乳腺癌的内分泌治疗

青岛大学医学院附属医院 周仁祥

乳腺癌在中国的发病率逐年上升，由5年 前10万分之17，增加到去年10万分之52，上 升超过三倍，还呈现生活水平越高，发病率 越高，发病年龄也由中老年妇女向青年女性 扩展，在国内，年青妇女比例较国外多，但 由于早期发现和早期治疗，死亡率却呈下降 趋势。

内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之 一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵 巢切除方法，上世纪70年代，出现三苯氧胺 后，内分泌治疗开始了新的转折，1990年出 现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌 治疗进入新时代。

内分泌治疗是乳腺癌的主要治疗手段之 一，历史上，乳腺癌的内分泌治疗常采用卵 巢切除方法，上世纪70年代，出现三苯氧胺 后，内分泌治疗开始了新的转折，1990年出 现芳香化酶抑制剂的推出给乳腺癌的内分泌 治疗进入新时代。

相对化疗而言，内分泌治疗副反应较 轻，可长期服用不降低免疫功能，病人乐 于接受。

乳腺癌内分泌治疗疗效与雌激素和孕激 素受体相关。ER（+）PR（+）有效率约60%， ER（+）PR（-）或ER（-）PR（+）有效率 20~30%；ER和PR均（-）有效率低于10%。因 此乳腺癌内分泌治疗前测定肿瘤细胞ER和PR 状态极为重要。

内分泌治疗的方法和药物选择 卵巢切除

为早期乳腺癌内分泌治疗的治疗方法， 采用手术和放射治疗二种方式，由于绝经的 妇女卵巢不产生雌激素，卵巢切除去势适用 于绝经前患者，卵巢切除后产生骨质疏松， 血脂增高。心血管并发症等副作用。

卵巢切除对小于35岁年轻患者疗效较差，临近 绝经和围绝经期的妇女去势后肿瘤复发时间晚，疗 效较好；卵巢切除对于存在骨、软组织、淋巴结、 肺转移的病人效果较好；对肝、脑转移者基本无效。 EBCTOG组研究表明，对 <50岁的绝经前早期乳腺癌 去势方法的研究，结果显示试验组与对照组的15年 生存率分别为52.4%和46.1%，无病生存率分别为 45%和39%，二组差异有显著性。放射性去势由于放 疗后卵巢去势较慢，有时去势完全，所以治疗上使 用较少。

卵巢去势治疗乳腺癌存在争论，三苯氧 胺能否替代卵巢切除？ 不少乳腺癌病人接受化疗，可致停经， 所以卵巢切除在化疗中的作用不甚明显。预 防性卵巢切除多用于雌激素受体阳性，年龄 在45~50岁，淋巴结广泛转移的高危患者。由 于化学性去势停药可恢复，有些年轻妇女， 更愿接受化学性去势，LHRH类药物。

三苯氧胺（

TAM

）

常用的抗雌激素内分泌药物，其机理是TAM 与雌激素受体竞争性结合形成TAM-受体复合物， 降低对癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1 期，减少S期细胞比例，此外TAM还具有其它作用， 如影响生长因子，抑制肿瘤血管新生。促进IL-2 的生成提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作 用，EBCTOG资料证实，雌激素受体阳性的乳腺癌 术后辅助用TAM5年，总体可降低47%复发率和26% 死亡率。

40岁以下患者复发和死亡危险可分别降低 54%和52%，不低于任何年龄组。NSABP-9试验发 现TAM疗效与雌激素受体和孕激素受体状态有关。 NSABP-14试验不仅再次证实TAM的显著疗效，降 低复发率、远处转移率和第二原发癌的发生率。 使用TAM5年以上不但不能提高疗效反而降低患者 DFS、DDFS和OS，还发现更多的TAM的各种副作用 包括子宫内膜癌的发生等。

