Transcript 从治疗的角度思考抗结核患者肝功能异常的问题

从治疗的角度思考抗结核患者
肝功能异常的问题
中山大学附属三院感染病科
崇雨田
• 我国近年与肝病指南或专家共识：
– 《慢性乙型肝炎防治指南》，2005年、2010年版
– 《丙型肝炎防治指南》，2004年版
– 《肝衰竭诊疗指南》，2006年版，2012年版
– 《肝纤维化中西医结合诊疗指南》，2004年版
– 《酒精性肝病诊疗指南》，2010年修订版
– 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，2010年版
– 《抗结核药物所致肝损伤诊断与处理专家共识》，2013
– 《肝脏炎症及其防治专家共识》，2014
乙型肝炎治疗进展
• 近十年进展核心：
认识、重视抗病毒治疗的作用。
• 近五年进展核心：
核苷类药物耐药的预防与处理。
治疗的总体目标（2010年版）
“最大限度地长期抑制HBV，减轻
肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓
和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC
及其并发症的发生，从而改善生活
质量和延长存活时间”
（删除了2005年指南中“或消除HBV”）
慢性乙肝自然史
水平
治疗时机
DNA
炎症
免疫耐受期
免疫清除期
低复制期
时间
乙型肝炎抗病毒的适应症
“免疫清除期”是抗病毒治疗的时机
以患者ALT≥2×正常值上限（ULN）
来判断患者是否处于免疫清除期的重要
依据 。
①HBeAg阳性，HBV DNA≥1×105
拷贝/ml，ALT≥2×ULN；或者ALT＜
2×ULN，但肝组织学组织炎症坏死程度
分级2（G2）或者S2时，应考虑进行抗
病毒治疗。
②HBeAg阴性，当HBV DNA≥1×104
拷贝/ml，ALT≥2×ULN；或者
ALT＜2×ULN，但肝组织学≥G2
时，应考虑进行抗病毒治疗。
肝硬化或肝衰竭患者的抗病
毒治疗的指征可放宽。
干扰素及核苷类药物是有效的抗
病毒药物。
核苷(酸)类似物
左旋核苷类
无环磷酸核苷类
拉米夫定 (LAM)
阿德福韦 (ADV)
替比夫定 (LdT)
替诺福韦 (TDF)
环戊烷类
恩替卡韦(ETV)
药物性肝损害
药物性肝损害（drug inuced
liver injury, DILI）
指由于药物或／及其代谢产物
引起的肝脏损害。可以发生在以往
没有肝病史的健康者或原来就有严
重疾病的病人，在使用某种药物后
发生程度不同的肝脏损害。
流行病学现状
• 损肝药物几乎遍及各类药物包括抗生素、
抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热
镇痛药以及中草药。
• 药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、
急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中
老年肝炎患者的40%。
几种药物引起肝病的发生率
药 物
发生率（1/100,000例病人)
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
200-2000
雌激素
10-25
酮康唑
5-50
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、1-10
氯氟西林
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥
因、特比萘酚、双氯西林
0.5-3
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
国外报导药源性肝损害的发生率占所
有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘
膜损害和药物热
15% 药源性肝损
85%
一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害
老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎
90％
其它肝炎
60％
美国15－25％的暴发性肝衰竭由药物不
良反应引起，病死率高达50％
50% 死亡
药物性
25％
药物性肝病的易患因素(1)
因素
影响
举例
年龄
>60岁易患，病情重
儿童多见
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊
酸、水杨酸类
性别
女性多见
男性多见
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬
阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑
嘌呤
剂量
血浓度与剂量有关
部分与剂量有关
增加肝脏纤维化
某些草药
抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹
曲林
甲氨喋呤、维生素A
遗传
家族史
与HLA明显有关
线粒体缺陷、家族史
氟烷、苯妥英钠、磺胺类
阿莫西林/克拉维酸
丙戊酸
其他反应
交叉过敏反应
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
药物性肝病的易患因素(2)
因素
影响
举例
酗酒
肝毒性阈值降低，发
生率增加，预后差
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
肥胖
增加发生率
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
对乙酰氨基酚
肝脏病
增加肝损伤
海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬
糖尿病
增加肝纤维化
甲氨喋呤
HIV/艾滋病
过敏反应增加
磺胺药
肾功能减退
增加肝毒性、纤维化
四环素、甲氨喋呤
合并用药
异烟肼、磺胺
对乙酰氨基酚
肝移植
增加血管毒性
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
药物性肝损害的诊断
病史：
用药史。重要的是使用了何种药物，而不
完全是使用药物的时间、剂量、给药途径
等。用药史的定位时间不得小于6个月。
过去史，尤其是药物过敏史。
其他变态反应性疾病史（过敏体质者）。
临床表现：
肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、
黄疸，等。
可有发热。
可有皮疹：典型和非典型的药物疹。
其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应。
辅助检查：
肝功能损害的实验室指标：ALT、AST、胆红
素、GGT、ALP，其他
外周血嗜酸性粒细胞计数可升高
血清中非特异性抗体阳性
肝活组织检查：
肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有
大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物
