Transcript 吴本俨
消化道功能 调节药物应用 解放军总医院 吴本俨 消化道功能调节药物应用 促动力药 双向调节药 消化酶与消胀药 术后胃肠功能紊乱 小结 常用促胃肠动力药 • 甲氧氯普铵（ 灭吐灵，胃复安 ） 多巴胺受体阻断剂 • 多潘立酮（吗丁啉） 外周性多巴胺受体拮抗剂 • 莫沙比利（Mosapride） 选择性5－HT4受体激动剂 • 普卡必利（ Prucalopride ） 选择性5－HT4受体部分激动剂 • 红霉素（Erythromycin） 大环内酯类抗生素，具有MOT受体激动剂作用 • 伊托必利（Itopride,为力苏） 多巴胺D2受体拮抗剂，抑制乙酰胆碱酶作用 胃复安 （Metoclopramide） 苯胺类药： 止吐：拮抗CTZ-Ｄ2受体，提高催吐阈值。 促动力：拮抗多巴胺能神经（NANC）D2受 体 增强N-M胆碱能兴奋作用。 通过血脑屏障，有锥体外系不良反应，限制长 期应用。 震颤、肌肉张力增强 美国、英国、澳大利亚等国限制 不得在20岁以下年龄使用 多潘立酮 1978年上市 苯丙咪唑类衍生物 外周Ｄ2拮抗剂 不易透过血脑屏障, 中枢反应少 临床常用 少数有高泌乳素血症 西沙比利（cisapride） 莫沙比利（mosapride） 苯甲酰胺类结构 放射自显影技术：肌间神经丛有密集结合位点 与ENS的5-HT4受体结合, 促进Ａch释放，平滑肌收缩, 止吐 对GERD、FD、GP等均有治疗效果 西沙比利可产生严重心律紊乱，2000年美国撤出 莫沙比利 (1998 年上市) 《中国消化不良的诊治指南》 “对5-HT4受体激动剂的心血管不良反应仍应引起重视。” 有心血管严重 疾患的患者应慎用； 通过细胞色素P450的CYP3A4 酶进行代谢 影响CYP3A4 酶的药物 如酮康唑、甲氰咪胍、红霉素、克拉霉素 合用将抑制莫沙必利的代谢，使血液浓度升高； 与氟卡尼合用导致毒性相加； 与抗胆碱药物(如硫酸阿托品 溴化丁基东莨菪碱等) 合用可能减弱莫沙必利的作用。 伊托必利促动力 抑制ENS的多巴胺 D2 受体 增加乙酰胆碱释放 增加乙酰胆碱浓度，恢复和改善 胃肠道平滑肌的张力 抑制胃肠道平滑肌的乙酰胆碱酯酶 减少乙酰胆碱的消耗 依托必利 伊托必利 伊托必利前 伊托必利后 安慰剂前 安慰剂后 给予健康受试者口服盐酸伊托必利 50 mg 或安慰剂 x 3次，并测量12导联 心电图的QT间期结果表明，口服盐酸伊托必利的QT间期与安慰剂之间无明 显差别。 Seema Gupta et al. 2005;12(4):207-210 普卡必利 (Prucalopride) 苯唑呋喃类 对5-HT4受体莫沙必利作用位点的亲和力极高 不抑制其它5-HT受体亚型激动剂以及胃动素、CCK、烟碱或 毒蕈碱介导的平滑肌活动 刺激全胃肠平滑肌收缩, 促进胃排空、肠道传输 对治疗CC、FD、GP有效 红霉素及其衍生物 引起移行性复合运动，增快液、固体胃排空 改善DM及其他术后胃动力障碍 红霉素适于短期应用, 可静脉途径 双向调节药物作用机理 匹维溴铵 抑制钙离子流入肠道平滑肌细胞发挥作用； 实验观察到直接或间接地减低致敏性传入的刺激作用； 适用于肠道功能紊乱有关的疼痛、排便异常和胃肠不适； 对症治疗胆道功能紊乱有关的疼痛； 无抗胆碱能作用，也无心血管系统副作用； 孕妇和哺乳期避免服用。 