Transcript 强化胰岛素治疗
强化胰岛素治疗 湘雅医院 廖岚 胰岛素分泌和代谢 基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (＜30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4 倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍 生理性胰岛素分泌模式 决定了外源提供的胰岛素形式 75 胰岛素水平 µU/ml 早餐 午餐 晚餐 生理性的胰岛素分泌 餐时胰岛素 基础胰岛素 50 25 4:00 8:00 12:00 16:00 Time 20:00 24:00 4:00 8:00 胰岛素分类小结 餐时胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 速效胰岛素类似物 如：门冬胰岛素,赖脯胰岛素 短效人胰岛素 如：诺和灵®R 长效胰岛素类似物 如：地特胰岛素,甘精胰岛素 中效人胰岛素 如：诺和灵®N 胰岛素类似物 如：诺和锐®30 预混人胰岛素 如：诺和灵®30R 诺和灵®50R 与人胰岛素相比类似物更加模 拟生理 （小时） 胰岛素制剂 起效时间 峰值时间 作用持续时间 短效胰岛素（RI） 15～60min 2~4h 5~8h 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素） 10~15min 1~2h 4~6h 速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素） 10~15min 1~1.5h 4~5 中效胰岛素（NPH） 2.5~3h 5~7h 13~16h 长效胰岛素（PZI） 3~4h 8~10h 长达20h 长效胰岛素类似物(甘精胰岛素) 2~3h 无峰 长达30h 预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30） 0.5h 2-12h 14~24h 预混胰岛素（HI 50R） 0.5h 2~3h 10~24h 预混胰岛素类似物 ( 预混门冬胰岛素30) 10~20 min 1-4h 14~24h 预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素25) 15min 1.5～3h 16~24h Joslin糖尿病学（第14版） 速效胰岛素类似物的优越性 起效快 餐后血糖控制优于人胰岛素 餐前立即注射，疗效稳定 不影响患者正常生活 迅速恢复到基础胰岛素水平 减少低血糖的发生 长效胰岛素类似物 甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻 微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被 氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了 B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4 变为中性 皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH 并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并 能延长其作用时间。 胰岛素强化治疗 一天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在 理想范围 每日两次预混胰岛素 （特别在HbA1c高 的人 群）或三次预混胰岛素 类似物 每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖 控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人） （三短一长或中） 胰岛素泵 胰岛素强化治疗适应症 IIT主要适应1型病人 全胰切除的继发性DM 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM 胰岛素强化治疗的禁忌症 1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知 者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者 胰岛素强化治疗的最终目标 持续保持血糖水平正常或接近正常 A1C < 6.5% (ADA < 7%) PG2h<140mg/dl 避免急性并发症 低血糖 高血糖 DKA 尽可能地避免或减少慢性并发症的出现 伴随慢性疾病的最佳生活质量 1型糖尿病人胰岛素治疗方案 高度个体化 开始胰岛素剂量为0.3-0.5U/公斤(体重)/天 每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制 注意: 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐 3. 注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药 4. 运动前进餐，饮食、运动要定时定量 5. 感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。 6. 进食少，适当减胰岛素量, 避免酮症酸中毒。 7. 应坚持蜜月期使用少量胰岛素。 DCCT/EDIC研究： 强化治疗显著降低1型糖尿病患者HbA1c 糖化血红蛋白(%) 11 • DCCT研究 强化治疗 常规治疗 EDIC研究：常规治疗组转为 强化治疗 10 9 HbA1cΔ:1.9% P<0.001 8 7 DCCT 结束 6 0 1 2 3 4 5 6 7 DCCT DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. EDIC. JAMA 2002; 287: 2563–2569. 