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高血压治疗策略的 一些新进展 成都市第一人民医院 吴时达 一.降压目标 不是越低越好 （越早越好） 关于J点 1987年英国学者Cruickshank第1次提出J型曲 钱（当冠心病患者舒张压＜80时，发生心梗和死亡的 风险↑）。 2002年后J型曲线曾被否定（血压越低，风险越 低）。 然而把2001年以前的研究放在一起分析，可见：当干 预组与对照组差别在15时，获益非常明显;当差别＞15 时，获益没进一步↑：当差别＞25时，风险↑。说明： 血压不一定越低越好。 今年公布的一些大型临床研究对目前伴糖尿病 降压目标提出挑战。 ACCORD研究 在心血管终点事件方面，强化降 压带来了10%的获益，但这种获 益几乎全部来自于脑卒中风险的 下降，并且在脑卒中死亡率下降 的同时，冠心病和非心血管事件 的死亡率却明显增高。 新的降压目标? 张维忠建议：2010中国新高血压防治 指南对高血压控制目标值: – 一般高血压＜140/90 – 老年收缩高血压＜150/90 – 糖尿病或冠心病130-139/80-85 – 慢性肾病＜130/80（合并大量尿蛋白者， 血压控制可更加严格） 二.低舒张压的单纯性 收缩期高血压的治疗 随着年龄的增加，大动脉弹性减 退和舒张期顺应性下降，导致收 缩压升高，舒张压降低，脉压差 增大。 老年高血压占高血压的60-70% 单纯收缩期高血压占老年高血压 的1／2，而单纯性收缩期高血压 中有低舒张压表现的占其中30 ％～40％ 。 老年人降收缩压有益，降舒张压？ SHEP对老年收缩期高血压进行的 降压研究，发现舒张压下降过多， 脑卒中、冠心病等各种心血管病 发生率反而增加，而且还有量效 关系，即舒张压=70 mm Hg时心血 管事件增加已很明显，若低于50 mm Hg，危险增加2倍。 痴呆与低舒张压 对l 270名老年人（入选时均无认知障碍） 6年前瞻性研究提示：在随访过程中，发 现低舒张压(舒张压≤65 mm Hg)与阿尔 茨海默病及痴呆的发生相关。 老年人血压的过度下降，尤其是下降太快，或 产生体位性低血压，可能导致脑血流灌注不足， 脑组织缺血，会进一步引起大脑神经组织易损 区域缺血性病变，尤其是watershed区，导致 白质脱髓鞘病变白质疏松症，这可能是低舒张 压导致认识功能障碍及痴呆的发病机制。 2007年欧洲高血压指南指出： “ 对于脉压大的老年患者，降 低收缩压往往容易引起舒张 压 过 低 (<60 mm Hg) ， 医 生 应该仔细观察患者是否出现 不利的症状”。“舒张压低 于 60mm Hg 时 应 该 引 起 警 惕”。 关于脉压 老年人常见的脉压增大是心脑血管疾病的独立危险 因子，而舒张压过低又是脉压增大的最常见原因 。 脉压每升高10mmg，心力衰竭的危险性升高14％。因 而脉压的预测作用强于收缩压。 接受积极治疗的高血压患者舒张压越低、脉压越大， 脑卒中发生率越高；舒张压下降引起脉压增加，脉 压每增加10mmHg，脑卒中风险增加24％。因此舒张 压低于70mmHg时，收缩压降低获得的益处将被抵消。 脉压增加是颈动脉狭窄的独立预测因素，脉压 ≥60mmHg病人，颈动脉粥样硬化程度加重。 老年人低舒张压的收缩期高血压 治疗对策 不仅要降低血压 ，更要改善大动脉弹 性 ，降低动脉僵硬度 希望选择性地降低升高的收缩压、不降 低甚至适当提高过低的舒张压，从而缩 小脉压差 低舒张压的收缩期高血压治疗 用药及措施 1.硝酸酯（降低收缩压的作用大于降低舒张压，且发挥作用较快。 用5-单硝酸异山梨酯治疗，收缩压下降16mmHg，脉压减少13mmHg ） 2.