Transcript 靶抗肿瘤前药和抑
靶抗肿瘤前药和抑制剂进展 (细胞素p450亚族CYP1) 5091719006 李知炫 细胞色素P450 酶 （CYPs） 细胞色素P450酶是 一个广泛存在于人体 组织中、以铁卟啉为 辅基的蛋白质家族. 反应: 单加氧酶，可催化多种代谢反应，包括烷烃的羟化、 烯烃的环氧化、 芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜, 砜以及C—N、C—O、C—C与C—S键的氧化裂解等反应. CYPs的亚族 CYPs的亚族 亚族中含的酶 体内 Ⅰ相代谢酶 代谢内 源性化合物 亚族中含的酶 1.CYP1A 1.CYP1A1 类固醇 药物, 毒物 2.CYP2B 2. CYP1A2 Ach, NA 前致癌物辕 致突变物等 组胺等等 目前共发现57个人类CYP基因，其表达的酶包含18个家族和43 个亚家族。此外，在人类基因组研究中，还发现了少数CYP亚 型，如CYP2S1、CYP2R1、CYP2U1和CYP2W1等。 一.代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发 1.对CYP1 的抑制 黄酮醇山奈酚是AHR 的配体，其本身不影响C YP1的表达，但它与AHR相互影响拮抗TCDD （ 四氧二苯二氧杂环己二烯）对CYP1A1 的 诱导，抑制CYP1A1的转录。槲皮素与桑黄素 对人CYP1A2 及小鼠CYP1A1,1A2的.cDNA 均 有抑制作用，前者更为明显，这是由于B 环上 羟基的邻位定向作用的影响。甲基基团也具有 相似的作用。槲皮素还能显著抑制人HepG2 细 胞（人肝癌细胞系）中由苯并芘诱导的CYP1A 1 ,mRNA和蛋白的表达。 二.摇代谢外源性化合物的CYPs靶向药物研发 1. CYP1A1靶向药物 1.1 苯并噻唑类 phortress进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合 物5F203(10)，后者作为潜在的芳烃受体（ Ah R）激动剂，诱导CYP1A1表达，再经表达的C YP1A1代谢产生具有高亲电性的 活性物质，最终导致DNA损伤和细胞凋亡。 1.2 氨基黄酮类 氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期临 床阶段的CYP1A1靶向药物，其作用机制与5F203相似。 最近的研究发现， Aminoflavone在体内的抗肿 瘤作用依赖于磺基转移酶A1（SULTA1）的存在， 本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1 和SULTA1的表达，从而加速自身的代谢活化，其 代谢活性产物再作用于AhR，进一步诱导CYPs的 表达，这种正反馈作用使其活性进一步增强. 2. CYP1B1 研究发现，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种 肿瘤组织中存在高表达CYP1B1。而体外实验 也表明， CYP1B1可以激活多种前致癌物，如 二苯并［ a，1］芘11,12-二醇等。提示CYP1B1 与肿瘤之间存在密切关系。同时， CYP1B1可 致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔 芬等多种抗肿瘤药物代谢失活，也是肿瘤产生 耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1抑 制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重 要意义。 2.1 苯乙烯类 苯乙烯类化合物白藜芦醇（14）存在于许多 植物中，其结构中的酚羟基具有很强的供 电子能力，因此它具有强抗氧化能力。研 究表明，白藜芦醇在体内被CYP1B1转化为 3’-羟基类似物Piceatannol（15）而产生抗 癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性 2.1 苯乙烯类 1. 白藜芦醇(Resveratrol) 对人体的作用: 抗菌作用研究, 抗癌,抗衰老. 物理性质: 无味、白色晶体 （甲醇）；难溶于水，易 溶于乙醇，丙酮等有机溶 剂。熔点253-255℃，261 ℃即升华 安全性: 目前还没有关于高 剂量摄人白藜芦醇的安全 性 和副作用的报道。 