三苯氧胺是内分泌治疗时常用药物，临 床上大量病人的使用，积累了许多临床资料， 结论认为：  1、雌激素和孕激素受体情况与疗效密切 有关，三苯氧胺在雌激素和孕激素受体都为 阳性时疗效最好，相反二种受体都属阴性者 疗效最差。  2、不同服药期存活率比较，三苯氧胺服 用时间为5年，疗效最好。

 3、三苯氧胺疗效与年龄关系不大，绝经前 后妇女均可使用。  4、长期服用三苯氧胺后降低对侧乳腺癌的 发病率。  5、不仅能治疗原位癌也能防止原位癌向浸 润癌发展。  6、雌激素受体阳性患者三苯氧胺联合化疗 优于单纯化疗和单用三苯氧胺。  7、长期服用三苯氧胺能降低骨折和绝经后 妇女的心血管病发生率，但可增加宫体癌的发生 率。服药期间应注意子宫内膜的情况。

托瑞米芬

是三苯氧胺的诱导体，与三苯氧胺的疗 效相似，副作用也类同，二药之间有交叉耐 药性，临床应用托瑞米芬并不优于三苯氧胺， 一般用量为60mg/d，有效率24.1%实验室试验 托瑞米芬也有与三苯氧胺相同的刺激子宫内 膜上皮细胞增生作用，暗示也可能增加子宫 内膜癌的发生率。但目前临床尚未见到，子 宫内膜癌，多用于二线内分泌治疗。

促黄体激素释放激素类似物 （

LHRH

）

适于绝经前或围绝经期患者，LHRH与垂 体细胞膜上的相应受体结合，减少LH和FSH分 泌，全面抑制卵巢功能，使绝经前妇女体内， 雌激素水平与绝经期妇女相同。该过程停用 LHRH后即能恢复，是一种可逆性化学卵巢去 势。

诺雷德和抑那通是常用的二种LHRH药物。 英国、法国和意大利的二项多中心研究表明，对 绝经前晚期乳腺癌患者比较外科去势与LHRH治疗， 其效果两者相同。绝经前ER（+）的乳腺癌，术 前应用LHRH有效率53.8%，使一些患者为手术时 保留乳房成为可能。这类药物还可用于男性，阻 断睾丸内睾丸素的合成和分泌，可治疗前列腺癌。 该药的副作用：头晕、头痛、多汗、潮红、 男性乳房发育、多毛、皮疹、性欲下降、水肿等。

孕激素类药物

孕激素类主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、 LH和FSH而影响雌激素；也可抑制ER在细胞核 内的积聚发挥抗癌作用；孕激素可降低IL-6 的水平。IC-6是肿瘤进展及恶病质的重要因 素，从而改善恶病质。孕激素类药物常用为 甲地孕酮（MA）和甲羟孕酮（MPA）。

ER+乳腺癌效果较好，而且ER受体含量越 高，疗效越好，孕酮类药物效果不及三苯氧 胺和芳香化酶类，孕酮类药物常在三苯氧胺 和芳香化酶类药物后为第二或第三线药物， 但临床上也常用于期它肿瘤患者以提高病人 食欲，增加体重，改善一般状况，改善对化 疗的耐受性。副作用阴道流血、高血糖、体 液潴留、肥胖等。

芳香化酶抑制剂

芳香化酶是细胞色素P-450酶等的一种，广 泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中， 能将雄激素转化为雌激素，众所周知，绝经后的 妇女中卵巢功能退化，体内雌激素大为减少，但 在乳腺肿瘤组织中雌激素水平与绝经前妇女一样 高，主要是绝经后妇女的雌激素由芳香化酶把雄 激素催化而来，如果通过抑制芳香化酶，可减少 体内和肿瘤组织周围及肿瘤细胞内雌激素的产生， 从而产生对乳腺癌的治疗作用。

目前，芳香化酶抑制剂已开发出第三代产品， 特异性和选择性更高，对雌激素抑制水平更强， 体外试验时，来曲唑比第一代的氨基导眠能强 200倍，一般说来，各类芳香化酶抑制剂依据抑 制强度依次为来曲唑、瑞宁德、依西美坦和福美 坦等。在当前这类药物代替孕酮类药物，作为二 线药物有报导2000多例绝经后的晚期乳腺癌在 TAM失效后，新一代芳香化酶与甲地孕酮对比研 究结果，其中每一种芳香化酶抑制剂均优于甲地 孕酮，总生存期明显延长，如来曲唑的中位缓解 期长于33个月，而甲地孕酮，仅为18个月。