8 9 1 年 2 3 4 EDIC 5 6 7 DCCT研究结果： 强化血糖达标可降低微血管病变风险 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.N Engl J Med 1993;329:977-86.Nathan DM et al. N Engl J Med 2005;353(25):2643-53 与常规治疗组相比糖尿病并发症 进展风险降低程度 EDIC研究结果：早期、长期强化血糖控制达标 可降低微血管及大血管病变风险 0% -25% 66% 86% -50% -75% 42% 心血管事件 视网膜病变 -100% DCCT/EDIC group. JAMA; 287: 2563-9. 白蛋白尿 β细胞功能越差越需要 更加模拟生理的胰岛素治疗方案 NPH或胰岛素锌混悬液 X 1-2 基础胰岛素类似物 X 1-2 预混人胰岛素 X 2 预混胰岛素类似物 X 2 预混胰岛素类似物 X 3 基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案 X 4-5 基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5 基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5 胰岛素泵 Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475－492 胰岛素强化治疗方案 基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物 胰岛素强化治疗方案 三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH 或三餐前30分钟注射短效人胰岛素 + 睡前NPH 起始全天总剂量：0.5 IU/Kg/day 剂量分配 早餐前20-45% 午餐前 20-30% 晚餐前20-30% 睡前N 20-30% 胰岛素强化治疗方案 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 起始剂量：0.5u/kg/day 成人： 35~50u/日 40~50%：基础量：控制餐间及夜间 50~60%：控制进餐所致的高血糖 胰岛素强化治疗方案 血糖监测 全天7~8点血糖谱（三餐前，餐后2小时，睡前、 夜间3点） 调整剂量 每次调整量在2-4 units，全日调整<10u 增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三 餐前剂量 晨空腹高血糖的原因 夜间胰岛素量不足 “黎明”现象： Somogyi现象： Glargine与NPH对比治疗1型糖尿病的 预期结果 减少夜间低血糖 降低空腹、餐前和夜间血糖 减少血糖的变异 降低HbA1c (或更容易将HbA1c 维持在目标值) 可溶性人胰岛素的局限性： 不能模拟生理性餐时胰岛素的快速分泌模式 生理胰岛素作用模式 •快而高的早期时相胰岛素 分泌 •起效慢，峰值低且延迟。 可溶性人胰岛素 诺和锐®更好的模拟餐时胰岛素分泌模式 70 生理性胰岛素分泌 胰岛素 (mU/l) 60 皮下注射诺和锐® +NPH 50 进餐 40 30 20 10 0 一天的时刻 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06；00 早餐 午餐 晚餐 NPH J.Brange et al. Advanced Drug Delivery Reviews 1999; 35: 307-335 胰岛素分泌模式 800 胰岛素分泌 (pmol/min) 正常 2型糖尿病 600 400 200 0 0600 1000 1400 1800 时间 Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777 2200 0200 0600 β细胞功能慢性进行性减退的模式图 Belfast Diet Study β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！ Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288 2型糖尿病胰岛素强化治疗适应证 空腹血糖〉13.3mmol/L 急性并发症 急性应激应激（严重感染、手术、外伤等） 妊娠期糖尿病 存在中重慢性并发症 明显消瘦难以分型者 口服降糖药失效 提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化 口服降糖药继发失效 指开始治疗控制有效一年以上，以 后发生控制失效达3个月以上 原因： - 肝葡萄糖输出 ( 26.1% ) - 胰岛素抵抗 ( 17.3% ) - b 细胞功能恶化 ( 12.6% ) - 原因不明 ( 44% ) 口服降糖药失效标准 目前普遍接受的失效标准是： 1. 2. FBG > 10 mmol/L HbA1c > 9.5 % 胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用 • 矫正胰岛素不足 • 改善胰岛素敏感性 • 改善内源性胰岛素分泌 • 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输 出 • 降低葡萄糖对 b -细胞的毒性 2型糖尿病患者胰岛素治疗 理想的胰岛素治疗方案 • 良好的血糖控制 • 最小的体重增加 • 低血糖危险最小 • 胰岛素用量尽可能少 • 没有顺应性问题 T2DM胰岛素的强化治疗 DIGAMI 研究 Kumamoto 研 究 UKPDS 研究 DIGAMI 研 究 胰 岛 素 强 化 治 疗 • 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011) • 在 以 往 未 接 受 胰 岛 素 治 疗 及 心 血 管 病 变危 险 较 低 的 患 者 中， 使 急 性 心 肌 梗 • • 降 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004) 心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30% 在 治 疗 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 11% Malmberg K, et al.: BMJ, 1997 Kumamoto 研 究 预 防 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 发 生 及 发 展 的 代 谢 控 制 阈 