性肝炎的诊断。
关于药物激发试验
基本条件
有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特
异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、
数月，长则1年以上
排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常
一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于
2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，
其他血清肝功能指标亦应有所改善
参考条件
“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴
结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断
血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)
免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑
制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性
药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的
区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯
性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉
芽肿性肝炎等
偶尔因再次给药，迅速激发病变复发
什么是肝功能？
不同个体基线值差异较大，故同一个
体前后比较更有意义
对脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性
肝病等也有意义
国外有研究显示：ALT ULN应为：女19 IU，男30 IU，对于检测青少
年早期肝病具有更高的敏感度，这对国内临床有一定借鉴意义
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Hepatology, 2007, 46:1750-1758
肝损害程度的评判
黄疸前期 上升期
平台期
下降期
终末期(死亡/移植)
ALT
TBil
严重程度的估计
并预测可能的走势
•临床症状的持续存在
•黄疸的深浅及上升的速度
•凝血酶原时间的长短
•并发症的多少、顺序及影响因素
•其他观察项目（B超，AFP、空腹血
糖、胆碱酯酶、血清胆固醇 ）
严重程度的估计
并预测可能的走势
终末期肝病模型（MELD，
Model for End-Stage Liver Disease ）
3.8×ln[胆红素（mg/dl）]
+11.2×ln[凝血酶原时间的国际标准化比
值 ](INR)
+9.6×ln [肌酐（mg/dl）]
+6.4(病因：胆汁性或酒精性为0;其它为 1)
简易看懂肝功能
ALT正常、AST正常
ALT异常、AST异常
出现黄疸、胆红素异常
凝血功能异常（PT延长）
白蛋白下降
分类
抗炎类
（甘草类，百
赛诺）
修复肝细胞膜
类
作用机制
• 抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子
• 免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生γ-干扰素，增强NK细
胞活性
• 可抗过敏、抑制钙离子内流
• 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动
性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促
进肝细胞再生
• 代表药物多烯磷脂酰胆碱
非 解毒类
抗
炎
类 抗氧化类
利胆类
• 参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋
白质代谢，减轻组织损伤，促进修复
• 代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）
• 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力
• 代表药物为水飞蓟素类
• 促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用
• 代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸
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推荐意见（共16条）
抗结核患者肝损害的原因
药物性肝损害
乙型肝炎的活动
结核病的影响
抗结核治疗导致药物性肝损害
• 药物性肝损害是抗结核治疗药物中最
常见的毒副作用之一，有报道其发生
率为10-20%。
• 抗结核药物可引起肝细胞变性坏死及
肝内胆汁淤积等。乙肝病毒感染、个
体免疫状态、既往肝病史等均是影响
药物性肝炎的主要因素。
抗结核治疗诱发肝毒性的准确发病率难
以评估，有报道：单用异烟肼临床肝炎的
发生率是0.6%，服用利福平为1.1％，服用
异烟肼加利福平为2.5％。
一般认为，吡嗪酰胺的肝毒性最大。
慢性病毒性肝炎患者
抗结核治疗易导致药物性肝害
• 慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者，由于
肝脏的基础疾病，在使用抗结核治疗时，
更易出现药物性肝损害。
• 有报道在乙肝病毒标志物阳性患者的肝功
能损害发生率可以高达50%。
肝硬化患者
抗结核药物导致药物性肝害发生
• 肝硬化患者的抗结核治疗，因为肝脏
的储备功能不足，如果出现药物性肝
损害，可能诱发肝功能不全甚至肝衰
竭而危及生命。
怎么办？
在患有肝病情况下，仍需选择一线ATT
有效治疗药物，但需要密切监视。这种
情况下要避免使用吡嗪酰胺。
异烟肼的应用应当根据临床判断个
性化用药（例如避免严重失代偿肝病患
者应用，虽然要谨慎，代偿良好的肝病
患者可以用）。
• 肝硬化病人应用ATT时推荐：
Child’s A级 避免吡嗪酰胺，
Child’s B级 避免异烟肼和吡嗪酰胺，
Child’s C级 避免所有一线ATT药物。
可以预防性使用抗炎保肝药。
从临床治疗的角度去思考
• 乙型肝炎：有，无
• 原发疾病影响：直接，间接
• 药物影响：直接，间接
能否将复杂的问题简单化？
• 应常规筛查HBsAg及HBV DNA。
• 如果符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗
指征，应给予核苷类抗病毒规范性
治疗，且不可轻易停药。
• 可预防性使用“抗炎保肝药”。
• 监测肝功能变化，必要时进行挽救
治疗。
挽救治疗思路
• 抗病毒治疗（核苷类药物）
• 抗炎护肝治疗
双环醇、联苯双酯、健肝灵
思美泰
还原型谷胱甘肽
甘草类。。。。。。
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