马来酸曲美布丁 对消化道平滑肌具有双向调节作用 •非竞争抑制乙酰胆碱引起的收缩作用； •调节胃部运动机能亢进肌群的运动 使胃的不规则运动趋于规律化； •人空肠内给药4~6mg/kg 诱发消化系统生理性消化道推进运动； •对于新斯的明负荷引起的运动亢进患者 静脉给药50mg可抑制回肠、升结肠 乙状结肠运动至负荷前水平。 马来酸曲美布丁 胃肠止痛 末梢性镇吐作用 激活外周μ、K阿片受体 释放胃肠肽 抑制内脏的神经反射； 阻断胃肠道传入神经 减少刺激对中枢作用 提高内脏痛觉阈值 减轻腹痛症状； 动物实验发现 对硫酸铜诱发的呕吐 注射本药 明显延长诱发呕吐所需时间。 消化酶与消胀药物 食物的消化 淀粉 口腔 食团 胃 食糜 蛋白质 纤维素 脂肪 唾液淀粉酶 胃消化酶 少量淀粉酶 胃蛋白酶 胰酶 胰淀粉酶 少量脂肪酶 胆汁 胰蛋白酶 胰脂肪酶 氨基酸 脂肪酸 小肠 葡萄糖 郑芝田.《胃肠病学》第三版. 细菌产 生纤维 素酶 单糖 我国消化不良人群庞大 国内患病率18.9% 占消化科门诊一半以上 但就诊率仅50% 功能性消化不良占60% 柯美云. 中华消化杂志. 2007; 27(12): 832一83. 多种疾病可引起消化不良 肝源性：慢性肝炎、肝硬化 胆源性：胆结石、胆囊炎、胆囊切除术等 胃源性：慢性胃炎、消化性溃疡、胃大部切 除术、胃轻瘫等 胰源性：慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺手术等 肠源性：克隆氏病等 功能性消化不良（也存在“化学性消化不良” 的问题） 李兆申. 国际消化病杂志 2008；28(1): 14-16. Andersen BN, Exocrine pancreatic function in patients with dyspepsia. Hepatogastroenterology 1982;29(1):35-7. 消化功能的调节,往往不是单一因素 • 化学性 − 消化酶分泌不足 − 消化酶活性下降或不能被激活 − 胆汁缺乏 − 酶与食物混合时间不足 • 机械动力因素 • 精神心理因素 李兆申. 国际消化病杂志. 2008；28(1)：14-16. 萧树东.《中华胃肠病学》. 胰酶肠溶胶囊 • 改善胰外分泌功能不足所致的腹泻、腹胀症状； • 对缓解胰性疼痛也具有重要作用； • 胰酶制剂中的胰蛋白酶可通过负反馈作用； 抑制受损胰腺的分泌 防止餐后疼痛的发生 能帮助消化吸收营养物 从而保证摄入一定营养 •因此胰酶制剂无论对患者消化液分泌 均有一定替代和治疗作用。 胰酶肠溶胶囊 • 每粒胶囊150毫克 含有: •脂肪酶 10000 欧洲药典单位 •蛋白酶 600 欧洲药典单位 •淀粉酶 8000 欧洲药典单位 •最好进食时整粒吞服 米曲菌胰酶片 • 内含胰酶：220mg 脂肪酶：7400 欧洲药典单位 蛋白酶： 420 欧洲药典单位 淀粉酶：7000 欧洲药典单位 •内含米曲菌酶提取物 ：24mg 植物纤维素酶 70 FIP U 蛋白酶 10 FIP U 淀粉酶 170 FIP U 米曲菌胰酶 • 采用pH值敏感的复合包衣技术确保 胃酶和胰酶分别在胃和小肠准确定位释放； • 米曲菌纤维素酶在胃中先期分解难于消化的植物细胞壁 • 胰酶要通过胃部后，在肠道发挥作用； • 禁用于对其中某一活性成份过敏者 米曲菌酶提取物会产生呼吸道和皮肤反应； • 禁用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎急性发作期； • 对存在胰酶缺乏的病人 在饮食恢复期给药会有帮助。 