Transcript 前药prodrug - NMR Lab, USTC

药物代谢在药物发现中的作用
• 发现新药或新的先导化合物
•
优化药物的药动学性质
•
Rational Drug Design
•
解释药物的作用机理
1. 发现新药或新的先导化合物
H2N
H2N
S
N
N
从代谢产物发现活性更强
/毒性降低的药物
O
O
NH2
H2N
O
S
NH2
通过代谢途径发现新的活
性物质
O
2. 优化药物的药动学性质 ADME
F
i. 调节药物的作用时间，研究代谢过程，代谢速率
F
R=H Flufenazine 氟奋乃静，治疗精神分裂，作用时间1天
R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用时间2~4周
R
O
N
N
F
N
S
ii. 调节药物的作用部位（转运、分布到特定的部位）
己烯雌酚（治疗前
列腺癌，雌激素副
作用）
己烯雌酚磷酸酯
PC组织磷酸酯酶含量
高，定向分布到癌组
织，降低副作用
iii. 提高药物生物利用度
提高在体内有效成分的利用
O
H
O
O
H
S
NH
N
NH2
NH
S
CH3
N
NH2
CH3
NH2
CH3
O
O
O
CH3
Pivampicillin
lenampicillin
iv. 增加药物稳定性
O
OH
OH
O
O
O
CH3
CH3
HO
HO
OH
OH
缩酮类前药，稳定性增加，
可口服，体内代谢释放
Prostaglandin E2 前列腺素E2
O
O
H3C
F=95%, 体内抗菌作用2~4X，血药浓度高，t1/2长
O
O
O
H3C
Ampicillin，胃肠道离子形
式，F=20%~30%
CH3
CH3
O
CH3
O
OH
N
O
O
O
O
S
H
NH
CH3
H
3. 合理设计新药（Rational Drug design, Lead Optimization）
Lead有作用弱，药代性质不合理，毒副作用等缺点
通过结构修饰，改善药物的各种性质
结构修饰方法之一：利用药物代谢原理
软药：有活性，起作用后经人为设计的可预料代谢途径无毒无药理活性的代谢物
硬药：有活性，体内很难代谢和排出体外（有限，酶功能强大）
前药prodrug
•
Albert, A. (1958) 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的
任何化合物
•
Harper 1959年提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形
成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。
•
前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，
释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
– 载体连接前药（carrier-linked prodrug）
– 生物前体（bioprecursor）
•
前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运
基团）经共价键连接，生成的新化学实体。
几个概念：前药prodrug（狭义：代谢酶水解）；生物前体药物（代谢酶氧化还原等
反应）；
药物制剂（物理变化）；类似物（改善活性）
前药的特征
•
原药与载体一般以共价键连接
•
前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物
•
前药应无活性或活性低于原药
•
前药与载体分子应无毒性
•
前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用
部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。
前药制备方法：
醇类：酯、缩醛或缩酮
羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐
胺类：酰胺、亚胺、偶氮
脒类：氨基甲酸酯
羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟
O
N
OH
O
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
NH2
H
N
O
H
N
S
N
O
O
O
in vivo
O
N
O
O
Æ¥°±Î÷ ÁÖ
Pivampicillin
O
O
O
O
O
in vivo
+ CO2
H
N
OH
S
H3C
+
O
+
N
O
H
O
°Í °±Î÷ ÁÖ
Bacampicillin
O
NH2
+
S
C O
OH
O
H
C O
H
+ CH3CH2OH
°±ÜÐÎ÷ ÁÖ
Ampicillin
•
氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）
•
前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min）
•
巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好
•
口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当
•
前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多
•
匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性
增加脂溶性以改善吸收和分布
O
C 3 H 7C
OH
O
O
N
N
O
H
N
O
N
N
N
S
àçËûÂå¶ûCetamolol
口服无活性
N
¶¡ õ£àçËûÂå¶û
½ÇĤÎüÊÕÔö¼Ó
4£- 6±¶
CH3
PhCH2CH2CHNHCHCO
N
COOH
COOC2H5
COOH
Enalaprilat
口服吸收好
N
COOH
Enalapril ÒÀ
ÄÇÆÕ
Àû
CH3
CH3
N
N
N
O
