛存在于体内各组织中。 H2N- -COOCH2CH2N(C2H5)2 H2N- -COOH HOCH2CH2N(C2H5)2 [用途] 应用最久最广的局麻药。 用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。 2.盐酸利多卡因(盐酸赛洛卡因) Lidocaine Hydrochloride 2-(二乙氨基)-N-（2，6-二甲苯基）乙酰 胺盐酸盐一水合物 [性质] P72 [代 谢] • 主要途径N-去乙基。另外，还有酰胺键的 水解及其水解产物 进一步氧化产物 还有5%原药由尿 排出。 STABILITY [稳定性] 利多卡因结构中的酰胺键比普鲁卡因的酯键稳 定，且酰胺结构受其邻位2个-CH3的空间位阻 保护，不易发生水解，对酸碱均较稳定。 [用途] SE U 有全能麻醉药之称，适用于 各种麻醉，又用于治疗心律失常。 三、构效关系 • 局麻药结构类型较多，很难用结构式表 示它们的基本结构。 • 局麻骨架概括了大部分局部麻醉药。 (1)亲脂性部分 ：Ar可为苯环及芳杂环，但 以苯环的作用最强，苯环取代以氨基在对位作 用最好。 (2) 部分与 部分之间如引入CH2、O等基团， 则破坏了上述共轭体系，局麻作用消失。 (3) 部分和局麻作用持效时间有关。X可用O、 S、NH、CH2代替作用持续时间递增。 -COCH2 - ＞ -CONH- ＞ -COS- ＞ -COO- （4） 与 组成中间连接链，n=3时，麻 醉作用最好。 （5）亲水性部分 ：-N 以第三胺，两 个烷基相同，且烷基大小以C3—C4作用 最好。环化后，以六氢吡啶作用最强。 思 考 题 1、具有 H2N构的药物为： A普鲁卡因 D普鲁卡因胺 -COOCH2CH2N（C2H5）2·HCl结 B盐酸普鲁卡因 E盐酸利多卡因 C甲氧明 盐酸利多卡因注射液比盐酸普鲁卡因注射液稳定而且持效时间 也较长是因为： A 盐酸利多卡因结构中的酰胺键比盐酸普鲁卡因 中的酯键稳 定 B 盐酸普鲁卡因对热不稳定易水解 C 盐酸普鲁卡因易被氧化变色 D 盐酸利多卡因不易被酯酶水解 E 结构中的酰胺键受其邻位两个甲基空间位阻保护不易水解 1、为什么盐酸利多卡因注射液，比盐 酸普鲁卡因注射液稳定而且持效时 间也长？ 2、盐酸普鲁卡因注射液的PH值若大 于5或灭菌时温度过高、时间过长， 可能产生什么变化？生成什么？制 剂时要注意什么？为什么？