Transcript 一项国际多中心Ⅲ期临床试验

2011肿瘤分子诊断及分子靶向治
疗回顾与展望
2011肿瘤分子诊断及分子靶向治疗回
顾与展望

1.ALK可能作为预测性生物标志物在肺癌的
应用且针对该靶位的分子药物初步试验疗
效尚佳。
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
在肺癌中，ALK常与棘皮动物微管相关蛋白4基因
(EML4)形成EML4—ALK融合基因而活化，相关的
靶向药物正在研发中，例如crizotinib
（PF02341066）。韩国Bang报告Ⅰ期临床试验采
用该药物治疗82例ALK融合阳性患者，在50例可评
价患者中RR达64℅，疾病控制率90℅，中位无进展
生存率（PFS）期尚未达到，但中位治疗时间已超
过22.5周，主要不良反应是胃肠道反应。如此令人
吃惊的疗效令人对该药寄予厚望，尽管ALK融合基
因在肺癌中发病率仅4℅左右，但肺癌发病率高于其
他肿瘤，如此高有效率可使绝大部分患者获益。
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2.厄洛替尼单药、联合化疗治疗NSCLC疗
效相当。
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 3.前瞻性国际多中心Ⅱ期临床研究
（CALGB30406）中位随访25个月结果显示，
对于182例未经化疗、少量吸烟/不吸烟的晚
期肺腺癌患者，厄洛替尼单药治疗或与卡铂+
紫杉醇联合治疗6个周期后序贯厄洛替尼方案
的疗效相近，但前者毒性更低。在两种方案
中，表皮生长因子受体（EGFR）突变者均
最有可能获益。（ASCO摘要号7503）
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4.厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期
NSCLC疗效显著
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来自中国的一项关于厄洛替尼对比卡铂联合吉西他
滨治疗EGFR活化突变（即外显子19缺失/外显子
21L858R突变）的晚期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期临
床试验（OPTIMAL）结果显示，厄洛替尼单药组
（n＝82）的PFS较化疗组（n＝72）显著提高
（13.1个月vs4.6个月，P＜0.0001），疾病控制率
（CR+PR+SD）两组分别为96℅和82℅，且前者的
不良事件发生率和严重不良事件发生率要低于后者。
（ESMO摘要号LBA13）
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5.舒尼替尼联合厄洛替尼不能提高晚期复发
NSCLC患者OS
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 6.一项Ⅲ期临床研究入组了960名非小细胞癌
患者，均接受过一种或两种化疗方案的治疗，
随机分到舒尼替尼+厄洛替尼组和安慰剂+厄
洛替尼组，主要终点为OS，共734名患者达
标，经分析两组间PFS差异显著（15.5个月
vs8.7个月，P＝0.0023），但OS无显著差异
（9.0个月vs8.5个月，P＝0.1388）。
（ESMO摘要号LBA6）.
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7.吉非替尼辅助治疗NSCLC不能延长生存。
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 NCIC
CTG BR.19研究4.7年随访结果显示，
在503例切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，
吉非替尼辅助治疗2年与安慰剂治疗相比，无
显著的无病生存（DFS）或OS获益，KRAS
和EGFR复制对吉非替尼治疗无预后及疗效
预测价值。（ASCO摘要号LBA7005）
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8.吉非替尼维持治疗能显著延长晚期
NSCLC患者的PFS，但不能改善预后。
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 一项关于晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，
入组了173名患者，均为4周期化疗后达到疾
病稳定及改善（CR+PR+SD），随机分到吉
非替尼组和安慰剂组，中位治疗持续时间分
别为115天和85天，虽然吉非替尼组的12周
和24周无疾病进展生存率分别为67℅和41℅，
而对照组为56℅和15℅，有显著差异，但由
于两组间OS无明显差异且入组患者较少而终
止了试验。（ESMO摘要号368PD）
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9.培美曲塞作为二线治疗能提高NSCLC患
者OS.