AR/BC2试验比较，来曲唑和甲地孕酮， 在551名辅助治疗或TAM治疗后有进展的晚期 乳腺癌患者中发现来曲唑在客观有效率、客 观有效持续时间、临床受益时间等均优于甲 地孕酮，有内脏转移的病人服用来曲唑的疗 效是甲地孕酮的二倍，而且来曲唑比甲地孕 酮耐受性更好些。所以芳香化酶抑制剂是TAM 失败后二线药物，取代孕酮类药物。

这类芳香化酶抑制剂中来曲唑是芳香化 酶的抑制剂，对芳香化酶的作用是可逆的。 而依西美坦与芳香化酶永久结合，属不可逆 的抑制剂，其疗效也优于甲地孕酮，据报导 依西美坦与甲地孕酮比较研究，依西美坦的 客观有效率15%，甲地孕酮12.4%，临床获益 率分别为36.3%和33.3%，疾病进展时间和总 生存率方面都显著优于甲地孕酮。

芳香化酶抑制剂的副作用，乏力、头 痛、潮热、腹泻、恶心、皮疹等，偶有白 细胞或血小板减少和永久性肾上腺皮质功 能减退。不会象TAM有发生子宫内膜癌的危 险。

乳腺癌内分泌治疗的选择

内分泌治疗是乳腺癌患者术后，尤其ER（+）PR （+）患者的重要手段，绝经前的妇女雌激素主要来 源是卵巢分泌。因此，对这些病人如ER（+）患者采 用三苯氧胺以阻断体内雌激素与ER的结合，绝经前 妇女45~50岁的有高危病人考虑使用卵巢切除；绝经 后和<35岁年轻妇女不考虑卵巢切除，国外年轻妇女 更愿接受化学性“卵巢切除”即用促黄体激素释放 素类似物（LHRH），LHRH可使妇女体内雌激素水平 达到绝经后水平，常用为诺雷德和抑那通，每28天 注射1次，对绝经前晚期乳腺癌患者疗效肯定，副作 用不大，停止治疗卵巢功能可恢复，为绝经前晚期 乳腺癌患者乐于接受，但价格较贵是限制应用因素。

绝经后乳腺癌当前多采用三苯氧胺（TAM）多 项试验证实TAM服5年后使10年内死亡危险下降了一 半，是公认的标准治疗方法，来曲唑的出现动摇了 TAM的地位，PD25号试验来自29个国家的201个中心 选择939例患有局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的绝 经后妇女，试验证明中位至病情进展时间：来曲唑 9.4个月，TAM6.0个月，P值0.0001，中位至失败时 间：来曲唑9.1个月，TAM5.8个月，P值0.0001；客 观有效人数：来曲唑137例（30%），TAM92例(20%)， P值0.0006；临床受益人数221例(49%)，TAM178例 （38%），P值0.0001，均优于TAM。

该试验初步结果证实晚期乳腺癌的绝经后 妇女来曲唑是一种高度有效的内分泌治疗方法。 芳香化酶抑制剂还有瑞宁德，兰他隆等，由于近 年的大型临床试验芳香化酶的治疗价值突出，副 作用较小有冲击一线三苯氧胺地位。药物价格也 是应考虑的因素之一。 三苯氧胺一线治疗失败后，考虑孕酮类药 物，绝经后妇女还可选用芳香化酶类药物，进而 可用雄激素或雌激素类内分泌药物。

内分泌药物的联合治疗

不同的内分泌药物抗肿瘤的机理上不 同，从多途径阻断雌激素，理论上采用联 合治疗有其合理性，但联合内分泌治疗在 临床报告结论不一，尚难得出肯定的结论。 常用以下联合：

