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——2014年04月08日20:00正式开始（60分钟）——
《各类降糖药物的作用特点》
讲师：（智多星）远志医生
听课答疑QQ群：333788310
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《糖尿病用药的秘密－系列》
第五课
《各类降糖药物的作用特点》
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糖尿病的治疗
糖尿病教育
饮食控制
运动控制
降糖药物
血糖的自我监测
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诊断
第一步
生活方式干预+二甲双胍
生活方式干预+二甲双胍
HbA1c≥7
A1C≥7%
%
否
加基础胰岛素
加基础胰岛素
－最有效
-最有效
否
A1C≥7%
HbA1c≥7%
加磺脲类
-最便宜
是*
胰岛素强化
否
是*
否
加格列酮类
HbA1c≥7%
A1C≥7%
是*
加格列酮类
-没有低血糖
是*
HbA1c≥7%
A1C≥7%
否
加基础胰岛素
否
加磺脲类
HbA1c≥7%
A1C≥7%
加基础胰岛素或胰岛素强化
加用基础胰岛素或胰岛素强化
胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类
胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类
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*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到<7%
是*
A1C≥7%
HbA1c≥7%
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第
二
步
是*
第三步
口服降糖药的种类
1.
2.
3.
4.
5.
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磺脲类
双胍类
α- 糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂
非磺脲类胰岛素促泌剂
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各类口服降糖药的作用部位
胰腺
↑诺和龙
（Repaglinide)
↑磺脲类
胰岛素分泌受损
肠道
↓葡萄糖苷
酶抑制剂
高血糖
肝脏
↑HGP
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↓二甲双胍
±胰岛素增敏剂
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↓葡萄糖摄取
↑二甲双胍
↑胰岛素增敏剂
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肌
肉
脂
肪
口服降糖药的种类
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1.
磺脲类
2.
3.
4.
5.
双胍类
α- 糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂
非磺脲类胰岛素促泌剂
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磺脲类药物作用机理
瑞格列奈 (36 kD)
那格列奈
Kir 6.2
磺脲类药物受体
去极化
磺脲类药物受体
K+通道关闭
格列美脲（65 kD）
格列本脲（140 kD）
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胰岛素释放
磺脲类
1.第一代：D860，氯磺丙脲
2.第二代：
优降糖（格列本脲）2.5-15mg/日
美吡哒（格列吡嗪）5 - 30mg/日
瑞易宁（控释片）5 - 20mg/日
达美康（格列齐特）80 - 320mg/日
糖适平（格列喹酮）30 - 180mg/日
3.第三代？格列美脲（亚莫利）1-6mg/日
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降低血糖的幅度
约3 - 4mmol/L
（54 -72mg/dL）
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常用磺脲类降糖药的作用特点（1）
药名
特点
半衰期 作用时间 每天剂量
(h)
(mg)
（h)
D860
（1959）
氯磺丙脲
（1957）
格列苯脲
7
6-10
500-3000 药效时间短，肝脏代谢，活
35
24-72
100-500
5-10
16-24
2.5-15
2-4
12-14
2.5-30
（1969）
格列吡嗪
（1971）
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性低的产物在1-2天内从肾
脏排出
药效时间长，可引起持续性
低血糖，尤其在肝肾功能下
降者和老年人。全部排出体
外需 10 天以上
药效最强，50%从肾脏排出，
容易发生低血糖，全部排出
需 5 天
药效仅次于优降糖，半衰期
短，较少发生低血糖，24小
时内由肾脏排 97%
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常用磺脲类降糖药的作用特点（2）
药名
特点
半衰期 作用时间 每天剂量
(h)
(mg)
（h)
格列齐特
（1979）
2-6
格列喹酮 1.5-2
（1975）
格列美脲
5-8
10-12
5-8
16-24
80-320
作用缓和，低血糖少，代谢
产物在2天内排泄98%。
30-180
95%从胃肠道排出，故适用
于轻度肾功能不全者
0.5-8
刺激胰岛素分泌，减轻胰岛
素低抗，大部分从肾脏排泄。
每日一次服药。
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SU类药物的适应症
单纯饮食、运动治疗不满意，
有一定胰岛功能者均可使用。
肥胖者用SU类要特别注意加
强饮食控制。
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SU类药物的禁忌症
1.
2.
3.
4.
5.
6.
严重肝肾功能不全
合并严重感染、创伤及大手术期间
DKA
孕妇
对SU过敏
其它明显副作用
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SU类药物的副作用
1.
胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻
2.
肝功能损害
3.
皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹
4.
低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）
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磺脲类降糖药
注意事项
小剂量开始;短效药物分次服用;中长效顿服;
如果用到最大量效果仍不好，可以换用作用更强的磺脲类药物或联合其
他类药物或使用胰岛素治疗。
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原发性失效和继发性失效
原发性失效（Primary failure）
约占15-20%
继发性失效（Secondary failure)
定义：SU足量1-2个月，FBS>180mg/dL
处理： 1.去除原因
2.与其它OHA(口服降糖药物)合用
3.与胰岛素联用
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口服降糖药的种类
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1.
磺脲类
2.
双胍类
3.
4.
5.
α- 糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂
非磺脲类胰岛素促泌剂
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双胍类
增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，
减少肠道对葡萄糖的吸收，
增加胰岛素的敏感性。
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双胍类药物作用机制
胰腺
不增加胰岛素分泌
控制血糖
减少肝糖输出
增加肌肉葡萄糖摄取
肝脏
肌肉
American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)
Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994
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二甲双胍药物动力学
小肠吸收
吸收半量时间0.9 - 2.6h
血浆半衰期1.7 - 4.5h
生物利用度50 - 60%
不与蛋白结合
在尿中以原型排出，12h内清除90%
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二甲双胍的药理作用
抗高血糖药物
对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降
增加周围组织对GS的摄取和利用
减少胃肠道GS的吸收
抑制肝、肾的糖异生
降血脂、降体重、降血压、降PAI(纤溶酶原激活物抑制剂1)
改善胰岛素抵抗
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降血糖幅度
单
用：空腹血糖↓20%以上
餐后血糖降低更明显
与SU联用：再降低20%
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二甲双胍的优点
降糖作用明显，存在剂量—效应关系
最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量
2.5g
治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒
应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素
明显高者为首选。
不增高血胰岛素水平，不增加体重，保护细胞
具有调脂、抗凝作用
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适应症
1. 肥胖T2DM
2. 与SU联用
3. 与Insulin联用（T1DM，T2DM
）
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禁忌症
1.
严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病
2.
DKA(酮症酸中毒)、DK(酮症)
3.
严重感染、手术、创伤等应激状态
4.
妊娠
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不良反应
1.
胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%
2.
头痛、头晕。少见
3.
乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）
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口服降糖药的种类
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1.
2.
磺脲类
双胍类
3.
α- 糖苷酶抑制剂
4.
5.
胰岛素增敏剂
非磺脲类胰岛素促泌剂
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α-糖苷酶抑制剂
淀粉 淀粉酶 多糖α糖苷酶
糖）
单糖 （葡萄糖、果
（小肠上段）
血液
主要作用：抑制α糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合
物的吸收。
餐后血糖曲线比较平稳。
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α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
-
葡萄糖淀粉酶
-
多糖
阿卡波糖
寡糖或双糖
-
双
糖
酶
单糖
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- -
伏
格
列
波
糖
α-葡萄糖苷酶抑制引起不良反应的原因
空
肠
血糖
十二指肠
糖
回
肠
大
肠
主要不良反应为消化道
反应，结肠部位未被吸
收的碳水化合物经细菌
发酵导致腹胀、腹痛、
腹泻.个别患者出现黄疸
排气、腹部鼓胀、腹泻
时 间
后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)
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临床疗效
以降低餐后血糖为主，约下降20%
空腹血糖下降10%左右
HbA1c也能逐渐下降
不升高血浆胰岛素浓度
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剂量及用法
1.拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose）
50-100mg 3/日
2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose)
0.2-0.3mg 3/日
餐前即刻或吃第一口饭时嚼服
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不良反应
1.
腹胀、胀气、腹泻、排气过多
2.
一般不产生低血糖
3.
与SU、胰岛素联用产生低血糖时
——口服葡萄糖或静注葡萄糖
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口服降糖药的种类
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1.
2.
3.
磺脲类
双胍类
α- 糖苷酶抑制剂
4.
胰岛素增敏剂
5.
非磺脲类胰岛素促泌剂
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噻唑烷二酮类衍生物（格列酮类）
1. 噻格列酮：1982年（日本），降血糖，减肥
2.曲格列酮：1997年FDA批准
2000年3月FDA停用（肝毒性作用）
3.罗格列酮（文迪雅，Avandia），
1999年FDA批准
4.吡格列酮（艾汀，Actos）
1999年FDA批准
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噻唑烷二酮
O
CH3
N
N
O
N
S
罗格列酮
O
O
CH3
H3C
O
CH3
O
S
N
O
曲格列酮
HO
CH3
O
Et
N
O
S
N
吡格列酮
O
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主要作用机制
：
增加细胞核特异性受体：过氧化增殖子活化受体r (PPARr)
在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达
肌肉和脂肪细胞糖原合成酶
脂蛋白脂酶
葡萄糖激酶
葡萄糖转运体 4
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作用的结果
1.