脂肪的消化需胆汁介入 乳化脂肪 促进脂溶性维生素的吸收 促进脂肪分解产物的吸收 复方消化酶胶囊 • 胃蛋白酶 25毫克 • 木瓜酶 50毫克 • 淀粉酶 15毫克 • 熊去氧胆酸 25毫克 • 纤维素酶 15毫克 • 胰蛋白酶 2550 美国药典单位 • 胰淀粉酶 2550 美国药典单位 • 胰脂肪酶 412 美国药典单位 复方消化酶机理 • 三种不同的颜色柱形膜衣片, 达分段释放目的; • 胃蛋白酶使蛋白质分解成及胨和多肽；木瓜酶可水解 动植物蛋白，提高蛋白质利用率；淀粉酶使淀粉分解 为易吸收的糊精与麦芽糖；纤维素酶能降解植物细胞 壁，促进营养物质消化吸收，并能激活胃蛋白酶； • 熊去氧胆酸能增加胆汁酸分泌，提高胰酶活性，促进 食物中脂肪乳化； • 胰酶及胰酯酶能将脂肪降解为甘油和脂肪酸，将蛋白 质分解为蛋白胨，将淀粉分解为糊精和糖。 消化不良患者的治疗常需消除胀气 – 亚洲人摄入蔬菜较多且进食较快，容易产气 – 80%的功能性消化不良患者存在腹胀 尹凯歌等 . 世界华人消化杂志. 2012; 3542-3548. Gut . 2008; 57: 1495–1503 . 西甲硅油 • 一种完全的化学和生理学惰性物质 稳定的表面活性剂，聚二甲基硅氧烷 • 可以改变存在于食糜和粘液内的气泡的表面张力使之分解 释放出的气体可以被肠壁吸收，通过肠蠕动排出。 • 西甲硅油的作用是纯粹的物理学作用。 不被肠道吸收，因此不会产生全身毒性。 • 用于胃肠道中聚集了过多的气体 而引起的不适症状如腹胀等； • 也可用于腹部影像学检查的辅助剂 儿童亦可服用。 二甲硅油 • 国内应用较广的消胀药物; • 有同样的消胀作用； • 价格低廉。 贝尔渭®是针对消化不良研发而成 胰酶基础上增加胃消化酶 加入利胆的熊去氧胆酸（UDCA） 加入Simethicone消除胀气 起效更快的多层混合颗粒型片剂结构 第一步：胃内溶出的成分在胃内迅速起效 第二步：多个肠溶胰酶微粒在胃内与食物 进行充分混合，进入肠道溶出，迅速起 效 贝尔渭®的成分及作用 贝尔渭®适应胃肠酸碱环境 作用部 位 消化酶 药理作用 pH值 生物淀粉酶2000 消化淀粉 4-7 脂肪酶 100 消化脂肪 5-8 消化蛋白质 2-4 纤维素酶 Pancellase 消化纤维素 3-7 胰酶六倍体 消化淀粉、脂肪、蛋白质 6-9 肠 二甲硅油 消除肠内胀气 熊去氧胆酸 增加胆汁酸分泌，提高胰酶 活性，促进促进脂肪乳化 不受pH影 响 胃&肠 蛋白酶 Panprosin SS 胃 贝尔渭®的胰酶活性高 酶的活性：酶催化特定化学反应的能力。可用在一定条件下催化某一化学 反应的速度表示。酶活性单位可用来表示酶活力的大小。 贝尔渭®两步释放，起效更快 Data on file. 关于术后胃肠功能紊乱 胃轻瘫相关概念 症状 恶心 呕吐 早饱 餐后饱胀感 腹胀 以及上腹痛 胃轻瘫症状 无胃出口梗阻或溃疡 胃排空延迟 胃轻瘫的病因 • 糖尿病 • 甲状腺功能不全 • 神经系统疾病 • 胃部手术史或减肥手术 • 自身免疫性疾病 胃轻瘫少见病因 • 急性病毒感染 • 药物诱发的胃轻瘫 麻醉镇静剂 抗胆碱能药物 糖尿病患者使用的胰高血糖素样肽-1 胃轻瘫处理 1. 液体和电解质 2. 营养支持 3. 优化血糖控制 . 术后胃肠功能障碍定义 腹部术后胃肠道动力都会有不同程度的减弱 一般小肠动力在术后24 h 恢复； 胃动力在24 ～ 48 h 内恢复； 结肠动力在48 ～ 72 h 恢复； 凡超过此时间胃肠功能未恢复及其带来的一系列症状体征 则称之为腹部术后胃肠功能障碍。 