Transcript 第17章

复 习
各种类型的癫痫病选药？
第十七章
治疗中枢神经系
统退行性疾病药
本章要求
掌握：左旋多巴、卡比多巴特点
熟悉：丙环定的特点
了解：金刚烷胺 的特点
第一节
抗帕金森病药
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性神经组织退
行性变性而产生的疾病的总称
PD （Parkinson`s disease）
AD （Alzheimers’s disease）
HD（Huntington disease，）
ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）
帕金森病
（Parkinson`s disease，PD）
分类
原发性
动脉硬化老年性
脑炎后遗症
化学药物中毒
病因
DA(-) ↓
△
Ach(+) ↑
正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数
量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应
部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。
Oxidative stress
DA
MAO
O3-+H2O2
氧化N膜类脂
破坏N元功能
破坏细胞DNA
N元变性
Fe2+
羟自由基
ComplexⅠ↓
GSH消失
两多两少
DA-R: D1~D5— G蛋白藕联R
D1、D5----D1类
胞内碳端片断较长，↑cAMP
↑磷脂酰肌醇水解－兴奋作用
D2、D3、D4-----D2类
第3个胞内片断较长，↓cAMP
2+、(+)K+电流－抑制作用
（－）Ca
药物分类 DA ↓
Ach ↑
△
一 .拟多巴胺药
（一）多巴胺的前体药
1.ADCC抑制药
（二）左旋多巴的增效剂 2.MAO-B抑制药
（三）多巴胺受体激动药 3.COMT抑制药
（四）促多巴胺释放药
二 .抗胆碱药
一 .拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴
（levodopa ，
L-DOPA）
≠BBB
酪氨酸
酪氨酸
羟化酶
L-多巴
多巴脱羧酶
多巴胺β羟化酶
NA
囊泡→
多巴胺
嗜铬颗粒蛋白
ATP
〔体内过程〕
1.po吸收迅速←胃排空延缓、胃液
ｐH↓、高蛋白饮食,均↓F
2. 1％左右→CNS
大部分被外周组织ADCC→DA
被摄取回DA能神经末梢
被MAO和COMT代谢由肾排泄
〔临床应用〕
1.治疗帕金森病(PD)
(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等
抗精神病药---→ PD无效
（2）改善肌肉强直和运动迟缓>肌肉
震颤>表情>言语、书写、吞咽、呼吸
（3）疗效与用量和疗程有关
2～3w起效，1～6m最大,3~5Y 药效消失；
+COMT(-)药－安妥朋
2.治疗肝昏迷
肝功能障碍→
蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→
→β－羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质）
羟苯乙胺
→取代了正常递质NE →妨碍NS正常功能
〔不良反应〕
一.早期反应
1.胃肠道反应
2.心血管反应
二.长期反应
1.运动过多症
2.症状波动
3.精神症状
一.早期反应
1.胃肠道反应 ： 80％
DA刺激胃肠道；
兴奋呕吐中枢D2-R
D2－R阻断药
多潘立酮（吗丁林）
2.心血管反应
（1）直立性低血压：30%
DA作用N末梢→抑制释放NE
（＋）血管壁的DA－R→血管舒张
（2）心律不齐
（＋）
心脏β－R
二.长期反应
1.运动过多症 ←左旋千金藤啶碱
DA－R过度兴奋→手足、躯
体和舌的不自主运动
2.精神症状
10％～15％
←氯氮平
3.症状波动：40%～80％
“开－关反应”
开：活动正常或几近正常
关：突然出现严重的PD症状
机制：DA的贮存能力↓
溴隐亭、司来吉兰等
调整用药方法
〔药物相互作用〕
1.VB6:AADC的辅基→↑外周副作用
2.吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性PD
3.+抗抑郁药--直立性低BP
L－DOPA增效剂
BBB
L－DOPA
≠BBB
卡比多巴
AADC
DA
COMT
硝替卡朋
MAO-B
司来吉兰
3－OMD
降解
↘竞争转运载体
降解
（二）左旋多巴的增效剂
1.AADC抑制药
eg:卡比多巴
2.MAO-B抑制药 eg:司来吉兰
3.COMT抑制药
eg:硝替卡朋
1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
卡比多巴（carbidopa,洛得新）
特点：≠BBB，与左
旋多巴合用（1：4或
1：10，心宁美），
可抑制ADCC活性，
↑疗效，↓副作用
2.MAO-B抑制药
单胺氧化酶（MAO ）分类
MAO-A
→肠道→食物中、肠道内和血液循环
MAO-B
→黑质－纹状体→降解DA
司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）
1.低剂量（＜10mg/ d）→抑制MAO－B
2.大剂量（＞10mg/ d）→抑制MAO－A
3.神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由
基形成→延迟N元变性和PD的发展
表17－1 COMT抑制药比较
药物
抑制COMT
特点
硝替卡朋
（nitecapone）
托卡朋
（tocapone）
外周
≠BBB
外周
中枢
外周
F高，t1/2
长
安托卡朋
（entacapone）
↑症状波
动“开”
（三）DA受体激动药
溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）
1.（＋）D2类R，弱（＋）外周D-R，α-R；
（－）D1类R
2. （＋）垂体 D2－R→抑制催乳素和生
长激素→治疗泌乳闭经综合征和肢端
肥大症
3.大剂量（＋）黑质－纹状体D2-R→治疗
PD
表17－2 药物比较
药物
利修来得
lisuride
D1类
弱－
培高利特
pergolide
弱＋
罗匹尼罗
普拉克索
无
D2类 特点
＋
改善运动功能障碍，
减少开关反应和异
常运动亢进
＋
L-DOPA出现疗效
减退的病人
＋
耐受性好。胃肠道
反应小。突然昏睡
（四）促多巴胺释放药
金刚烷胺（amantadine）
特点：
1.机制
促进L-DOPA进入脑循环
促使DA合成、释放
减少DA的再摄取
2.肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解
抗胆碱药＜金刚烷胺＜L-DOPA
二
抗胆碱药
适用于：
1.轻症患者
2. 不耐受或禁用左旋多巴的患者
3.与左旋多巴合用，可使50％患者症状
得到进一步改善
4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合征
有效
苯海索（trihexyphenidyl）
又称安坦（artane）
特点：
1.外周抗胆碱为阿托品的1/3～1/10
2.抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌
肉强直
3.对PD疗效不明显，副作用较多
4.青光眼、前列腺肥大者慎用
小 结
左旋多巴的药理作用
X型
降低左旋多巴生物利用度的
因素有（
ABDE ）
A 高蛋白饮食
B 同服抗胆碱药
C 同服卡比多巴
D 胃酸度高
E 同服维生素B6
X型题
增加左旋多巴抗帕金森病疗效，
减少不良反应的药物是（ADE ）
A.卡比多巴
B.维生素B6
C.利血平
D. 司来吉兰
E.硝替卡朋