Transcript 31第三十一章胰岛素与口服降糖药

第三十一章 降糖药
糖尿病（diabetes)
• 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改
变有关；
• 分类
–Ⅰ型
自身免疫性疾病–β细胞破坏
胰岛素分泌缺乏
–Ⅱ型
β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
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症状
• 典型症状:“三多一少”，即多饮、多尿、多
食及消瘦。
• 由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个
病人都具有这些症状。
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糖尿病治疗方法及展望
• Ⅰ型糖尿病
–普通胰岛素替代疗法
(猪、牛胰岛素注射)
–普通胰岛素结构改造
(猪胰岛素β链第30位的
丙氨酸用苏氨酸代替)
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• Ⅱ型糖尿病
–控制饮食
–药物治疗
–常用药物种类
磺酰脲类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）
餐时血糖调节剂（瑞格列奈）
–胰岛素治疗
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第一节
胰岛素
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一. 药理作用
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• 胰岛素的结构
–分子量为56kD的酸性蛋白质
–由两条多肽链以二硫键共价相连
–A链有21个氨基酸残基
–B链有30个氨基酸残基。
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对物质代谢过程具有广泛的影响
• 主要靶器官是肝脏，骨骼肌和脂肪等。
–糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促
进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。
–脂肪代谢：合成增加，分解减少。
–蛋白质代谢：合成增加，分解减少。
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二. 作用机制
受体机制:
•
胰岛素受体:
• 糖蛋白、大分子复合物
–2个13kD的α-亚单位
–2个90kD的β-亚单位
磷酸化连锁反应
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三. 体内过程
• 口服无效,被消化酶破坏,必须注射给药
• 代谢快,t1/2仅5-6分钟,但可维持数小时
• 主要在肝、肾灭活
• 延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂
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胰岛素制剂特点
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四. 临床应用
• 重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）
• 非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖药无效
• 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中
毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）
• 合并症
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其它
• 高钾血症
–由胰岛素、葡萄糖与KCl组成（GIK液）
• 纠正胞内低钾
–用于心肌梗死早期
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五. 不良反应
1、低血糖反应：
血糖 < 3.5mmol/L，虚弱，出汗，心悸，头
痛，情绪不稳
2、过敏反应：异体蛋白进入人体所致
3、局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位
4、胰岛素耐受性
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胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗
(insulin resistance, INR)
• 定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，
但其生物效应明显降低
加服增敏药
如：罗格列
酮
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局部反应
硬结、脂肪
萎缩、肥厚
更换注射部位
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第二节 口服降糖药
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一、磺酰脲类
第一代
现少用
第二代
• 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D860)
• 氯磺丙脲 (chlorpropamide)
• 格列本脲 (glibenclamide)
• 格列吡嗪 (glipizide)
• 格列齐特 (gliclazipe)
• 格列美脲 (glimepride)
• 格列喹酮 (gliquidone)
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(一)药理作用机制
• 降血糖
–内源性胰岛素释放增加
–降低胰岛素代谢
• 对水排泄的影响
–氯磺丙脲：
促进抗利尿激素(ADH)分泌,抗利尿作用
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(二)体内过程
• 口服易吸收
• 血浆蛋白结合率很高
• t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用
最弱
• 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出
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(三)临床应用
• 糖尿病
–胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控
制无效）
–对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量
– 抗利尿
–促进ADH分泌，治疗尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲）
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(四)不良反应
•
胃肠道反应
•
刺激食欲，增加体重
•
粒细胞减少，黄疸及肝损害
•
持久性低血糖：格列本脲明显
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(五)
药物相互作用
• 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆
蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖
• 与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，
作用减弱
• 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成
低血糖
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瑞格列奈，那格列奈
• 化学结构不属磺酰脲，但机制相似
• 用于2型糖尿病
• 口服吸收迅速，允许多次餐前给药
• 不良反应：低血糖
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二、双胍类：二甲双胍（metformin)
• 药理作用
–降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明
–使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加
–促进组织对葡萄糖的摄取
–减慢葡萄糖在肠道的吸收
–增加胰岛素与胰岛素受体结合
–降低胰高血糖素
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临床应用
糖尿病肥胖病人
二甲双胍降低低密度和极低密度
脂蛋白，治疗动脉粥样硬化
不良反应

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



胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等
乳酸性酸血症及酮尿
与糖的无氧酵解有关。
低血糖反应
维生素B12和叶酸缺乏症
苯乙双胍（70年后弃用）
三. 胰岛素增效剂
(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)
噻唑烷酮类化合物
（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）
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• 临床应用
–产生胰岛素抵抗的糖尿病病人
–Ⅱ型糖尿病
• 不良反应
–贫血，体重增加，水肿,心血管事件等
–胃肠刺激
–曲格列酮明显肝毒性
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药理作用
PPAR的激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs）
–调节胰岛素反应性基因的转录
–改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,
增加葡萄糖转运蛋白
–纠正脂质代谢紊乱
–对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用
抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号
通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿
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的发生
四.α-葡萄糖苷酶抑制剂
• 新型口服降糖药：第三代，阿卡波糖(拜糖平)
• 机制
–在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合
物的酶
–阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少
–服药期间增加碳水化合物的比例, 限制单糖摄入量
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• 不良反应
–多气，腹痛，腹泻等
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五、促胰岛素分泌药
• 瑞格列奈
第一个餐时血糖调节药物
模仿胰岛素的生理性分泌，有效控制餐后高血糖。
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六、醛糖还原酶抑制剂
• 依帕司他
改善糖尿病患者末梢神经核坐骨神经的传导速
率，抑制坐骨神经纤维密度的下降，可有效预
防并改善糖尿病并发的末梢神经感觉障碍、震
动异常等症状。
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口服降血糖药记忆歌诀
两类口服降糖药，作用特点慢而弱；
胰岛功能丧失掉，磺酰脲类即无效；
苯乙双胍尚对路，不能替代胰岛素。
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