Transcript 中枢兴奋药与钙拮抗药
Review 1.镇痛药治疗内脏绞痛为何要与阿托品合用？ 2.哪些镇痛药不宜用于分娩止痛？ 3.哪些镇痛药不受麻醉药品管理条例限制？ 4.为什么苯胺类无明显消炎、抗风湿作用？ 5.为什么甾体激素的抗炎作用比本类药强？ Chapter 15 (appendix) Central stimulants (中枢兴奋药) Chapter 21 Calcium antagonists (钙拮抗药) Department of pharmacology： 辛志伟 PROBLEMS 1.如何用药物抢救中枢性呼吸衰竭? 2.钙拮抗药有何作用、用途和不良反应? Purpose and Requirement Master：effects, usage and adverse effects of nikethamide and calcium antagonists. Be familiar with：feature of nifedipine, diltiazm, verapamil and flunarizine. Know：feature of other center stimulants and other calcium antagonists。 English words： calcium channel blockers 钙通道阻滞药； nikethamide 尼可刹米；nifedipine 硝苯地平； diltiazem 地尔硫卓；verapamil 维拉帕米 Chapter 15 (appendix) Center stimulants Ⅰ. Introduction (概述) (一)本类药的基本作用特点 1.选择性有限：随剂量加大而下降。过量或静 注过速均可致惊厥(主要毒性反应)→超限抑 制。惊厥先兆为：躁动、面肌抽搐。 2.作用强度与剂量及中枢的功能状态有关：剂 量大或中枢处于抑制状态时作用强。 概述 2 3.作用时间短，安全性差：一般只能维持10余分 钟。 4.只对中枢性呼吸衰竭有效：对外周性呼吸衰竭、 超限抑制均无效。 5.升压作用不及拟肾上腺素药可靠：对因循环衰 竭而引起的呼衰，一般不宜使用本类药。 (二)分类： 主要兴奋大脑皮层药：咖啡因 主要兴奋呼吸中枢药：尼可刹米 主要兴奋脊髓药：士的宁 Ⅱ. Drugs used usually (常用药物) (一)主要兴奋大脑皮层的药 咖啡因(Caffeine) 来源：茶叶、咖啡豆、柯柯豆，与茶碱、可可 碱同属黄嘌呤类衍生物。 体内过程 吸收：口服或直肠给药吸收不规则，但苯甲酸 钠咖啡因(安钠咖、CNB)注射吸收良好。 分布：广(全身体液)；易透过血脑屏障、胎盘屏 障。 消除：主经肝代谢，少量以原形经肾排泄。T1/2 约3~7小时。 作用、用途 1.中枢兴奋作用： (1)小剂量(0.05~0.2g)-大脑皮层：消除睡意，振 奋精神，缓解疲劳，提高思维能力。 用于：对抗轻度中枢抑制(酒精、抗组胺药、催 眠药) (2)中量(0.2~0.5g)-直接兴奋延脑呼吸中枢及血管 运动中枢。 用于：治疗严重传染病或中枢抑制药引起的 昏睡、呼吸抑制、循环衰竭。 (3)大量-兴奋脊髓：引起惊厥。 2.其它作用： 1）收缩脑血管：可与麦角胺合用于偏头痛；与 解热镇痛药合用于一般性头痛，以增强其对头 痛的镇痛效果。 2）舒张支气管、胆道、胃肠、冠脉血管和肾血 管平滑肌 3）直接兴奋心肌 4）轻度利尿 5）促胃酸及胃蛋白酶分泌 作用机理： Fig. 与茶碱、可可碱的作用比较：Tab. 不良反应 1.过量(注射>0.5g) ：躁动不安、心动过速、肌 肉抽搐等。致死量>10g，婴幼儿对之敏感。 (1)必要时用短效镇静催眠药对抗。 (2)小儿用退热药不宜含本品。 2.促胃酸分泌：消化性溃疡者慎用。 3.孕妇、哺乳妇慎用：可透过胎盘，并经乳汁 排泄，影响胎儿、幼儿发育。 