Transcript 神经保护 - 365脑血管网

缺血性脑血管病3
神经保护必要性与可行性
张 微 微
北京军区总医院神经内科
脑血管病的危害
 基底节区脑梗死功能受损高达 90%
 痴呆的生活质量损失 70%
 然而，血管危险因素是可治疗的
 尽早发现无症状的小卒中进行神经保护很有必要
从神经保护到脑保护
神经保护
血管保护
胶质保护
脑保护
“神经血管单元”
血管/神经紧密相连，应视为完整的功能单位
 美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）提出的一个
卒中治疗的概念模型
 包括神经元、血管内皮、胶质细胞以及细胞外基质的结
构复合体
脑梗死病灶常有脑白质损害
脑白质缺血的易损性
 白质包含神经元间的信号传递，皮层与皮层下各
中枢之间的联系，一旦病损，难以恢复
 穿髓动脉细长且无侧枝循环，易缺血
 胶质细胞丰富，容易水肿
 脑白质内缺乏神经细胞体、树突和突触，不少药
物难以进入，因此对白质无法发挥保护作用
 脑白质不表达 NMDA 受体，因此 NMDA 受体拮
抗剂对脑白质没有直接保护作用
皮层和白质各占 50%
缺血性脑血管病的治疗
 目前，最倡导的超早期溶栓治疗脑梗死的目的是
挽救缺血半暗带区部分残留的可逆性损伤的神经
元
 神经保护治疗的目的同样是降低缺血损伤程度，
增加神经元对缺血瀑布的耐受
 有研究提出超早期溶栓治疗 + 神经保护治疗较任
何单一治疗效果要好
挽救受损伤脑细胞
 至于脑梗死后哪些神经细胞可以被挽救？
目前无法判断
 但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力
最强的神经细胞将首先被挽救
不匹配有 3 种：PWI / DWI；CTA；临床与 DWI
急性缺血的神经保护概念
（DEFINITION）
 神经保护能降低急性缺血所至脑组织的一系列病
理性损伤反应
 通过干预缺血瀑布效应环节，延长缺血神经元存
活时间
 各种措施和药物治疗
 神经保护药物
 神经保护措施
神经保护越早越好
脑缺血瀑布效应图解
钙离子内流
兴奋性氨基酸毒EAA
拮抗兴奋毒性
阻止钙内流
神经元去极化
NMDA / AMPA - R
代谢性谷氨酸 - R
电压依赖性钙通道
进入细胞
调节微血管炎症反应
蛋白酶、脂酶、
各种激酶、核酸酶
以及 NO 合成酶
清除自由基
自身稳定功能失调
细胞骨架、线粒体
细胞膜破坏
自由基形成
NO合成
再灌注伴随的炎症反应——白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等——
加强缺血的破坏作用。由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，
使缺血性半暗带区最终与坏死融合
理 想 的 药 物
（期望目标）
 能够减少脑梗死体积
 有对抗自由基、钙超载和 iNOS 等多重作用
 避免脑血管扩张，无引发出血副作用
 有促进脑代谢的功能，毒副作用轻
 用前无需做病因鉴别，使早期治疗成为可能
缺 血 予 处 理
（Ischemic Preconditioning）
 缺血予处理现象最初见于心脏缺血，以后在脑缺
血模型也观察到
 缺血予处理的保护作用是由于 TIA 发作启动机体
内源性保护机制，使脑组织对缺血耐受性逐步提
高。与此同时，脑缺血过程短暂，没有形成局部
坏死性损害
正常血流，星形胶质细胞保持丰富的 ATP 供应能量，神
经细胞也有充足的 ATP 参加能量代谢
完全无血流，星形胶质细胞无 ATP 供应能量，神经细胞
也无 ATP 参加能量代谢，从细胞核开始，逐渐变性坏死
再灌注损伤，溪流或滴流，星形胶质细胞有 ATP 供能，
神经细胞却没有 ATP 参加能量代谢，毒性作用加速神经
细胞死亡
老年人及动脉粥样硬化患者
容易形成低灌注性脑缺血改变
70 岁女性，高血压
病，T2 - weighted
image 左内囊后肢腔
梗 FLAIR 像胼胝体低
灌注缺血损害，脑小动
脉病
管理血压，神经保
护，纠正低灌注
神经保护研究
 > 49 neuroprotective agents
 > 114 stroke trials
 动物实验有效
 临床试验无效
血管保护治疗
多 靶 点 保 护
（鸡尾酒保护治疗）
急性期治疗策略
 溶栓剂 ＋ 神经保护剂
 如 rt – PA 加用氧自由基清除剂依达拉奉、钙拮
抗剂、胞二磷胆碱、银杏制剂等，可能达到延长
治疗时间窗、增强溶栓效果的作用
Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most
promising candidates for a multimodal neuroprotective approach
抑制A聚体形成
Western blot
Lane 1：纯A
Lane 2： Wt细胞
Lane 3：Wt细胞＋EGb761
Lane 4：swe/△9细胞
Lane 5：swe/△9＋ EGb761
1µm酪酸诱导swe/△9细胞产生 A
(A= A单聚体; nA = A寡聚体)
结果：
•swe/9细胞产生A并在细胞中形成A聚体
•EGb 761®可以抑制 swe/9细胞中A单体聚集为A多聚体
Luo et al. Cell Biology 2002
保护线粒体功能
a) 酪酸诱导swe/9 细胞（ 12h
）
b) 未受酪酸诱导的Wt细胞
c) EGb 761®＋诱导的 swe/9 细
胞 (48h)
d) Vit.E＋诱导后 swe/9 细胞
1µM 酪酸诱导细胞凋亡
(48h)
红色荧光=功能正常的线粒体
绿色荧光=功能异常的线粒体
结果：EGb761® 能够显著保护 swe/9细胞的线粒体，减少细
胞凋亡.
Luo et al. Cell Biology 2002
降低
caspase-3活性
比色法定量分析caspase3的活性
n.s.
90
80
70
p < 0,05
60
50
40
n.s.
30
20
结果：A增加
wt+EGb
761®+BA
wt+BA
swe/9-cells
对照
细胞 +酪酸 (激活caspase)
细胞 +酪酸 + EGb 761®
细胞 +酪酸 + vitamin E
wt
swe/D9+VE+BA
swe/D9+EGb
761®+BA
0
swe/D9+BA
10
swe/D9
Relative caspase-3 activity (%)
100
Western blot
wild type-cells
BA: 酪酸 actin：肌动蛋白
Cleaved caspase-3:caspase-3片断
caspase－3的激活，提高其活性；EGb761®由于能够降低
细胞中A的表达从而降低caspase3的活性，减少细胞凋亡
Luo et al. Cell Biology 2002
协同药理作用
 保护神经组织




清除自由基，抗脂质过氧化
调节大脑葡萄糖代谢，增加能量
保护海马神经元避免β-淀粉蛋白诱导的细胞死亡
保护氧缺乏状态下神经元的能量代谢
 保持钠-钾ATP酶的活性，该酶能维持细胞膜的正
常功能
 恢复受体密度，特别能增加海马乙酰胆碱和皮质
5-HT1A受体的数量；同时能增加胆碱的摄取
P.L.Le.Bars, Neuropsychobiology, 2002