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一项多中心的Ⅲ期临床研究，入组464名晚期
NSCLC患者，接受顺铂+吉西他滨治疗4周期一线
治疗后无疾病进展，随机分到观察组（n＝155）、
吉西他滨组（n＝154）和厄洛替尼组（n＝155）。
试验结果表明，对比观察组，吉西他滨组和厄洛替
尼组的PFS均有所提高（1.5个月vs3.8个月vs2.9个
月）。患者疾病进展后各组部分患者接受培美曲塞
二线治疗，接受治疗比例为（观：76℅；吉：60℅；
厄63℅）。三组中不接受培美曲塞治疗的患者间OS
无显著差异；而接受治疗的患者中，吉西他滨组和
厄洛替尼组的OS较观察组显著改善，但不良反应发
生率也随之升高。（ESMO摘要号370PD）
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 10.S-1联合卡铂治疗晚期NSCLC有效。
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 日本的一项多中心的Ⅲ期临床研究，将未经
治疗的晚期非小细胞肺癌的563名患者随机
分到S-1联合卡铂组和紫杉醇联合卡铂组，发
现两组间的患者PFS和OS均无显著差异，且
前者的血液毒性反应发生率更低，但神经毒
性反应发生率较后者升高。（ESMO摘要号
374PD）
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11.AFATINIB能显著改善EGFR TKI二线治
疗失败的晚期NSCLC患者PFS，但不能提
高OS。
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AFATINIB是EGFR/HER1和HER2的不可逆性抑制
剂。由于目前针对化疗失败并使用EGFR TKI（包
括吉非替尼和厄洛替尼）作为二线治疗进展后
NSCLC的后续治疗研究较少，一项国际多中心Ⅲ期
临床研究入组了585名腺癌且接受TKI治疗大于12周
的患者，随机分至A+最佳支持治疗组，和
placebo+最佳支持治疗组，结果发现两组间的PFS
有显著差异（3.3个月vs1.1个月，P＜0.0001）,8周
ORR和DCR也有显著提高（11℃vs0.5℃，P＜0.01；
58％vs19％，P＜0.0001），但是OS两组间无显
著差异（10.78个月vs11.96个月）。（ESMO摘要
号LBA1）
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12.索拉非尼联合化疗一线治疗NSCLC未显
示出优势。
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 一项国际多中心Ⅲ期临床试验，对772名非
鳞癌NSCLC患者进行随机分组（索拉非尼
+GC组），索拉非尼在PFS（183天vs168天）
和TTP（185天vs167天）略优于安慰剂组，
而两组间OS（376天vs379天）未出现差异。
（ESMO摘要号LBA16）
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13.一线化疗加西妥昔单抗对部分患者有益。
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 英国Ⅲ期临床研究（MRC
COIN）显示，对
1316例无法手术的晚期结直肠癌患者，在奥
沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨一
线化疗的基础上，加入西妥昔单抗不能改善
KRAS野生型患者的OS或PFS，但基线时有
0-1处转移或5-FU治疗者有可能从西妥昔单
抗治疗中获益。（ASCO摘要号3502）。
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14.西妥昔单抗辅助治疗mCRC无生存获益。
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 Ⅲ期临床研究（NCCTG
N0147）表明，对
KRAS野生型、可切除的Ⅲ期结肠癌患者在
mfolfox6辅助化疗基础上加入西妥昔单抗不
能显著改善3年DFS率及OS率。对于KRAS
突变型患者，加入西妥昔单抗则降低了3年
DFS率（62.3℅vs70.3℅，P＝0.02）,3年OS
率也有降低趋势。（ASCO摘要号CRA3507、
3508）
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15.Cediranib联合化疗与贝伐珠单抗联合化
疗一线治疗mCRC疗效相当.