他汀 3.ACEI 4.CCB 5.利尿剂 6.醛固酮拮抗剂 7.降低高同型半胱氨酸血症的药物(长期补充叶酸 和维生素B6) 三.降压药的时间治疗学 夜间可以用降压药 节非 律杓 患型 者血 压 昼 夜 结果 药物不同时间治疗对纠正血压异常节律 及靶器官保护的研究(北大人民医院） 晨起服药组(7：00-10：00服药） 施慧达2 5mg／d →5mg／d →48周 随机 晚上服药组(19：00-22：00服药） 晚上服药组的夜间血压达标率更高 61.5% VS 28.6% 晚上服药组纠正血压昼夜节律异常比例更高（由非 杓型纠正为杓型的比例：46.2% VS 17.9% 大多数心脑血管事件发生在凌晨．与凌 晨血压增高现象密切相关。而施慧达在夜 间服药后6-8小时血药浓度达峰，不仅有助 夜间血压达标，而且可保证清晨仍有较高 的血药浓度，故有效抑制或延缓清晨血压 迅速上升，确保全面降低心脑血管事件风 险。 因此，对于夜间血压明显升高的患者(非 杓型及反杓型)，睡前服用施慧达不失为一 种新的治疗模式。 关于长效？ 目前的大部分长效降血压药物并不能 如商家宣称的那样24h平稳降血压，使得 药物作用的最后几个小时出现降血压作 用下降的现象，特别使夜间血压控制不 良、晨冲现象得不到有效的控制，反而 使一部分杓型高血压患者转变为非杓型 高血压患者，进一步增加了靶器官损害 的危险性。 时间治疗学的其它例证 CCB: –尼群地平晚间服对夜间血压控制更明显，能 升高昼夜血压比值；就寝时比早晨服用硝苯 地平的降压效果大且不良反应少。 ACEI –大部分ACEI傍晚服药对夜间血压影响明显， 使非杓型血压模式趋于正常。 ARB –睡前服缬沙坦使昼夜血压比值升高6％，而 早上服药却使昼夜血压比值下降7％ 难治性高血压的时间治疗学 69％的难治性高血压患者为非杓型高 血压模式，而非杓型高血压的发生很大 比例与降血压药物不能真正覆盖24 h有关。 最近的一项研究共纳入700例难治性高 血压患者，结果显示与早晨服用药物相 比，夜间服用降血压药物可使血压得到 控制的人数增加1倍，使非杓型高血压的 控制率明显增加(43％对18％) 四.关于一线降压药 淡化降压的一线治疗,强化联合治 疗 B-B退出一线 利尿剂物美价廉；一线地位不可 动摇 关于BB 2005年Lindholm的一项荟萃分析表明：BB（阿 替洛尔为主）组卒中发生的危险比其它药物治 疗组高16% 同年发表的ACCOT试验BB+D组和对照组 CCB+ACEI相比，因心血管病死亡明显增加而 提前终止试验 2008年Bangalore发表一项系统回顾分析显示： 并非高血压患者用BB降低心率就可降低心血 管事件和死亡，反而心率越慢，风险却增加 吸烟患者与BB 2009年IPPPSH 和MRC研究表明：BB增 加了吸烟的高血压患者的冠心病风险 （冠脉事件与安慰剂比，增加了10-38%） 吸烟可升高血浆儿茶酚胺水平，心肌耗 氧量增加。这种情况下使用BB阻断 受体 后 收缩作用不再受限而导致外周血管压 力显著升高，进一步加重了心肌缺血的 后果。 关于β-B争议 有荟萃分析发现β-B在预防卒中方面显著劣于其他药物，对 预防心衰的发生没有优势 ，对单纯高血压患者用β-B甚至增 加风险 （与ACEI、D、CCB相比，β-B只降低了肱动脉 压．而对中心动脉血压的降压作用显著弱于其他药物）。 对上述结论，争议较大。 但以下意见应遵守： – 无并发症的老年高血压患者不首选β-B。 – 伴代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者不推荐β-B作为初始治疗药 物。 – 应避免β-B与大剂量噻嗪类利尿剂联合使用。 – β-B无类效应，不选缺乏心血管保护作用的阿替洛尔 等。 合并快速型心律失常、冠心病、慢性心衰、交感神经活件增 高、高循环动力状态的高血压患者，β-B的作用非常重要 。 利尿剂的一线地位 在崇尚高贵的年代，流行着“便宜 无好货”的说法，利尿类降压药一 度被怀疑为“明日黄花” 2010年中国心脏大会上，ALLHAT 的主要研究者Paul K Whelton教授公 布的最新数据稳固了利尿剂的一线 降压地位 利尿剂的循证研究（1） ALLHAT在北美623个中心纳入42418例，随机 分氯噻酮、氨氯地平、赖诺普利和控释多沙 唑嗪4组。唑嗪被提前终止。结果：三组的 主要终点事件无显著差异（结果不受种族、 性别和是否合并糖尿病的影响）；但在减少 脑卒中和复合冠心病事件方面，赖诺普利不 如氯噻酮（氨氯地平和氯噻酮之间无差异）； 在心衰发生率方面，后两组显著高于氯噻酮 组。 利尿剂的循证研究（2） ALLHAT试验结束后，研究者继续对2万余例进 行了8.8年随访，结果三组的主要终点事件仍 无显著差异。 三组新发糖尿病方面，氯噻酮虽有增加趋势 （无统计学显著差异），但利尿剂导致的高血 糖是相对良性的，可能由于失钾所致，并不是 由于胰岛素抵抗所致。和氨氯地平、赖诺普利 相比，致死性、非致死性冠心病和致死性、非 致死性心血管事件发生率最低。 五.降压药的联合方式的 改变 降压药物的联合应用 2003欧洲高血压指南 利尿剂 β阻滞剂 AIIA α阻滞剂 CCB 有效且耐受性好 按需使用和3-4药联用 ACEI 2007年ESC/ESH欧洲高血压指南推荐 D β-B ARB α-B CCB ACEI 玌有的临床试验支持以下联合： 利尿剂+β阻滞剂 利尿剂+ACEI或ARB 优先推荐（欧美） CCB +ACEI或ARB CCB(二氢吡啶类)+ β阻滞剂 优先推荐 （中国） 利尿剂+ CCB β阻滞剂+α阻滞剂 中国高血压指南2005年版 联合降压的推荐方案 优先推荐 见前 一般推荐 BB+D 二氢吡啶类CCB+BB CCB+D 肾素抑制剂+D 肾素抑制剂+ARB 噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂 ●不常规推荐 (不太理想的联合） ACEI+ARB ACEI+BB ARB+BB二氢吡啶类 CCB+保钾利尿剂 中枢作用药+BB 英国NICE委员会的最新高血压 治疗推荐 1. β受体阻滞剂不再作为常规初始治 疗。 2.与利尿剂合用,有引起糖尿病的危险 不鼓励这种做法。 3.在较年轻的患者中,首选的初始治疗 应为ACEI 英国联合方案 〉55岁或黑人 〈55岁或非黑人 第一步第一步 第一步 A 第二步 A 第三步 A 第四步 C或D C或D + + C + D 加：β或螺内酯或其它利尿剂 顽固性高血压 β-B已降为四线用药 ACCOMPLISH研究 （2008年ACC年会上公布） AC组（贝拉普利+氨氯地平）降低收缩 压优于AD组（贝拉普利+氢氯噻嗪）： 129.3vs130,P<0.05 AC组在预防心血管事件方面优于AD组: 能显著减少心血管死亡、心梗、卒中、 UA住院、PCI、和复苏成功的猝死主要 终点20%（P=0.0002）。 对经典联合方式的挑战 固定剂量的复方制剂 安博络（厄贝沙坦+氢氯噻嗪） 复代文（缬沙坦+氢氯噻嗪） 百普乐（培哚普利+吲哒帕胺） 复方利血平（利血平+氢氯噻嗪+双肼屈嗪+异丙嗪+ 氯化钾+B1+B6等） 北京降压0号（利血平+氢氯噻嗪+双肼屈嗪+氨苯蝶 啶） 以利血平为主的联合，可导致或加重抑郁症（单胺 氧化类神经递质消耗）引发男性功能障碍和消化性 溃疡等 六.