Transcript 钙通道阻滞药

课前复习
1.中枢兴奋药的主要适应症是什么？
2.咖啡因有哪些主要作用和用途？
3.治疗下列呼吸障碍如何选药？
1）吗啡中毒性呼衰－－
2）外周性呼衰－－
3）新生儿窒息－－
CVS-1
钙拮抗药
calcium antagonist
一、概念与分类
二、作用与用途
三、体内过程
四、不良反应
五、常用药物
目的与要求
1.熟悉钙通道阻滞药的基本作用、用途。
2.掌握常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕
米、地尔硫卓）的特点、用途、不良反应。
3.了解钙通道阻滞药的概念与分类。
一、概念与分类
（一）概念
钙拮抗药(calcium antagonist)：是一类能选
择性抑制钙依赖过程或钙调节作用的药物。
钙通道阻滞药(calcium channel blocker) ：是
一类能选择性阻滞细胞膜钙通道，阻滞钙内流
的药物。是目前临床上使用的钙拮抗药。
目前：钙拮抗药=钙通道阻滞药
（二）分类（1987年WHO的分类）
分类
常用药物
Ⅰ选择性钙通道阻滞药
1．二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、
尼索地平、尼鲁地平、费乐地平
2．苯烷胺类： 维拉帕米、甲氧维拉帕米
3．苯硫卓类：地尔硫卓
Ⅱ非选择性钙通道阻滞药
4．二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪、利多氟嗪
5．二苯丙胺类：普尼拉明、芬地林
6．其它类：哌克昔林、苄普地尔（苄丙咯）
注：非选择性钙通道阻滞药兼有阻断钠通道作用
二、药理作用
（一）钙离子的生理作用：
钙离子作为细胞内的第二信使，参与多种
细胞功能调节，主要为：
1.神经的兴奋与递质释放
2.骨骼肌、心肌、平滑肌的兴奋-收缩偶联
3.心肌电生理的调节
4.腺体的分泌调节
5.其它：调节血液凝固性及流动性；调节基因
表达；调节过敏介质、细胞因子的释放等。
（二）作用机理
钙通道阻滞药
VDC
ROC
Ca2+
结合Ca2+
反应
VDC：电压依赖性通道
ROC：受体调控性通道
1.钙通道的分类
受体调控性钙通道
电压依赖性通道
按电导值及动
力学特性的不
同分为若干亚
型
L型
T型
N型
P型
Q型
R型
钙拮抗药则主要作
用于L型及T型钙通
道。
2.钙通道的分子结构
钙通道各亚单位位置示意图（L型通道）
Ca2+