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
Cediranib是一种VEGF通路抑制剂，能拮抗
VEGFR（1，2，3）。一项关于转移性结直肠癌的
国际多中心Ⅲ期临床研究表明，Cediranib联合
mFOLFOX6方案一线治疗mCRC，与贝伐珠单抗
联合mFOLFOX6组相比，PFS（9.9个月vs10.3个
月，P＝0.119）、OS（具体数据未给出，P=0.546）
和ORR（46.3％vs47.3％）均无明显差异，但前者
患者接受的化疗周期少。（ESMO摘要号5800）
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16.舒尼替尼对胰腺内分泌肿瘤有效
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 随机双盲三期临床试验研究显示，对于晚期
胰腺神经内分泌肿瘤（NET）患者，舒尼替
尼37.5mg/天持续给药，与安慰剂相比可显
著改善PFS、ORR、OS且患者耐受性良好
（ASCO摘要号4000）
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17.贝伐珠单抗不增加胃癌一线化疗疗效
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 国际多中心随即双盲三期临床试验研究表明，
774例无法手术的局部晚期或转移性胃癌、
胃食管连接部腺癌患者，在卡培他滨加顺铂
一线化疗基础上加入贝伐珠单抗，与加入安
慰剂组相比未能延长OS期（12.1个月VS10.1
个月，P=0.1002），但次要终点PFS和ORR
有显著改善。（ASCO摘要号LBA4007）
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18.舒尼替尼联合化疗未能改善晚期乳腺癌
患者生存
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
一项国际多中心三期研究表明，对于593例新诊断的人表皮
生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌（MBC）或
晚期乳腺癌患者，在多西他赛中加入舒尼替尼治疗，直至疾
病进展，虽然有效率（ORR）显著提高，但无进展生存期
（PFS）和总生存(OS)均未得到显著改善。(ASCO摘要号
LBA1010)
另一项SUN1099研究提示，对于442例曾经接受过蒽环类或
者紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，与卡培他滨单药治疗
组相比，舒尼替尼+卡培他滨组患者的PFS和OS均未得到显
著改善（ASCO摘要号LBA1011）
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19.Eribulin可改善MBC患者的生存
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 EMBRACE研究表明，对于762例接受过多
次治疗的MBC患者与医师选择的任何单药化
疗、内分泌治疗或生物治疗相比，新型非紫
杉类微管动力学抑制剂Eribulin可显著延长
患者的OS。（13.1个月VS10.7个月，
P=0.04）(ASCO摘要号CRA1004)
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20.贝伐珠单抗联合一线化疗可延长MBC患
者的PFS
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 一项对于E2100、AVADO和RIBBON-1研究
中的2447例MBC患者进行的荟萃分析显示，
在MBC一线化疗方案（以紫杉醇类、蒽环类
或卡培他滨为基础方案）中加入贝伐珠单抗
可使患者PFS显著改善，但中位OS改善并不
显著，(ASCO1005)
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 21.T-DM1+帕妥珠单抗二线治疗晚期乳腺癌
疗效初获证
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 一项国际多中心Ⅰb/Ⅱ期对于37例局部晚期
乳腺癌或者MBC患者，T-DM1（曲妥珠单抗微管抑制剂DM1嵌合药物）联合帕妥珠单抗
方案的安全性、患者耐受性及初步疗效较好；
与T-DM1单药相比毒性反应无显著增加，在
Ⅱ期研究中T-DM1剂量定为3.6mg/Kg，
(ASCO摘要号1012)
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22.多西他赛、泼尼松联合贝伐珠单抗可改
善mCRPC患者PFS
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 美国CALGB90401研究表明，对于1050例转
移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者，
多西他赛+泼尼松标准治疗联合贝伐珠单抗可
使PFS显著延长至9.9个月，但OS无显著改
善。（ASCO摘要号LBA4511）
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
23.达沙替尼或厄洛替尼治疗新诊断CMLCP有效
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展望

一项国际多中心Ⅲ期研究（DASISION）将519例
费城染色体（Ph）阳性、新诊（慢性期）慢性髓系
白血病（CML-CP），患者随机分入达沙替尼
（dasatinib）100mgQd组或伊马替尼400mgQd
组。结果显示，达沙替尼组12个月时完全细胞遗传
学缓解率（CcyR,83℅VS72℅,P=0.0011）和主要
分子学缓解率（MMR，46℅对28℅，P＜0.0001）
均由于伊马替尼组。（ASCO摘要号LBA6500）
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 国际多中心临床研究（ENESTnd）对846例
新诊断CMK-CP患者的分析显示，采用尼洛
替尼（nilotinib）300mg Bid或400mg Bid治