其它主要兴奋大脑皮层的药物 Tab. (二)主要兴奋延脑呼吸中枢药 尼可刹米(可拉明) 作用、用途 直接兴奋呼吸中枢(主) 刺激颈动脉体化学感受器， 间接兴奋呼吸中枢(次) 提高呼吸中枢对CO2的敏感性 呼吸加深、加快 特点：1)作用温和，安全范围大。 2)对吗啡中毒性呼衰效果尤好。 应用：各种中枢性呼吸衰竭。 不良反应 过量：血压升高、心动过速、肌肉震颤、 出汗、惊厥。 其它主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 Tab. 附：呼吸三联针 哌醋甲酯 10.mg 回苏灵 8.0mg 山梗菜碱 3.0mg 10%葡萄糖250~500ml I.v.gtt 适用于各种中枢性呼吸衰竭。 Chapter 21 Calcium antagonist (钙拮抗药) 一、概念与分类 （一）概念 钙拮抗药(calcium antagonist)：是一类能选 择性抑制钙依赖过程或钙调节作用的药物。 钙通道阻滞药(calcium channel blocker) ：是 一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流 的药物。是目前临床上使用的钙拮抗药。 目前：钙拮抗药=钙通道阻滞药 （二）分类(三种分类法) 1. 1987年WHO的分类 分类 常用药物 Ⅰ选择性钙通道阻滞药 1．二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、 尼索地平、尼鲁地平、费乐地平 2．苯烷胺类： 维拉帕米、甲氧维拉帕米 3．苯硫卓类：地尔硫卓 Ⅱ非选择性钙通道阻滞药 4．二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪、利多氟嗪 5．二苯丙胺类：普尼拉明、芬地林 6．其它类：哌克昔林、苄普地尔（苄丙咯） 注：非选择性钙通道阻滞药兼有阻断钠通道作用 2. 1992年国际药理学联合会的分类 Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的药物 Ⅰa类(二氢吡啶类)：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、 氨氯地平、尼莫地平等 Ⅰb类(地尔硫卓类)：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利 等 Ⅰc类(苯烷胺类)：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等 Ⅰd类：粉防已碱 Ⅱ类：选择性作用于其它钙通道的药物 (1)作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英 (2)作用于N型钙通道：-conotoxin (3)作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素 Ⅲ类：非选择性钙通道调节药 双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟 桂利嗪等。 3.按应用时间先后分类 代别 主要特点 对心肌电生理有显著影 第一代 响，除降低血压外，也抑 制心肌收缩力，并延长房 室传导时间。治疗心血管 疾病疗效稳定，不良反应 少，但稳定性差。 第二代 血管选择性高，性质稳 定，疗效确切。 第三代 除同第二代外，作用时 间持久。 代表药 维拉帕米、地尔 硫卓、硝苯地平 非洛地平、尼莫 地平、尼群地平、 尼卡地平 普尼地平、氨氯 地平、苄普地尔 二、钙离子的生理作用 钙离子作为细胞内的第二信使，参与多种 细胞功能调节，主要为： 1.神经的兴奋与递质释放 2.骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋-收缩偶联 3.