术后胃肠功能障碍类型: 1 急性胃扩张( dilatation of the stomach) : 主要因为咽下的空气及麻醉后胃活动障碍导致。 一般腹胀发生在术后24 h，通常持续48 ～ 72 h。 2 术后肠梗阻( postoperative ileus，POI) : 区分术后肠梗阻和麻痹性肠梗阻是很重要 因为他们可能有着不同的发病机理。 3 术后恶心、呕吐( postoperative nausea and vomiting， PONV) : 术后常见的并发症之一，约1 /3 患者会发生。 急性胃扩张病因及病理生理 • 术前患者体质和同时存在的基础疾病有关； 严重感染、腹膜炎、电解质紊乱、低血糖等； • 文献认为当血糖＜ 2. 8 mmol /L 时会刺激迷走神经 引起胃液分泌增强导致胃扩张； • 麻醉: 麻醉药物会直接抑制胃肠道运动； 另外麻醉过程中气体吸入胃内是导致胃扩张的重要 原因之一。 急性胃扩张病因及病理生理 手术 • 手术: 手术可以通过多种途径激活交感神经 胃肠交感神经系统活动增强，抑制胃肠神经丛的兴奋神经元 通过儿茶酚胺的释放与胃平滑肌细胞膜上的α、β 受体结合 直接抑制平滑肌 从而抑制胃动力 • 术中操作粗暴 过度牵拉 对迷走神经损伤 可直接或间接导致胃肠运动障碍 如食道下段、近端胃切除，可因迷走神经支配被切断有关。 • 胆囊切除的患者胃扩张发生比较多见 可能与胆囊切除后胃泌素、胆囊收缩素、YY 肽等激素升高 导致胃－ 幽门－ 十二指肠协同运动功能紊乱。 急性胃扩张病因及病理 精神因素 • 患者心理紧张和忧虑情绪 导致肠交感神经活动紊乱等多种途径抑制胃肠道运动; • 神经官能症倾向者也易出现术后胃扩张; • 患者家属的紧张和忧虑情绪 亦对患者本人的胃动力的恢复有潜移默化的影响。 POI: 病因和病理 早期POI 的主要原因 • 手术创伤； • 腹腔内非细菌性炎症； • 肠壁水肿和渗出等； • 共同导致形成的一种机械性和动力性同时存在的炎性肠梗阻 但腹腔内无真正的化脓性/细菌性感染。 病因和病理 手术因素 • 手术的广泛分离粘连、创面渗血多； • 手术时间长，肠管较长时间暴露在空气中导致肠壁炎性渗出增多 肠壁水肿，肠壁运动功能受损； • 尤其是短时间反复多次手术的患者。 病因和病理 腹腔内炎性反应 • 化学性或化脓性腹膜炎或腹腔内坏死组织直接造成 肠壁浆膜面受损，炎性渗出引起纤维素形成 肠管粘连甚至部分成团，影响肠管的蠕动。 • 无菌性炎症造成的肠蠕动减弱是 导致运动障碍的主要原因 • 其次是肠壁水肿引起的肠腔内瘀塞 使肠内容物通过障碍。 神经、动力性因素 病因和病理 • 自主神经系统在调节胃肠运动中有重要作用 腹膜刺激或炎性反应引起交感和副交感神经系统失衡 引起肠运动功能的减弱。 • Cajal 间质细胞是--胃肠道的起搏细胞 消化道自主神经末梢与平滑肌细胞之间一类特殊细胞 为胃肠节律性电活动的起搏点，易化电活动的传播 细胞膜上存在着多种神经受体 介导神经输出与平滑肌之间， 调节胃肠活动中起重要作用。 • 手术直接损伤、炎症介质的作用使其数量分布减少和功能紊乱 导致肠道运动功能紊乱 病因和病理 其他因素 • 炎症介质可能在发病机制中具有重要作用。由于手术的 创伤导致神经分泌α－ 降钙素、基因相关肽和P 物质等， 同时引起肥大细胞脱颗粒； • 产生的炎性介质激活中性粒细胞释放NO 和前列腺素，他 们都能降低胃肠道动力； • 术后疼痛和阿片类药物的应用也可导致POI。 