Transcript 第四章心血管系统药物
药物化学 第四章 心血管系统药物 本类药物按临床应用可分为 降血脂药 抗心律失常药 抗心绞痛药 抗高血压药 强心药 第一节 调血脂药 一、概况 二、分类及代表药物 （一）苯氧乙酸类 1、氯贝丁酯（安妥明，降脂乙酯，氯苯丁酯） 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯 [代谢] 酯水解反应 2. 非诺贝特 Fenofibrate （苯酰降脂丙酯，普鲁脂芬) [结构] O Cl C CH3 O C COOCH(CH3)2 CH3 2-甲基-2-〔4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基〕丙酸异丙酯 [性质] P78-79 （二）烟酸类 烟酸肌醇酯和烟酸戊四醇酯 （三）羟甲戊二酰辅酶A还原酶 （HMG-COA还原酯酶）抑制剂 HMG-COA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶， 本类药物对该酶有竞争性抑制作用，故能阻 止内源性胆固醇的合成，从而有效地降低胆 固醇水平。选择性高，疗效确切，对原发性 胆固醇及异常高血脂有显著疗效，可明显降 低冠心病的发病率和死亡率。 新伐他汀(辛伐他汀、舒降酯) O CH3 O O H3C Simvastatin O HO C 新伐他丁为一 前药，经肠道吸收 后水解生成β-羟 基酸才具活性。 CH2CH3 CH3 CH3 2，2-二甲基丁酸-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8〔2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2)-乙基〕-1-萘酚酯 第二节 抗心绞痛药 一、分类及重要药物 （一）硝酸酯及亚硝酸酯类 1、硝酸异山梨酯（硝异梨醇，消心痛) Isosorbide Dinitrate O O2NO ONO2 O 1，4﹕3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯 [性质] 1、易溶于乙醇，微溶于水，有旋光性。 2、在酸碱溶液中水解生成脱水山梨醇及亚硝酸。 亚硝酸与儿茶酚作用生成暗绿色靛酚类化合物。 3、室温，干燥状态较稳定，但在高热或撞击下， 会爆炸。 4、 [用途] 本品主要用于缓解和预防心绞 痛，作用与硝酸甘油相似，但起效 慢，作用持久，为长效抗心绞痛药。 （二）钙拮抗剂（钙通道阻滞剂） 按化学结构分： 1、二氢吡啶类：硝苯地平 尼群地平 尼莫地平 2、苯烷基胺类：维拉帕米 3、苯并硫氮卓类：盐酸地尔硫卓 4、二苯哌嗪类：桂利嗪 硝苯地平 Nifedipine NO2 H3COOC H3C COOCH3 N CH3 H 2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3， 5-吡啶二甲酸二甲酯，又名心痛定。 硝苯地平 本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味。 易溶于丙酮或氯仿，略溶于乙醇，几乎不 溶于水。熔点为171℃～175℃。 本品遇光极不稳定，分子内部发生光化 学歧化反应，降解为硝基苯吡啶衍生物。 因其降解产物对人体有害，故在生产、使 用及贮存中应注意遮光。 硝苯地平 本品的丙酮溶液，加2%氢氧化钠 液，振摇后，溶液显橙红色。本品先 溶于氯仿，再用无水乙醇制成每1ml 中约含15ug的溶液，在237nm的波长 处有最大吸收，在320nm~355nm的波 长处有较大的宽幅吸收。 硝苯地平 本品为钙通道阻滞药。主 要用于预防和治疗心绞痛， 也用于治疗各型高血压。 （三）β-受体拮抗剂 盐酸普萘洛尔 （心得安，萘心安，恩特来，萘氧丙醇胺） OH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 · HCl 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 [性质] 1、易溶于水，乙醇中略溶。 2、对热稳定，遇光易变质。 3、在稀酸中易分解，在碱性条件下较稳定 （醚键）。 4、本品溶液 淡红色↓ 5、结构中有一手性碳原子，药用品为外消 旋体。 [代谢] 部位：肝脏 产物： 侧链经氧化代谢而排泄。 [付作用]引起支气管痉挛及加重哮喘。 第三节 抗心律失常药物 一、分类及典型药物 1.钠通道阻滞药 ⅠΑ 普鲁卡因胺 ⅠΒ 美西律 ⅠC 普罗帕酮 2.β受体阻断药如普萘洛尔、阿替洛尔等； 3.延长动作电位时程药如胺碘酮； 4.钙通道阻滞药如维拉帕米等。 （一）盐酸美西律（慢心律，脉律定） · 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐 [性质] · 1. 白色或类白色结晶性粉末,几乎无臭,味苦。 2. 在水或乙醇中易溶，在乙醚中几乎不溶。 3. 药用品为外消旋体。 4. 具有羟胺结构，水溶液加碘试液生成棕红色复盐 沉淀。 5. 可与四苯硼钠反应生成白色沉淀。 [用途] 本品主要用于治疗室上性心律失常。 （二）阿替洛尔（氨酰心安） Atenolol H2NOCH2C CH3 OCH2CHCH2NHCH CH3 OH 4-[2-羟基-3-[（1-甲乙基）氨基]丙氧基] 苯乙酰胺盐酸盐 [性质] 1. 溶于乙醇和水。 2. 酸、碱条件下均不稳定，易分解失 效（醚键，酰胺键）。 [用途] 选择性作用于心脏β1受体。 临床常用于心律失常、心绞痛及高 血压等的治疗。 (三)盐酸胺碘酮 （胺碘达隆，乙胺碘肤酮） Amiodarone Hydrochloride O C O I OCH2CH2N(C2H5)2 · HCl I CH2CH2CH2CH3 (2-丁基-3-苯并呋喃基)〔4-〔2-(二乙氨基)乙氧基〕 -3，5-二碘苯基〕甲酮盐酸盐 盐酸胺碘酮 • 本品为白色至微带黄白色结晶性粉末；无臭， 无味。易溶于氯仿，溶于乙醇，微溶于丙酮， 几乎不溶于水。熔点为158℃～162℃，熔融 时同时分解。 • 本品固态很稳定，其有机溶剂的溶液也有较 好的稳定性。 • 本品结构中的酮基可与2，4-二硝基苯肼反 应生成黄色的苯腙衍生物沉淀。本品与硫酸 共热即分解产生碘的紫色蒸气。本品的乙醇 溶液显氯化物的鉴别反应。 盐酸胺碘酮 本品为抗心律失常药。临床用 于室性和室上性心动过速和早博、 阵发性心房朴动和颤动、预激综 合症；也可用于心绞痛。 第四节 抗高血压药 一、交感神经抑制药 1.中枢性降压药 甲基多巴 HO HO NH2 CH2 C COOH CH3 L-甲基-（3，4-二羟基苯基）丙胺酸 特点： 1、具有光学活性。 2、本身无活性，体内经脱羧，氧化代谢形成甲基 N-去甲肾上腺素，可激动中枢α-肾上腺受体而 产生降压作用，为代谢活化实例。P87。 [用途] 为中等偏 强的中枢降压药， 尤适用于肾功能不 良的高血压患者。 盐酸可乐定（长压定、氯压定） Cl H N N NH · HCl Cl 2-〔(2，6-二氯苯基)亚氨基〕咪唑烷盐酸盐 1. 溶于水或乙醇， 2. 在272nm与279nm的波长处有最大吸收，其吸收 度分别为0.55与0.47。 3. 有亚胺型与氨基型两种互变异构体,以亚胺型为主 [用途]本品为抗高血压药，也用于预防偏头痛。本品 应遮光，密封保存。 2.作用于交感神经系统的降压药 • 利血平 H3CO N H H H3CO N O C O O OCH3 [结构特点] 1. C3-H为β型 2.C16、C18上两个酯基为顺式 C OCH3 OCH3 OCH3 N N H H3CO H OCH3 H3COOC OCO O2 , 光 OCH3 OCH3 OCH3 N N H H3CO + H3COOC OCH3 OCO OCH3 OCH3 OCH3 + H3CO N H N O2 H3COOC OCH3 OCO OCH3 OCH3 OCH3 N N H H3CO OCH3 OCO H3COOC H+或OH¯ OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 HOOC + H3CO N H N + OCH3 OCH3 OH HOOC OCH3 CH3OH 本品的固体或溶液，在光和 热的影响下，分子中C3位上还能 发生差向异构化，生成无效的 3-异利血平。 