心肌电生理的调节 4.腺体的分泌调节 5.其它：调节血液凝固性及流动性；调节基因 表达；调节过敏介质、细胞因子的释放等。 三、钙拮抗药的作用及机理 （一）作用机理 钙通道阻滞药 VDC ROC Ca2+ 结合Ca2+ 反应 VDC：电压依赖性通道 ROC：受体调控性通道 钙通道的分类 受体调控性钙通道 电压依赖性通道 按电导值及动 力学特性的不 同分为若干亚 型 L型 T型 N型 P型 Q型 R型 钙拮抗药则主要作 用于L型及T型钙 通道。 钙拮抗药对钙通道阻滞作用的特点： 1）有频率依赖性(使用依赖性)： 一般药物对钙通道的阻滞作用与钙通道的 使用频率相关。不同药物的频率依赖性程度不 同：维拉帕米、地尔硫卓因需经钙通道进入细 胞膜内侧(结合位点)才能发挥作用，故使用依 赖性较明显；而硝苯地平则作用于细胞膜外侧， 故无明显使用依赖性。 2）不同的药物受体间存在相互影响： 二氢吡啶受体 + 硝苯地平 苯硫卓受体 + 地尔硫卓 苯烷胺受体 + 维拉帕米 3）有组织选择性： L型及T型电压依赖性钙通道主要存在于 心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道主要存 在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主要作用于 L型电压依赖性钙通道，故对心血管有一定的 选择性。硝苯地平因无明显频率依赖性，故对 心肌作用较弱。 （二）基本作用 1.对心脏的作用(3个方面)： 1）抑制心肌作用：硝苯地平例外。 负性肌力作用：与降低心肌内钙有关。 负性频率作用：可降低窦性频率(与降低慢反 应细胞4相自动除极速度有关) 。 负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传 导(与抑制慢反应细胞0相除极速度有关)。 2）保护缺血心肌作用：可阻止心肌细胞钙超负 荷。(与扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗 氧量有关)从而防止心肌因缺血致钙超负荷而发 生坏死。 3）逆转心室重构： 长期心肌缺血、高血压、心功不全等心血 管疾病时，血管紧张素Ⅱ及其它生长因子可促 心肌、血管平滑肌及结缔组织细胞增生、肥厚， 引起心室和血管重构；胞内高钙时可诱发血管 紧张素Ⅱ等生长因子的促生长作用；钙拮抗药 通过阻断钙通道，可减少胞内钙浓度，从而抑 制血管紧张素Ⅱ等生长因子的促生长作用，阻 止和逆转心血管的重构。 2.松弛平滑肌作用： 对血管作用>支气管>胃肠、输尿管、子宫 1）扩张血管： 对小动脉>小静脉；对冠脉>其它血管 2）逆转血管重构：机理同逆转心室重构 3）扩张支气管、胃肠、输尿管、子宫(作用较 弱) 3.抗动脉粥样硬化作用： 1)抑制钙内流，减轻钙超负荷引起的动脉壁损 害。 2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加 血管顺应性。 3)抑制脂质过氧化，保护血管内皮细胞。 4)硝苯地平尚可增加细胞内cAMP，提高溶酶体 酶和胆固醇酯的水解活性，促进动脉壁脂蛋 白代谢，降低胞内胆固醇水平。 通过上述作用，抑制钙参与的动脉粥样硬 化病理过程(平滑肌增生、脂质沉积和纤维化 等)。 4.其它作用 1)对血细胞的影响： 抑制血小板聚集及其活性产物的合成与释放 增加红细胞变形力，保护其膜结构，降低血 粘度 ③抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活 2）抑制腺体分泌：可抑制胰岛素、垂体激素 (促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、 催 产素、加压素)、儿茶酚胺、醛固酮、胃 液、唾液、泪液的分泌。 3）抑制神经递质释放：NA 四、用途 （一）心脏疾病: 1.