不同的降压药相对 优势的运用 对治疗心衰，有相对优势的 降压药 利尿剂、ACEI 、ARB 、 β受体阻滞剂、 醛固酮拮抗剂. – A类药有类效应现象（ A类药先选ACEI ）， B类药无类效应现象（倍它乐克、比索洛尔、 卡维地罗） 若必用CCB，须选氨氯地平和非洛地平。 对预防心衰，有相对优势的 降压药 利尿剂优于其它类（来自欧美、日本、中国 的42项临床试验进行的荟萃分析以及ALLHAT 研究）。 拜心同可使冠心病伴高血压病患者的新发心 力衰竭的发生率减少38%。 (ACTION证明) 目前尚无心脏结构和/或功能异常、但有动脉 硬化、糖尿病或其它心血管危险因素时，可 用ACEI预防心衰(中国专家共识） 对改善左心室肥厚，有相对优 势的降压药 左室肥厚(LVH)是引起心衰的重 要危险因素，因此阻止或逆转 LVH，可能预防心力衰竭的发生。 逆转LVH ACEI、ARB、CCB、β 受体阻滞剂和利尿剂均有益，但 其中以ACEI和ARB的疗效更明 显 对延缓糖尿病和非糖尿病肾病肾 功能不全以及预防新发糖尿病， 具有相对优势的降压药 ACEI或ARB优于其它类别的降压药。 β受体阻滞剂和利尿剂会增加新发糖 尿病 CCB不会增加新发糖尿病 在抗心绞痛方面 具有相对优势的降压药 β受体阻滞剂与ACEI具有不可替代的作用。 联合CCB，能有效控制血压、并控制心绞 痛症状。 –氨氯地平还可以预防心肌梗死的发生， 并改善预后。 –硝苯地平控释片可降低冠心病的心衰 发生率。 对 心 梗 后 患 具有相对优势的降压药 ACEI 者 （Ⅰa类推荐，有类效应） β受体阻滞剂（ Ⅰa类推荐。无类效 应，无证据表明阿替洛尔有此作用。） 醛固酮拮抗剂（Ⅰa类推荐） 在延缓颈动脉粥样硬化方面 具有相对优势的降压药 钙拮抗剂优于利尿剂或β阻滞 剂。 在预防中风方面 具有相对优势降压药 ARB、CCB、噻嗪类利尿剂优于 ACEI 和β受体阻滞剂 在预防中风方面，使AngⅡ水平降低的 降压药比使AngⅡ水平升高的药疗效差， 前者仅使卒中减少13%，而后者使卒中减 少33% 抗高血压药对勃起功能的影响 [增强(+)/抑制(-)] 抗高血压药 中枢性降压药 利尿剂 β受体阻滞剂 CCB ACEI α受体阻滞剂 ARB 对勃起功能的影响 --- ± ± + + + 七.中国高血压患者的优化治疗 聚焦三大差异 高钠低钾低肾素 – 中国北方摄盐12-18g/d、南方7-8g,美国05-06年仅3.44g。 – 中国尿钾排泄量仅为欧美人的1/2-2/3,Na+/K+比率是欧美人的2-3倍 （低钾会增加糖尿病风险）。 – 原发性高血压可分高肾素、正肾素和低肾素三型，中国高血压患者多 为低肾素型，低肾素型占40%（低肾素高血压与血循环容量或饮食摄 钠过多有关）。 血压变异性高 – 国际合作数据库：中国、日本、南非黑人单纯夜间高血压患病率为 10%，欧洲人7%。 卒中高发 – 中国脑卒中发病率是冠心病的5倍，亚洲人高血压引起卒中发病的风 险是西方人的1.5倍，中国高血压引起心梗的风险只有西方的1/5-1/2 优化临床实践 1.选疗效不受高钠低钾饮食影响，对低肾 素性高血压也有效的药 – CCB:在盐敏感性或低肾素性高血压患者中，CCB 降压作用不受RAS影响。 2.选长效药 – 长效CCB 3.选对预防卒中疗效好的药 高血压可以分为高肾素型和低肾素型两种 高肾素型 低肾素型 钙离子拮抗剂（CCB）和利尿剂对低肾素型高血压具有 良好的疗效 中国原发性高血压患者以低肾素型居多，因此大多数中国人适合采 用CCB进行降压治疗 Br MJ. BMJown 2006;332:833-836