术后恶心呕吐 • 麻醉、药物因素: 神经阻滞麻醉不用静脉辅助药物时PONV 发生率很低 ，椎管内麻醉PONV 发生率要高于全身麻醉，麻醉药剂量越大、麻醉 时间越长PONV 的发生率越高，麻醉过程中呼吸管理不当、缺氧、胃 内积气过多等均是PONV 发生的因素。 • 易引起PONV 的常见药物是阿片类，可能由于作用中枢性阿片受体， 改变了内耳压力，兴奋交感神经，刺激催吐化学感受器( CRTZ) 、延迟 胃排空和减缓肠道的蠕动有关。 小 结 促动力药物的分类 促动力药物主要有以下四类： • 多巴胺受体拮抗剂 (甲氧氯普胺、多潘立酮) • 5-羟色胺(5-HT4)受体激动剂 (西沙比利、莫沙比利 普卡必利) • 胃动素受体激动剂 (红霉素) 多巴胺D2受体拮抗剂 （依托必利） 胆碱酯酶抑制 促动力药物的发展 • 胃复安： 60年代由法国人发明其有止妊娠呕吐作用，80年代被 FDA批准在美国上市。 • 多潘立酮(吗丁林): 1974年由比利时Janssen公司研制上市。 • 西沙比利(普瑞博思): 80年代由Janssen公司研制上市, 我国1994年开始应用。 • 莫沙比利(加斯清): 由日本研制， 2001年在中国上市,现已有国产品。 • 红霉素: 1984年发现其促胃动力作用。 作用 作用模式 甲氧氯普胺 中枢与外周 多巴胺受体 拮抗剂 多潘立酮 西沙比利 外周多巴胺受体 非选择性5HT4受体激动剂 拮抗剂 镇吐作用 P P 安全性 CNS副作用 泌乳素作用 心脏副作用 适用范围 中枢或GI疾 病引起的各 种恶心呕吐 恶心、上消 化道疾病GERD, FD 下消化道疾病 , IBS, 便秘 O 莫沙必利 5-HT4受体 激动剂 O 心脏副作用 GERD, NUD 伊托必利 多巴胺D2受体和 胆碱酯酶的双重 拮抗作用 P 安全性、耐受性好 FD, GERD, 糖尿病性 胃轻瘫 Primary mode(s) of action Antiemetic Gastric emptying Visceral sensitivity Antral motility 甲氧氯普胺 D2 antagonist 5HT4 agonist P ↑ ↓ ↑ 多潘立酮 D2 antagonist P ↑ ↓ 替加色罗 5HT4 agonist 伊托必利 D2 antagonist Cholinesterase inhibitor 莫沙必利 左旋舒必利 ↑ ↑ P ↑ ↑ 5HT4 agonist 5HT3 antagonist P ↑ ↑ D2 antagonist 5HT4 agonist P ↑ ↓ Fundic accommodation ↑ ↑ Saad and Chey, Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 475 中国有效成分种类最齐全的复方消化酶制剂 注：复方消化酶A：达吉®说明书 复方消化酶C：:慷彼申®说明书 复方消化酶B：泌特®说明书 复方消化酶D：得每通®说明书 复方消化酶，但成分不一样 − 含有在胃内起效消化酶，促进胃内食物的消化 − 多一种脂肪酶，脂肪消化能力更强 − 兼顾胃、胰、利胆和消胀，消化更完全 • 复方消化酶，活性不一样 − 胰酶六倍体，活性更高 • 复方消化酶，结构不一样 − 多层混合颗粒型片剂，与食物充分混合，起效更快 • 复方消化酶，剂量不一样 − 1片/次，3次/天