心绞痛：通过扩张血管，降低心肌收缩力而 降低心肌耗氧量；扩张冠脉而增加心肌供血 量。适用于各型心绞痛。 三个代表药抗心绞痛疗效比较 硝苯地平 地尔硫卓 维拉帕米 稳定型 不稳定型 变异型 +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ ++ ++ 2.心律失常：对室上性心动过速及后除极触发 活动所致心律失常效果良好。一般多用维拉 帕米(为首选药)；地尔硫卓与地高辛合用对 控制房颤、房扑时的室率过快效果良好；但 硝苯地平则不可用。 3.肥厚型心肌病：本类药通过改善左室顺应性， 缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕 米较常用。 4.心功不全：本类药通过扩张血管，减轻心脏 负荷而改善心功。常用硝苯地平。 (二）外周血管疾病： 1.高血压：以扩血管作用较强的氨氯地平、硝 苯地平(伴冠心病者)、尼群地平、尼卡地平、 尼莫地平(伴脑血管病者)常用，维拉帕米(伴 过速型心律失常者)、地尔硫卓主用于轻、中 度者。 2.肺动脉高压：常用硝苯地平 3.外周血管痉挛性疾病(间歇性跛行、雷诺氏 病等)：常用硝苯地平。 （三）脑血管疾病： 1.蛛网膜下腔出血：常伴脑动脉痉挛致脑梗死。 以尼莫地平效果好。 2.脑缺血(脑梗死、脑栓塞后遗症)：多用尼莫 地平(易入中枢)、氟桂利嗪。 3.突发性耳聋：多因脑血管痉挛所致，尼莫地 平效果较好。 4.偏头痛：尼莫地平、氟桂利嗪对部分病人有 效。 （四）其它疾病 1.支气管哮喘 2.食管贲门失驰缓症 3.胃肠绞痛 4.早产、痛经 五、体内过程 吸收：口服快而完全(吸收率可达90％以上)， 但生物利用度普遍较低(<60％)。 分布：血浆蛋白结合率较高(≥80％)，体内分 布较广。 消除：主经肝代谢，尿中原形药物很少(<10 ％)，故肝功不全者应减少用量。本类药 物半衰期差异较大。 六、不良反应 本类药的安全性与制剂有关，一般短效制 剂的心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。 1.一般反应： 1）颜面潮红：与毛细血管扩张有关。 2）头痛：与脑血管扩张有关，硝苯地平多见。 3）眩晕、恶心：与降压有关。 4）便秘：常见于用维拉帕米时 5）踝部水肿：与外周血管扩张有关，多见于硝 苯地平。 2.严重反应(心血管反应)： 1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交感 神经有关，硝苯地平多见。 2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关，多 见于应用地尔硫卓、维拉帕米时。 3）诱发心律失常：硝苯地平可反射性兴奋交感 神经，引起心动过速；维拉帕米、地尔硫卓 可引起心动过缓和房室传导阻滞。 4）诱发低血压：与扩张周围血管有关，硝苯地 平多见。 七、常用药物 （一）三个重要代表药物： Tab. 维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平 （二）其它药物 1.选择性作用于周围血管的药物 硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地 平、伊拉地平、尼卡地平、尼索地平等。 共同特点： 扩周围血管作用较强，抑制心脏作用较弱 主用于治疗高血压、周围血管痉挛性疾病、 心功不全 2.主要抑制心脏的药物 维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明 等 共同特点： 抑制心脏作用较强，扩张周围血管作用较 弱 主用于治疗心律失常、肥厚性心肌病、心 绞痛等 3.