p

2
1
P

维拉帕米
钙通道的三种功能态
硝苯地平
不同的钙通道阻滞药对
不同功能态的钙通道亲
和力不一样：维拉帕米
主要作用于开放态；地
尔硫卓主要作用于失活
态；硝苯地平主要作用
于静息态。
地尔硫卓
3.钙拮抗药对钙通道阻滞作用的特点：
1）有频率依赖性（使用依赖性）：
一般药物对钙通道的阻滞作用与钙通道的
使用频率正相关。不同药物的频率依赖性程度
不同：维拉帕米、地尔硫卓较明显；而硝苯地
平则无。
2）不同的药物受体间存在相互影响：
二氢吡啶受体
+
硝苯地平
苯硫卓受体
+
地尔硫卓
苯烷胺受体
+
维拉帕米
3）有组织选择性：
电压依赖性钙通道（L型及T型）主要存
在于心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道主
要存在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主要作
用于电压依赖性的L型钙通道，故对心血管有
一定的选择性。
（三）基本药理作用
1.对心脏的作用：
1）抑制心肌作用
负性肌力作用：硝苯地平则可出现正性肌力
作用。
负性频率作用：可降低窦性频率（与降低慢
反应细胞4相自动除极速度有关）
负性传导作用：可减慢窦房结、房室结的传
导（与抑制慢反应细胞0相除极速度有关）
2）保护缺血心肌作用：可阻止心肌细胞钙超负
荷。（与扩张血管，减轻心脏负荷，降低心肌
耗氧量有关）从而防止心肌因缺血而坏死。
3）逆转心室重构：长期心肌缺血、高血压、
心功不全等心血管疾病时血管紧张素Ⅱ及其它
生长因子可促心肌、血管平滑肌及结缔组织细
胞增生、肥厚，引起心室和血管重构；胞内高
钙时可诱发血管紧张素Ⅱ等生长因子的促生长
作用；钙拮抗药通过阻断钙通道，可减少胞内
钙浓度，从而抑制血管紧张素Ⅱ等生长因子的
促生长作用，逆转心血管的重构。
2.松弛平滑肌作用：
对血管作用＞支气管＞胃肠、输尿管、子宫
1）扩张血管：
对小动脉＞小静脉；对冠脉＞其它血管
2）逆转血管重构：机理同逆转心室重构
3）扩张支气管、胃肠、输尿管、子宫（作用
较弱）
3.其它作用：
1）增加血液流动性：防止血栓形成
抑制血小板聚集
增加红细胞变形力，降低血粘度
2）抗动脉粥样硬化：机理复杂
3）抑制腺体分泌：可抑制胰岛素、垂体激素
（促皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素、
催 产素、加压素）、儿茶酚胺、醛固酮、胃
液、唾液、泪液的分泌。
4）抑制神经递质释放：NA
5）抑制肥大细胞脱颗粒和中性白细胞的激活
三、用途
（一）心脏疾病:
1.心绞痛：通过扩张血管，降低心肌收缩力而
降低心肌耗氧量；扩张冠脉而增加心肌供血
量。适用于各型心绞痛。
三个代表药抗心绞痛疗效比较
硝苯地平
地尔硫卓
维拉帕米
稳定型
不稳定型
变异型
+++
+++
+++
++
+++
+++
+++
++
++
2.心律失常：对室上性心动过速效果良好。一
般多用维拉帕米（为首选药）；地尔硫卓与
地高辛合用对控制房颤、房扑时的室率过快
效果良好。
3.肥厚型心肌病：本类药通过改善左室顺应性，
缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕
米较常用。
4.心功不全：本类药通过扩张血管，减轻心脏
负荷而改善心功。常用硝苯地平。
(二）外周血管疾病：
1.高血压：以氨氯地平、硝苯地平、尼群地平
常用。
2.肺动脉高压：常用硝苯地平
3.外周血管痉挛性疾病（间歇性跛行、雷诺氏
病等）：
常用硝苯地平、氟桂利嗪、利多氟嗪。
（三）脑血管疾病：
1.蛛网膜下腔出血：常伴脑动脉痉挛致脑梗死。
以尼莫地平效果好。
2.脑缺血（脑梗死、脑栓塞后遗症）：多用尼
莫地平、氟桂利嗪。
3.突发性耳聋：多因脑血管痉挛所致，尼莫地
平效果较好。
4.偏头痛：尼莫地平、氟桂利嗪对部分病人有
效。
（四）其它疾病
1.支气管哮喘
2.食管贲门失驰缓症
3.胃肠绞痛
4.早产
5.痛经：
四、体内过程
口服吸收快而完全，吸收率可达90％以上，
但生物利用度普遍较低（﹤60％）；血浆蛋白
结合率较高（≥80％），体内分布较广；主经
肝代谢，尿中原形药物很少（﹤10％），故肝
功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较
大。
五、不良反应
本类药的安全性与制剂有关，一般短效制
剂的心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。
1.一般反应：
1）颜面潮红：与毛细血管扩张有关。
2）头痛：与脑血管扩张有关，硝苯地平多见。
3）眩晕、恶心：与降压有关。
4）便秘：常见于用维拉帕米时
5）心动过缓：与心脏抑制有关，多见于维拉
帕米、地尔硫卓。
6）踝部水肿：与外周血管扩张有关，多见于
硝苯地平。
2.严重心血管反应：
1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交感
神经有关，硝苯地平多见。
2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关，多
见于应用地尔硫卓、维拉帕米时。
3）诱发心律失常：与反射性兴奋交感神经有关
4）诱发低血压：硝苯地平多见。
六、常用药物
（一）三个重要代表药物：
维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平
1.三个药物的药动学参数比较
维拉帕米
口服吸收率（%）
＞90
生物利用度（%）
10－20
显效时间（分）
Iv 1
口服（分）
<30
达峰时间（分）
Iv 5
口服（小时）
3－5
治疗血药浓度（ng/ml）
30-300
蛋白结合率（%）
90
消除半衰期（小时）
8
代谢部位与产物
肝，有活性代谢物
首过效应（%）
85
分布容积（L/Kg）
6.1
排泄（%） 消化道
15
肾
70
硝苯地平
地尔硫卓
＞90
60－70
舌下 3
<20
舌下 20
1－2
25-100
90
5
肝，无活性代谢物
20－30
1.3
10
90
＞90
20
舌下 3
<30
－
0.5
50-200
85
5
肝，有活性代谢物
90
5.3
60
30
2.三类药物的药效学特点比较
作用
心率
房室传导
心肌收缩力
心输出量
冠脉阻力
外周血管阻力
维拉帕米
↓↓
↓↓
↓
↓
↓
↓↓
硝苯地平
↑
0
0
↑
↓↓↓
↓↓↓
地尔硫卓
↓
↓
↓/0
↓/0
↓↓
↓↓
抑制心脏作用：维拉帕米＞地尔硫卓＞硝苯地平
扩张血管作用：硝苯地平＞地尔硫卓＞维拉帕米
（二）其它药物
1.选择性作用于周围血管的药物
硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地平、伊
拉地平、尼卡地平、尼索地平等。
共同特点：
扩周围血管作用较强，抑制心脏作用较弱
主用于治疗高血压、周围血管痉挛性疾病、心功
不全
2.主要抑制心脏的药物
维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明等
共同特点：
抑制心脏作用较强，扩张周围血管作用较弱
主用于治疗心律失常、肥厚性心肌病、心绞痛等
3.主扩脑血管的药物
尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪
共同特点：
扩张脑血管作用较强，其它作用较弱
主用于治疗脑血管痉挛性疾病或脑缺血性疾病
小 结
目前临床上使用的钙拮抗药，实为钙通道阻
滞药。该类药物通过阻滞钙通道，抑制细胞外钙
离子内流而产生抑制心脏、松驰平滑肌等作用。
临床上广泛用于治疗心、脑血管疾病（高血压、
心绞痛、心律失常、雷诺氏病、脑缺血性疾病
等）。
本类药物最重要的不良反应为：低血压、心
脏抑制。
思考题
1.钙通道阻滞药的基本作用及用途有哪些？
2.硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂嗪
各自的主要特点是什么？
下次课预习范围
抗心律失常药