H
N
S
CH3
PhCH2CH2CHNHCHCO
O
N
O
O
OR
O
O
R
ë¹û Ü¿Ïã ¼î Pilocarpine
CH3
N
N
O
OR
HO
提高角膜渗透，
水溶液稳定存放
增加水溶性
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
OCOCH2CH2COONa
ÇàÝïçúõ¥
¶þÇâÇàÝïËØ
CH3
N
Cl
CH3
O
N
N
Cl
CH3
O
N
õ£°· ø
O N+H3
O
Cl
O
HN
R
Diazepam
O
N +H 3
water solubility
(mg/ml)
R
OH
AcO
Ph
OH
O
0.50
O
O
R
O
O
O
H
N
Ph
<0.004
O
O
OH
O
Taxol
HO
H
BzO AcO
O
O
O O
S
N+
O
AcO-
OCH3
1.2
1.4
前药2. 延长作用时间
常用化合物：
O
O
OH
O
OH
O
OH
OH
O
NH 2
Pamoic acid+碱性药物
NHCO(CH 2)20CH 3
N
NH
bezathine
HO
+酰性药物
procaine
N
O
NH
N
õ£°· ø
O
HO
OH
O
Cytarabine °¢ÌÇ°ûÜÕ
O
N
H2N
CH3
CH3
N
O
HO
O
HO
OH
Enocitabine ÒÀ
ŵËû±ö
控释一般依靠制剂方式实现
C9H19COO
HO
N
N
N
C9H19COOH
F
药效2~4周
N
F
F
N
F
N
F
F
S
S
Flufenazine（作用时间1天）
O
NHCHC
大分子药物载体系统－聚合物前药：
N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物（阿霉素）
右旋糖苷（柔红霉素）
polyK(甲氨蝶呤）
O
NHCHC
x
O
O
NHCHC
y
O
-
O
z
O
NH
NH
Ig
表11-27
Cl
N
Cl
前药3. 消除不适宜的制剂性质
CH3
N
H
N
NHCOCHCl2
CH3
O2N
CHCHCH2OR
OH
Cl
C 3H 7
O HO O
OH
R = H Chloramphenicol ÂÈùËØ
R = COC15H31 Chloramphenicol palmitate
（无苦味）
SCH3
OR
CH2OCOCH3
R = H Clindamycin ÂȽàùËØ
R = PO3H2 Á×Ëáõ¥ £¨ ÎÞÍ´ £©
CHOCOCH3
CH2OCOCH3
（无苦味）
Triacetin ´× Ëá¸ÊÓÍ
N
6 CHO +
4 NH4
+
ÃÚÄòϵ
N
N
N
+ 6 H 2O +
Methenamine
4 H+
ÎÚÂåÍÐÆ·
（甲醛为刺激性气体，刺激皮肤
黏膜，不能口服）
（乙酸对皮肤的刺
激和腐蚀性）
前药4. 提高化学稳定性
O
OH
O
HO
OH
PGE2
O
O
O
O
HO
OH
COCH3
前药5. 降低毒副作用
羧酸和酚类酯化后可减低毒性，载体酯水解再生出原药
O H C
2
CH3
CH3
OH
H
O
O
O
O
H
H3C
O
H3C
CH2
CH2
O
Helenalin
(CH 2)n
O
O
H3C
O
O
H
O
O
CH3
孪药？
OH
Cl
O
OH
CH3
O
O
H3C
N
O
O
N
Cl
O
O
CH3
Indomethacin：镇痛消炎，对胃肠道
的刺激（均为抑制环氧合酶和前列腺素）
O
CH3
前药6：提高作用部位特异性
部位指向性药物输送Site-directed drug delivery：
增加或选择性转运原药到达作用部位的前药
部位特异性药物释放Site-specific drug release：
虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药
O
O
大肠抗炎
O
OH
OH
O
OH
ÌÇÜÕø
´ó ³¦
O
细菌
Cortisone ¿ÉµÄËÉ
C 2H 5
HO
C C
HO
C 2H 5
ÆÏÌÇÜÕ
Diethylstilbestrol ¼ºÏ©´Æ·Ó
OH
C 2H 5
NaO3PO
Ç°ÁÐÏÙ
OH
O
O
Á×Ëáõ¥Ã¸
OH
O
HO
C C
C 2H 5
OPO3Na
异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响
单胺的增加率（％）
心脏
大脑
异丙酰肼
比率
O
异烟肼
N
H
N
O
L-谷氨酰异丙肼
H
N
100
100
1.0
75
250
3.3
145
60
0.4
O
HO
NH2
N
H
H
N
O
棕榈酰异丙肼
CH3-(CH2)14
N
H
H
N
OH
•
由于胆酸－药物复合体可被
胆酸转运系统识别，故胆酸
可用于肝脏特异性靶向给药
O
Drug
N
H
(CH2)n-O
OH
CO2H
Site-specific drug release
HO
NH2
¹È°· õ£×ª ëÄø HO
ÍÑôÈø
HO
Dopamine ¶à°Í °·
NH2
H
N
COOH
CO2H O
HO
ÉöÔà
¹È°· õ£×óÐý¶à°Í
ÖÐ
Êà ø´ÙË®½â
(CH3)3CCOO
(CH3)3CCOO
H
N
N
ø´ÙÑõ»¯
+
CH3
O
BBB
ÖÐ
Êà
(CH3)3CCOO
(CH3)3CCOO
H
N
N
O
CH3
三节前药 Tripartate prodrug
Carrier
Linker
Drug
enzyme
Carrier
+
Linker
Drug
spontaneously
Linker
+
Drug
Eg. 紫杉醇（PTX）-聚乙二醇（PEG）-蛙皮素（bombesin)
抗体导向酶催化前药
Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT
Target 表面抗原
单克隆抗体 ＋ 酶
原药
前药
O
COOH
N
H
H3C
O
将单克隆抗体与酶经键合制成偶 联物,
注射到有对应抗原的动物体内.由于单抗
的导向使 偶联物集聚在有表面抗原的细
胞周围.经一段时间后,体 内给前药,在导
向细胞附近被酶转化为活性形式.