值 为 ： HbA1c 小 于 6.5% 空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl 餐 后 2 小 时 血 糖 小 于 180mg/dl Ohkubo Y, et al.: Diabetes Res Clin Pract, 1995 UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现 在 糖 值 降 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 低 : 12% 25% 任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 微 血 管 并 发 症 的 结 果 p = 0.029 p = 0.0099 16% 24% 心 肌 梗 塞 白 内 障 摘 除 术 p = 0.052 p = 0.046 21% 33% 在 第 十 二 年 时 的 视 网 膜 病 变 在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 p = 0.015 UKPDS Study Group: Lancet, 1998 p = 0.000054 研究结论 …尽早开始强化血糖控制达标治疗并且持之 以恒，可显著减少心梗、全因死亡及微血 管病变… Rury R Holman et al. N Engl J Med2008;359:1-13 胰岛素强化治疗方案 基础胰岛素+餐时胰岛素 长效类似物+短效胰岛素 or 速效类似物 中效胰岛素+短效胰岛素 or 速效类似物 每日两次预混胰岛素（类似物） 或三次预 混胰岛素 类似物 诺和锐®30每日2次注射可满足早、晚餐时及 基础胰岛素需求 n = 12 2型糖尿病患者 400 诺和锐® 30 血浆胰岛素 (pM) 350 甘精胰岛素 注射剂量 0.5 U/kg 300 250 200 150 100 50 0 -1 4 9 注射 诺和锐® 30 或 甘精胰岛素 Luzio et al. Diabetologia 2006 Jun;49(6):1163-8. 14 注射 诺和锐® 30 19 24 时间 (h) 诺和灵30R或锐® 30 — 适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案 1. 中国2型糖尿病患者单 纯空腹血糖升高的比 率相对较小 需要同时控制空腹 及餐时血糖 2. 中国T2DM患者β细胞 功能衰竭更严重，餐 时胰岛素分泌缺乏更 突出 需要同时补充基础及 3. 中国T2DM患者开始 餐时胰岛素 胰岛素治疗时，HbA1c 水平较高，β细胞功能 很差 诺和灵30R或锐®30同时 提供基础及餐时 胰岛素，更适合 中国T2DM患者 研 究 结 论 对不需静点胰岛素治疗的新入院2型糖尿病患者，采用诺 和锐 30每日3次皮下注射治疗，可在1～2周内安全、迅 速、有效地控制血糖； 一天三次治疗所需诺和锐 30日剂量较小 对新入院的2型糖尿病患者，该疗法为一种简便易行、疗 效显著、可安全迅速纠正高糖毒性的胰岛素强化治疗方 案 易于过渡到更为简便、适于门诊治疗的诺和锐 30每日2 次皮下注射的治疗方案。 影响剂量的因素 ◆内因 1. 2. 1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感， 补充生理量胰岛素即可满足需要。 有的蜜月期，所需剂量可明显减少。 2型糖尿病, 在感染等应激情况时， 有胰岛素抵抗，需量较多。 影响剂量的因素 3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受 体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。 4. 动物胰岛素可产生抗体。 5. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少， 胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛 素，需量增加。分娩要减量或停药。 影响剂量的因素 6. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降， 胰岛素用量减少。 7. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。 8. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi现象，低血糖后反应性高 血糖，胰岛素用量不增反减。 ◆外因 1. 精神因素：精神刺激后，PTF升高，T3T4升 高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。 2. 运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。 3. 进食时间、数量及质量。 4. 药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。 降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类 强化治疗的益处 强化的监测 强化的治疗 有利于 血糖控制 血压控制 可减少糖尿病并发症的发生危险 CSII vs. MDI的区别 胰岛素皮下蓄积 胰岛素吸收稳定性 血中胰岛素浓度 低血糖 患者依从性 生活方式 常规注射 胰岛素泵 多 少 差(吸收差异52%) 高 易发生 差 相对固定 好(吸收差异2.8%) 低 较少发生 好 灵活 胰岛素泵在初发的2型糖尿病患者中的应用 新观念： 新诊断的2型糖尿病患者经过最初的强化治 疗后，清除了高葡萄糖的毒性作用，提高胰 岛b细胞功能，部分恢复急性胰岛素反应， 从而可以在较长时间里恢复正常血糖。 强化胰岛素治疗可能是处理新诊断2型糖尿病的又一主要手段 结 论 * 2周CSII治疗使初诊2型糖尿病患者血糖得到快 速、稳定的良好控制 ；显著改善β细胞功能， 部分恢复第一时相分泌。 * 糖尿病早期β细胞功能损害是可逆的,早期予 以胰岛素治疗,逆转高血糖对β细胞的毒性损 害作用,可使β细胞功能得到最大恢复; * 胰岛素治疗不再被认为是长期口服药物联合治 疗失败后的最终手段，更应看作是达到血糖控 制目标宜早期应用的治疗方法。 中国糖尿病杂志2003年第11卷第一期 谢谢！