2.1 苯乙烯类 2.2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 2,4,3ˊ,5ˊ-四甲氧基芪 (16) 是目前所发现的选择性最强 的CYP1B1抑制剂之一，其抑 制CYP1B1 、 CYP1A1和CYP1A 2的IC50值分别为6nmol·L ˉ¹、300·nmol·L ˉ¹和3 μmol·L ˉ¹ 2.2 查尔酮类 查尔酮类属于黄酮类化合物，其母核查尔酮 即1,3-二苯基丙烯酮。potter等研究发现， 查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1代 谢而产生抗肿瘤活性，因此可作为靶向抗 肿瘤前药. 2.2.2 查尔酮类 1. 查尔酮类化合物 DMU-135 2.活性代谢产物 DMU-117 代谢内源性化合物的CYPs靶向药物研发 3. CYP19 抑制剂 CYP19即芳香化酶，是雄激素转化为雌激素 的关键酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、 脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素的A环芳香 化、脱去19位的碳原子并将1位的羰基转化 为羟基，可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素 转化为雌酮和雌二醇，且是此反应的限速 酶. 标准药物治疗方案 激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药 他莫昔芬(Tamoxifen) 适应症: 适用于治疗晚期乳 腺癌和卵巢癌。 用量用法:口服-每次10~20mg, 1日２次，可连续使用。 注意事项: 1.不良反应有恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红。长 期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少。 2.对胎儿有影响，妊娠妇女忌用。 3.血象和肝肾功能异常者应慎用。 4.偶有会阴部瘙痒、白带增多。 瑞宁得(Arimidex) 适应症: 绝经后妇女的晚期乳腺癌 用量用法: 1 mg qd. 不良反应: 皮肤潮红，阴道干 涩和头发油脂过度分泌。 胃肠功能紊乱，乏力，忧郁， 头痛或皮疹。 注意事项: 肝、肾功能损害者慎用。不推荐用于儿童。 药物相互作用: 含有雌激素的疗法可降低本药的疗效。 来曲唑(Lelrozol Tablets) 药物相互作用 适应症: 绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素 治疗失败后的二线治疗。 用量用法: 每次2.5 mg，口服，每日1次。(性别、 年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关 关系) 不良反应: 不良反应的发生率为33%，明显低于 AG组的46%。来曲唑的不良反应多 为轻度或中度，以恶心、头疼、骨痛、 潮热、腹泻。 该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高。 芳香化酶抑制剂 来曲唑当家 目前，芳香化酶抑制 剂已在临床广泛应用， 新品种也不断上市。 先期品种氨鲁米特早 在几年前就已被淘汰， 目前临床用药以来曲 唑为主，其次是阿那 曲唑、依西美坦。这 类药物的销量是乳腺 癌内分泌治疗药物市 场中增长较快的品类。 芳香化酶抑制剂 来曲唑当家 来曲唑、阿那曲唑及 依西美坦的市场销售 均呈上升趋势，来曲 唑的上扬幅度最大， 而阿那曲唑及依西美 坦的市场表现则相对 稳定。 芳香化酶抑制剂 来曲唑当家 2003年以前，来曲唑 医院用药的生产企业 只有江苏恒瑞医药股 份。2003年北京诺华 制药也开始推出来曲 唑，当年即占据38% 的市场份额。到2004 年，诺华的产品销量 直追江苏恒瑞，抢占 了48%的市场份额。 结语 将CYPs作为靶点，开发抗肿瘤药物，需 要经历多方面的考证。以前药开发为例，首先，需确 认肿瘤组织中的CYPs具有催化活性，且表达量足 以激活前药而达到抗肿瘤目的；其次，前药必须是酶 的底物，应能以高亲和力与CYPs特异性结合，且代 谢物有较强活性，方起到靶向治疗作用；再者，需确 认CYPs的催化转化速率能满足要求，可催化前药 产生足量的细胞毒物质，引起肿瘤细胞死亡。因此， 进一步研究CYPs的基因调节过程、蛋白质生理作 用和底物特异性等，有助于开发特异性抗肿瘤药物。 靶向CYPs进行肿瘤治疗，从一个独特的视角增加 了人们对肿瘤启动及发展过程的认识，代表了一种 全新的治疗方式，值得深入探究。