Transcript NSCLC的靶向治疗和DCs治疗

肺癌的靶向治疗
靶点
Signal transduction
Growth factors
Invasion
Cell cycle control
Angiogenesis
Tumour
Proliferating
vasculature
tumour cells
Disseminating
tumour cells
EGFR变异和过表达
• 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调
• EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞(68%),
腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab）
• 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治
疗 起初的研究是满意的。
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、
PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效，
对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒
性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung
Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III
trial。1,600 复治病人, 结果没有统计学
上的生存期的差异。
• 不再推荐使用。
• 上市后第二个试验——INTEREST, 在
1,400个复治的有转移或复发的病人中比
较了docetaxel 和gefitinib 的疗效.
Erlotinib
• Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选择
性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少
EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞生
长停止和走向凋亡
• erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优
势
• FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC
（至少先前有一个化疗方案失败）.
Erlotinib—TRIBUTE研究
• 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初
治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或者安
慰剂联合carboplatin-paclitaxel
• OS、MTTP、客观反应无差异
• 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高
(47.7% vs 43.2%).
Erlotinib—TRIBUTE研究
• TRIBUTE研究亚组分析显示
• 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的
益处(median survival, 23 vs 10 months;
hazard ratio, 0.49; 95% confidence
interval, 0.28-0.85)
Erlotinib—TALENT研究
• TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172个
初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib
（150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案
• Erlotinib ＋GP没有改善 OS、TTP和QOL
• 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs <1%)
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in
Advanced Pretreated NSCLC
Study
Agents(mg)
RR,%
MST,mo
SD,%
1-y%
Gefitinib(250)
18.4
7.6
35.9
35
Gefitinib(500)
19.0
8.0
32.4
29
Gefitinib(250)
11.8
7.0
30.4
27
Gefitinib(500)
8.8
6.0
27.2
24
Gefitinib(250)
8
5.6
Placebo+BSC
1.3
5.1
Erlotinib
8.9
6.7
35.0
31.0
＜2
4.7
27.0
IDEAL 1
IDEAL 2
ISEL
Shepherd et al
Erlotinib+BSC
22.0
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻
断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性
结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸
激酶活性和其后的肿瘤生长。
• 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m
vs. 28m ,P=0.02) 有效
Cetuximab—临床研究
• NSCLC研究正在进行。
• 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合
PC, GCb, and VC.
• 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V.
every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V.
week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治
疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍有
25%-30% 的RR.
• 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或
pemetrexed± cetuximab的疗效
EGFR靶向治疗的疗效预测标志
• EGFR治疗效果不同？
• 亚组分析现实了 在日本人种中女性、不
吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，
• 其存在高频的EGFR mutations
EGFR靶向治疗疗效的标志
•
•
•
•
•
EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标
TK domain of the EGFR 变异－gefitinib有效
TK domain of the EGFR无变异－ gefitinib不反应
EGFR mutations －erlotinib有效
EGFR 无变异－ erlotinib无效
EGFR靶向治疗疗效的标志
• K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogenactivated protein kinase) 信号通路〕－预后差
• 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关
• TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
VEGF Signaling Pathway
• 血管生成的作用
• VEGF (Vascular endothelial growth factor )及
其变异体
• VEGFR
bevacizumab
• 重组人源化VEGF单抗
• Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势
• E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB 期
和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从10%
提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提高到6.
4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。
• 但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血
压, 3% 到5%出现蛋白尿。
ZD6474 (AstraZeneca)
• 范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima)
• 合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多靶
点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于EGFR、
VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性的抑制其
他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、
FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸苏氨酸
激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。
范得他尼
• Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹
泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是
腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的
QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最
大耐受剂量( MTD) 为300 mg。
• 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌
快速通道药物。
范得他尼—003 号研究
• 003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线
化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。
• 与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和
PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。
• 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控
制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人
疾病控制率达到32% ,
• 预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6. 1 个月, 而
由吉非替尼→范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI
= 0. 84-1. 68)
范得他尼—006 号研究
• 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg
或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例ⅢB-Ⅳ 期一线
铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。
• 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率
和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组
( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分
别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17.
0 周和12 周) 。
范得他尼—其他研究
• 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC
= 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结果可以
看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗
NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。
• 目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化
疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或
即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二
线治疗NSCLC 等。
Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC
Study
Agents
RR，%
MST
PFS
Herbst et al
Bevacizumab+erlotinib
20
12.6
6.2
Paclitaxel+Carboplatin+B
evacizumab
27
12.5
6.4
Paclitaxel+Carboplatin+pl
acebo
10
10.2
4.5
ZD6474 100mg+Doc
26
NR
18wk
ZD6474 300mg+Doc
18
8.2
17wk
Placebo+Doc
12
11.5
12wk
Sandler et al
Heymach et al
其他VEGF途径药物
AG-013736
• 口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长
因子蛋白受体均有显著的抑制作用。
• Ⅱ期临床试验研究,对细胞因子难控制的
肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗
的耐受性良好，副反应易处理
其他VEGF途径药物
Sunitinib( Sutent, SU11248)
• 口服小分子药物, 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以
及血小板衍生生长因子( PDGFR-β) 、KIT、FLT-3
和RET 的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻断这些信
号传导途径达到抗肿瘤效应。
• 由于目前临床上除了格列卫以外, 没有治疗晚期胃
肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少, 所
以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。
其他VEGF途径药物
AZD2171
• 口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、
VEGFR-3和PDGFR。
MAPK/Ras/Raf Pathway
• FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关
键酶.
• FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, ScheringPlough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen
Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers
Squibb).
• 临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有
抑制作用。
• 大量 Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有效性
• 但Phase II/III trials 非常失望
R115777
• Phase II trial ：单药一线治疗进展期
NSCLC
• 没有客观CR、PR出现
Sorafenib
• 索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新颖的多靶点的
抗肿瘤药物。
• 具有双重的抗肿瘤作用:
• 一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路
直接抑制肿瘤生长,
• 另一方面通过抑制VEGF 和PDGF 受体而阻断
肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的生
长。
Sorafenib
• 2005 年12 月20 日快速批准了索拉菲尼作为晚
期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10 年
来第一次批准治疗肾癌的药物。
• 此外, 临床研究的初步结果表明, 索拉菲尼对肝
癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在
的抗肿瘤效应。
mTOR
• Mammalian Target of Rapamycin，哺乳类雷帕霉
素靶蛋白
• 调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起
到重要作用的调控蛋白。
• 活性受到 P13 激酶 /Akt 途径的调控，这途径在许多
人类肿瘤中处于异常的激活状态。 mTOR 是许多信
号传导途径的重要 “限速”瓶颈，因此已经作为研
究肿瘤治疗的重要靶目标。
• CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories), mTOR
抑制剂，Phase I/II 肾癌、乳腺癌、小细胞肺癌和套
细胞淋巴瘤
• 其他mTOR抑制剂：RAD001 (Novartis) 和AP23573
(ARIAD).
Cyclooxygenase-2 (COX-2)
• COX-2作为体内前列腺素合成的限速酶
• COX-2的表达增加,可促进癌细胞转移,降低
细胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、
头颈部鳞癌和结直肠腺癌）
• COX-2上调——预后差
COX-2
• 在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达
• 癌前病变的表达有所增加
• 临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌预
防和治疗有效