三苯氧胺

—

芳香化酶抑制剂的联合 ：美 国肿瘤学会（ASCO）报告：MA-17试验对5187 例早期乳腺癌患者均已服TAM5年，随机分为 二组，安慰组和来曲唑组，平均随访2.5年后， 来曲唑组降低总复发率42%，显著降低远处转 移40%，对淋巴结阳性患者显著降低死亡率 39%，因结果良好提前停止该试验，鉴于上述 研究有的国家批准乳腺癌服TAM5年后再服来 曲唑以降低乳腺癌复发危险。

LHRH与TAM联合： Jonal对318例绝经前和 围绝经期的晚期乳腺癌戈舍瑞林和戈舍瑞林 +TAM组的比较，结果联合组在延迟病变进展 时间上稍有优势（P=0.03）但总体生存率无 明显差异（P=0.25）,其中115例骨转移患者 推迟病变进展时间和生存率有显著差异。 EORTC对10881例晚期绝经前患者进行观察比 单药（LHRH）效果好P=0.02。

LHRH与芳香化酶抑制剂联合： 国内张志 强报导诺雷德联合瑞宁德治疗绝经前复发转 移性乳腺癌的临床研究，22例中PR5例有效率 22.7%，临床获益率13%占59.1%，诺雷德联合 瑞宁德对绝经前晚期乳腺癌疗效肯定，不良 反应轻，是乳腺癌内分泌治疗中一种有效联 合，但试验未比较单用诺雷德的效果。

内分泌与化疗联合： 治疗乳腺癌时应考虑到 化疗抑制卵巢功能的作用，在应用CMF、AC或CAF 方案时2/3的患者出现闭经和去势作用，尤其45 岁以上妇女闭经率更高，化疗去势后的内分泌治 疗效果不明显或难以判断内分泌的作用，有报导 应用CMF化疗闭经后的患者，其无病生存率优于 无闭经者。EBCTBG的研究表明，乳腺癌患者<50 岁组联合化疗附加TAM治疗，较单用化疗复发危 险性降低40%，死亡降低39%，较单用TAM复发和 死亡危险分别降低25%和21%≥50岁较单用化疗进 一步降低19%和11%。所以一般地说如先用足量6 周期化疗，然后再用内分泌治疗效果会更好些。

化疗与内分泌联合时，多数人认为TAM可 能使肿瘤细胞滞留于G1期，降低化疗敏感性， 多数医生认为化疗与内分泌联合用不要同时 使用，一般先足量化疗然后内分泌治疗。

内分泌药物预防乳腺癌的作用 雌激素是乳腺癌主要致病因素，抗雌激素药物 TAM在乳腺癌治疗中的地位也被广泛接受，TAM治疗 乳腺癌中还发现该药降低对侧乳腺癌发病率，乳腺 癌与其它肿瘤不同在于它的发生发展与雌激素息息 相关，理论上可以认为只需用内分泌药物干预雌激 素就可影响乳腺癌的发生发展。EBCTCG中早期乳腺 癌中接受TAM5年患者对侧乳腺癌的发生率减少47%， 还发现，原发灶ER阳性或阴性二者在对侧乳腺癌减 少率相同。这说明不论原发灶ER情况如何TAM都能 降低对侧乳腺癌发生率。

一些国家试验健康妇女的预防作用，美 国的BCPT试验对有患乳腺癌高危因素的健康 妇女进行试验，服用TAM5年结果TAM组浸润性 癌减少49%，原位癌减少，近50%，小叶原位 癌或不典型增生的妇女分别降低56%和86%， 该试验还降低，骨折发生率和增加子宫内膜 癌和心血管病发生率，尽管TAM有些毒副作用， 仍然可考虑为预防性药物。

内分泌治疗在乳腺癌治疗中具有举足轻 重的地位，无论早期，晚期甚至高危人群预 防等方面都能发挥作用。然而内分泌治疗时 间长，毒副作用也应密切注意，尤其TAM诱发 子宫内膜癌危险更应提示警惕，及早发现及 时治疗。