COOH
CPG2
O
S
N
O
MMCI
Cl
O
COOH
OH + H2N
H3C
O
•
•
•
•
•
•
•
羧肽酶G2（CPG2）
羧肽酶A
碱性磷酸酶
糖苷酶
青霉素酰胺酶
-内酰胺酶
COOH
O
S
N
O
Cl
MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2
(phase I in 2006)
MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞
系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。
ADEPT－-Lactamase
O
H
N
O
S
N
H
N
O
drug
O
COOH
O
O
H
N
O
H
H
O
S
+ CO2 + Drug
N
O
CH2
OH
COOH
癌细胞
单抗
-内酰胺酶
生物前体（bioprecursor）
本身没有活性，在体内经代谢活化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体
内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。
氧化：
O
O
N
H2N
N
N
»ЖаСЯКСх»ЇГё
N
OH
HN
H2N
N
N
+
N
OH
H2N
N
OH
N
O
O
O
Acyclovir
F: 20%
6-deoxyacyclovir
F: 100%
Sw: 600X
还原：
N
HN
Cl
Cl
+
N
N
N
Cl
Cl
H3C
O
S
H3C
S
S
CH3
对甲基亚砜苯基氮芥
在肿瘤细胞缺氧条件下代谢还原成甲硫醚基
正常组织氧化成砜基
O
Cl
多步代谢活化
reducti on
НСЛ®
O
O
OH
O
OH
O
OH
OH
јУіЙ
 -Сх»Ї
Сх»Ї
HO
O
O
OH
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O
O
OH
OH
软药 Soft drug
目标：药物起效后经简单代谢转化成无活性，无毒性化合物，减少毒副作用
•
软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用
后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和
无毒性的化合物。(前药：无活性的化合物被代谢活化）
•
硬药的软性类似物（硬药：较难被机体代谢）
•
以无活性代谢物为线索设计软药
•
与已知硬药的结构很相似
•
在非必须结构部位有易变结构
•
主要或唯一的代谢途径是可预知的
•
通过结构修饰可以调控代谢速率
•
代谢产物的毒性和活性极低
•
只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程
软药代谢敏感部位：易水解的酯键
R2
O
+
CH3
O
R1 H3C
N
+
+
OH
O
N
CH3
+
HO
H3C
CH3
+
-
CH 2CH 2CH 2(CH 2)12CH 3.Cl
+
CH3
+
-
N + HCHO
N
氯化十六烷基吡啶鎓
抗真菌药
LD50 = 103 mg/kg
-
CH 2OH.Cl + CH 3(CH 2)12COOH
CH3
H3C
CH 2OC(CH 2)12CH 3.Cl
esterase
N
O
N
O
N
R2
R2
R1
Soft analog
LD50 = 4110 mg/kg
(Lethal Dose, 50%)
CH3
内源性物质作为天然软药（如皮质激素，性激素，多巴胺，g-氨基丁酸等）
内源性物质履行了生理和生化功能后，机体会迅速高效将其代谢失活
O
CH3
O
OH
OH
CH3
H
H
O
O
H
H3C
O
O
H3C
H3C
O
O
O
cortisone
O
O
H
H
OH
CH3
H
H
OH
CH3
H
O
O
S
O
H3C
CH3
O
S
Protein
OH
CH3
H OH
CH3
+
N
S
O
H
H
H OH
CH3
H OH
CH3
NH
O
以无活性代谢物为线索设计软药
O
C2H5
N
R2
N
R1 = ±½»ù£»R2 = H ·ÒÌ« Äá
R1
R1 = ±½»ù£»R2 = COOCH3 ¿¨·ÒÌ« Äá
ÈíÒ©Éè¼Æ
O
O
N
R2
C2H5
N
C2H5
O
N
COOH
无活性代谢物
OCH3
Remifentanil
N
COOCH3
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OH
CH2CH2OH
ÈÔ
ÓÐ
»î ÐÔ
OCH2CHCOOH
OH
OH
CH2CH2OCH3
CH2CH2OCH3
ÃÀÍÐÂå¶û Metoprolol
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OCH2CHCH2NHCH(CH3)2
OH
CH2COOR
R = H ÎÞ»î ÐÔ
£¬Ïȵ¼Îï
R = CH3 t1/2 = 1 min ÓÐ
ЧÈíÒ©
OH
HO
CH2CH2OCH3
ÈÔ
ÓÐ
»î ÐÔ
ÎÞ»î ÐÔ
小结
前药
改善药物吸收、生物利用度
延长作用时间
消除不适宜的制剂性质
提高化学稳定性
降低毒副作用
提高作用部位特异性
生物前体
软药