主扩脑血管的药物 尼莫地平(易入中枢)、桂利嗪、氟桂利嗪 共同特点： 扩张脑血管作用较强，其它作用较弱 主用于治疗脑血管痉挛性疾病或脑缺血性疾 病 Summary 中枢兴奋药是一类能提高中枢神经系统的 机能活动的药物。本类药在临床上主用于抢 救中枢性呼吸衰竭，故也称为呼吸兴奋药。 在使用本类药时需注意： 1.抢救中枢性呼吸衰竭应采用以人工呼吸为主 的综合措施。使用本类药只是综合措施之一， 仅适用于短时能纠正的中枢性呼吸衰竭。 2.应用本类药的前题是：呼吸肌正常；呼吸道 通畅。 3.严格掌握剂量和用药间隔时间(一般间隔2~4小 时给药一次)。 目前临床上使用的钙拮抗药，实为钙通道阻 滞药。该类药物通过阻滞钙通道，抑制细胞外钙 离子内流而产生抑制心脏、松驰平滑肌等作用。 临床上广泛用于治疗心、脑血管疾病（高血压、 心绞痛、心律失常、雷诺氏病、脑缺血性疾病 等）。 本类药物最重要的不良反应为：低血压、心 脏抑制。 Questions 1.下列呼吸衰竭宜用何药治疗？ 1)吗啡中毒 2)CO中毒 3)巴比妥类中毒 4)筒箭毒中毒 5)新生儿窒息 2.咖啡因有哪些作用与用途？ 3.钙通道阻滞药的基本作用及用途有哪些？ 4.硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪各 自的主要特点是什么？ Preparation Lessons for Next Class Chapter 22 Anti-arrythmic drugs (抗心律失常药) 黄嘌呤类药物的作用比较 药理作用 兴奋中枢 兴奋心肌 扩张冠脉 松驰平滑肌 利尿 咖啡因 +++ + + + + 茶碱 ++ +++ +++ +++ +++ Back 可可碱 + ++ ? ++ ++ 咖啡因的作用机理 1)抑制磷酸二酯酶(PDE) AC PDE ATP cAMP Back 5-AMP 生理效应 2)阻断腺苷受体：已知腺苷有抑制中枢、收缩 支气管等作用。 常用主要兴奋大脑皮层的药物 药物 咖啡因 (安钠咖) 作用机理 抑制PDE;阻 断腺苷受体 促脑干网状结 构上行激活系 哌醋甲酯 统释放DA 、 (利他林) NA、 5-HT 增强脑内DA能 匹莫林 神经功能 促脑细胞代谢， 甲氯芬酯 增加其对糖的 （氯酯醒） 利用 特点 作用广泛， 安全范围大 振奋精神强兴 奋呼吸弱 Back 用途 中枢抑制态；偏头痛；高血 压、感冒等头痛 抑郁症；发作性睡病；小儿 多动症；小儿遗尿症；中枢 性呼衰。 同上而更持久 同上 显效慢，无明 各种脑代谢障碍性疾病（脑 外伤、脑动脉硬化、中毒等 显不良反应 引起的意识障碍、昏迷；儿 童精神迟钝、小儿遗尿等） 吡拉西坦 增加脑血流量； 思维障碍、记忆障碍、儿童 （脑复康） 促脑细胞代谢； 促智作用较好 智力低下等 促信息传递 常用兴奋呼吸中枢药物 药物 尼可刹米 (可拉明) 作用机理 直接兴奋呼吸中枢 间接兴奋呼吸中枢 多沙普仑 (吗乙苯吡酮) 美解眠 (贝美格) 二甲弗林 (回苏灵 ) 山梗菜碱 (洛贝林) 同上 直接兴奋呼吸中枢 同上 间接兴奋呼吸中枢 特点 作用温和； 安全范围大 Back 用途 中枢性呼衰(尤对 吗啡中毒者好) 作用强，安全 范围大，呼吸 深度增加明显 频率变化不大 作用强、快、 安全范围小 中枢性呼衰；中 枢抑制 同上而更强 (>可拉明100倍) 严重中枢性呼 衰 作用弱、快、 安全范围大 同上(尤对巴 比妥类好) 小儿中枢性呼 衰(新生儿窒息) CO中毒 三个重要药物的药效学特点 作用 心率 房室传导 心肌收缩力 心输出量 冠脉阻力 外周血管阻力 维拉帕米 ↓↓ ↓↓ ↓ ↓ ↓ ↓↓ 硝苯地平 ↑ 0 0 ↑ ↓↓↓ ↓↓↓ Back 地尔硫卓 ↓ ↓ ↓/0 ↓/0 ↓↓ ↓↓ 抑制心脏作用：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平 扩张血管作用：硝苯地平＞地尔硫卓＞维拉帕米 维拉帕米兼有中度阻断-R和阻断5-HT受体作用。