本品具有生物碱的显色反应，遇钼 酸钠硫酸溶液立即显黄色，约5分钟后 变蓝色。又具有吲哚的呈色反应：如加 新制的香草醛试液约2分钟后，显玖瑰 红色；加对二甲氨基苯甲醛及少量冰醋 酸与硫酸溶液显绿色，再加冰醋酸则变 为红色。可供鉴别。 [作用及用途] 为一生物碱，最早应用的降压药， 通过耗竭中枢和外周肾上腺素而起降 压作用。用于治疗高血压，作用缓慢， 温和而持久，此外，还具有镇静、安 定作用。 3.肾上腺素αβ受体拮抗剂 4.神经节阻断药(目前临床已少用) 二、利尿药 氢氯噻嗪（双氢克尿塞、双氢氯噻嗪） Hydrochlorothiazide H N Cl NH S H2NO2S O O 6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1二氧化物 三、影响肾素-血管紧张素-醛 固酮系统的药物 血管紧张素转化酶（ACE） 抑制剂 （ACEI）是目前进展最 快的一类抗高血压药物，并已成 为治疗高血压一线药物。 卡托普利（巯甲丙脯酸） Captopril CH3 HS CH2 CH CO N COOH (S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸 [性质] 1、有类似蒜的臭味。可溶于水，易溶于乙 醇、甲醇、氯仿。 2、具有还原性（-SH），在碘化钾和硫酸 溶液中被碘酸钾氧化，可用于含量测定。 3、本品见光或在水溶液中，可发生自动氧 化生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧 剂，可延缓氧化。 [用途] 为抗高血压药的一线药物。 四、血管平滑肌扩张药 米诺地尔 P167 又称作钾通道开放 Minoxidil NH2 NON N N NH 六、肾上腺素α1受体阻滞剂 • 哌唑嗪等是新型的选择性作用于α1 受体阻滞剂，通过扩张血管而降低 血压，这类药物的特点是有较好的 选择性，与常规α受体阻滞剂不同。 降压时不伴有反射性心动过速，副 作用小，可作为首选抗高血压药。 盐酸哌唑嗪 [结构] O N CH3O C N N N CH3O NH2 [性质] 1、微溶于乙醇，水中几乎不溶。 2、 O ·HCl 抗高血压药除了上述六种药 物外，钙拮抗剂、β-受体阻 滞剂和利尿 药也都有抗 高血压作用。 思 考 题 A型题 1、系统命名为2-（4氯苯氧基）-2-甲 基丙酸乙酯的药物是 A氯贝丁酯 B利血平 C普鲁卡因胺 D尼卡地平 E哌唑嗪 2、普萘洛尔在酸性条件下不稳定，是由于 A与酸生成沉淀 B羟基发生消除反应 C胺基消除 D被氧化 E醚键水解 3、甲基多巴符合如下药物设计原理或类型 A拼合原理 B前药 C代谢活化 D ACEI E钙拮抗剂 B型题 A、卡托普利 B、利血平 C、甲基多巴 D、多巴酚丁胺 E、哌唑嗪 1、结构中有儿茶酚结构 2、为一左旋光学异构体 3、结构中有巯基，2个手性碳 4、具有喹唑啉的结构 5、3β-H的立体取向是必要的 X 型 题 1、硝基在苯环3-位的药物是 A硝基地平 B尼群地平 C尼莫地平 D硝酸异山梨醇酯 E硝基安定 2、硝酸异山梨酯的结构特征为 A 有2个含氧五元环 B 2-硝酸酯为β构型 C 有2个含氧六元环 D 2个环顺式稠合 E 2-硝酸酯为α构型 思 考 题 ※1、心血管药物包括哪几类？各类的代表 药物有哪些？ ※2、根据利血平的化学结构，有哪些重要 性质？ ※3、根据甲基多巴的化学结构，有哪些重 要性质？配制和贮存它的制剂应注意什么？