疗的患者，其12个月时的MMR率显著高于伊
马替尼400mg Qd治疗者（44%、43%vs22%，
P均<0.0001）。（ASCO摘要号6501）>
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 24.Bosutinib治疗伊马替尼治疗失败CML-CP
安全可行
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 一项国际多中心Ⅰ/Ⅱ期研究针对299例伊马
替尼治疗出现耐药或不能耐受的CML-CP患
者的初步研究显示，应用 洛氨酸激酶Src/Abl
双重抑制剂Bosutinib治疗具有一定的病情缓
解作用，且血液毒性反应小，最常见的是1-2
级胃肠道反应。（ASCO摘要号6502）
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 25.利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤有益。
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 一项国际多中心Ⅲ期随机对照研究（PRIMA）
纳入1217例滤泡性淋巴瘤（FL）患者的研究
表明，在含有利妥昔单抗的诱导化疗后给予
利妥昔单抗维持治疗两年，与观察组相比可
显著提高无进展生存率（PFS,82%vs66%，
HR=0.50,P<0.0001）;患者最常见的不良反
应是感染（37%vs22%）（ASCO摘要号
8004）
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

26.在惰性非霍奇金淋巴瘤中（滤泡性淋巴
瘤或套细胞淋巴瘤），
Fcγ3A受体的F158V变异与利妥昔单抗的临
床疗效有关。
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
在 SAKK 35/98（NCT00003280）研究中，接受利妥昔单
抗诱导治疗的患者给予随访观察或者进行维持治疗。
158V/V基因型的患者的无疾病进展生存期延长。具有1个或
2个V等位基因的患者（74例F/V，216例V/V）在12周时的
总反应率比F/F患者的33％（P=0.20）高；当观察达52周时，
临床获益更大，V/V、V/F和F/F组获得的CR+PR+SD的比例
分别为75％、54％和33％（P=0.028）。维持治疗组V/V患
者的总有效率为89％，V/F患者为68％，而F/F患者
（P=0.006）。基因型的不同也导致临床获益分别为89％、
71％和41％（P=0.0114）。组间比较提示V/V患者获益多源
于维持治疗而不是观察，两组的总反应率分别89℅和58℅；
而F/F患者获益最少，两组的总反应率分别为35℅和33℅。
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 27.范德他尼可延长甲状腺髓样癌患者PFS
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 对于尚无标准治疗方案的局部进展或转移性
甲状腺髓样癌，国际多中心Ⅲ期随机双盲、
安慰剂对照研究（ZETA）(n=331)首次提示，
范德他尼（vandetanib）具有延长患者PFS
的显著作用（HR=0.45,P=0.0001）,同时还
能提高患者的ORR和DCR。（ASCO摘要号
5503）.
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
28.Zalutumumab显著延长铂类治疗失败的
头颈部鳞癌患者PFS
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 国际多中心Ⅲ期开放标签、随机对照研究
（ZALUTE）对286例铂类化疗失败的头颈部
鳞癌患者进行分析，结果显示，接受新型表
皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体
Zalutumumab治疗者与接受最佳支持治疗者
的中位OS分别为6.7个月和5.2个月
（P=0.065），前者PFS显著延长于后者
（9.9周vs8.4周，P=0.001）。（ASCO摘要
号LBA5506）
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
29.Ipilimumab能改善经治晚期黑色素瘤预
后
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
Ipilimumab是一种针对细胞毒T淋巴细胞抗原-4
（CTLA-4）的人源性单克隆抗体。一项国际多中
心Ⅲ期开放标签、随机对照研究（MDX010-20）对
676名HLA-A阳性的经治Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者
进行随机分组，结果表明，无论是Ipilimumab单药
组，还是Ipilimumab联合gp100组，OS均较
gp100组有显著提高（10.1个月vs6.4个月，
P=0.0004；10.0个月vs6.4个月，P=0.0026）。
（ESMO摘要号1327）
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
30.依维莫司联合长效生长抑素类似物可提
高进展期神经内分泌肿瘤（NET）患者的
OS
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 依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。429例高
或中分化、有类癌综合症病史的（NET）患
者入组一项Ⅲ期多中心临床研究，随机分到
依维莫司+长效生长抑素类似物和长效生长抑
素类似物+安慰剂组。结果显示，依维莫司组
的（PFS）显著高于安慰剂组（16.4个月
vs11.3个月），进展风险较安慰剂降低23℅
（HR 0.77,P=0.026）。（ESMO摘要号
LBA8）
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顾与展望
 总之，随着现代分子生物学和免疫学等学科
的发展，越来越多的靶点及靶向药物的出现，
必将大大提高肿瘤的治疗疗效及肿瘤患者的
生活质量。相信在不久的将来，分子靶向药
物和生物化疗在肿瘤的治疗中将占据更重要
的地位。