减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸
2.
肝输出葡萄糖减少
3.
增加葡萄糖利用
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剂量及用法
罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服
吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日
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不良反应及注意点
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
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贫血
水肿
使用中观察肝功能
女性使用避孕药者，可能避孕失效
严重心衰者忌用
起效较慢，2-3周后血糖开始下降
多囊卵巢者使用，可能受孕
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有关文迪雅事件
2007年初《新英格兰杂志》首次报道心血管风险；
5月21日、22日新华社的两篇报道《美药管局建议糖尿病患者慎用文
迪雅》以及《糖尿病药物文迪雅可能大幅增加心脏病死亡率》；
5月23日，另一份权威医学杂志英国《柳叶刀》杂志发表文章认为，
该研究“确实提出了一个值得关注的信号”，而且研究人员自己承认
研究存在不足，也没得到其他更全面研究的证实，因此“为避免引起
患者不必要的恐慌，医学界还需要更冷静地进行更周全的有关药物安
全性的研究
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有关文迪雅事件
国内医学界诸多权威也在接受媒体采访中呼吁，要对此事件予以
更多的理性态度，患者不用恐慌，应该在医生的建议下决定如何使
用该药。
专家名单里包括有上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民，
国家食品药品监督管理局药品评价中心孙忠实，北京协和医院内分
泌科副主任医师肖新华，中日友好医院内分泌科主任医师李光伟，
和中华内分泌协会副主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主
任潘长玉等。
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口服降糖药的种类
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1.
2.
3.
4.
磺脲类
双胍类
α- 糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂
5.
非磺脲类胰岛素促泌剂
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非磺脲类胰岛素促泌剂
（餐时血糖调节剂）
有促进胰岛素分泌的作用，类似磺脲类
主要特点：快速促进胰岛素分泌
与磺脲类的区别是：
药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。
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品种及剂量
瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide)
0.5 - 2mg 3/日
那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466）
30 - 180mg 3/日
餐前即刻口服，不进餐不服药
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瑞格列奈的化学结构
CH3
CH3
O
C
CH
CH2
C
O
H
OH
C
NH
O
CH2
CH2
CH3
N
化学名称:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺
基]-2氧乙基]苯甲酸
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瑞格列奈的结合位点
瑞格列奈结合位点
ATP
ADP
K
+
关闭
Ca++
磺脲类降糖药物结合位点
K+
去极化
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
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格列奈类药代动力学
25
格
列
奈
类
浓
度
20
15
10
5
(mg/l)
0
0
100
200
300
服药后时间(分钟)
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400
药代动力学
瑞格列奈
血糖峰值：30分钟左右
半 衰 期：30-60分钟
血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟
餐后血糖下降开始时间：45分钟
持续时间：约4小时
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特点
避免24小时连续刺激胰岛素分泌
低血糖较少，为2.4%，安慰剂 0.4%
一般不产生夜间低血糖
体重增加不明显（<1kg，安慰剂组≤1.6kg）
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轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用
 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用
 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯
一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者
中安全使用口服药物
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口服降糖药物的研究进展
长效Glp—1药物
DPPIV抑制剂
普兰林肽
泛PPAR受体激动剂
SGLT（钠依赖的Glu转运体）
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口服药物的联合应用
 联合治疗理论基础
单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差
 联合治疗的目的
改善糖代谢，长期良好的血糖控制
保护  细胞功能，延缓其衰退
减轻胰岛素抵抗
延缓、减少并发症的发生和死亡
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2型糖尿病联合疗法的原则
 单一药物不能满意控制血糖
 不同作用机理的药物可以联合，扬长避短
 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物
 考虑费用—效果因素
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口服药物的联合应用
促进胰岛素分泌制剂
（磺酰脲类、餐时血糖调节剂）
噻唑烷二酮类
-糖苷酶抑制剂
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双胍类
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降糖药的应用原则
1.
同类口服降糖药不联用
2.
磺脲类、胰岛素促泌剂从小剂量开始
3.
口服降糖药联用一般不超过 2 种
4.
严格掌握适应症和禁忌症
5.
妊娠、哺乳期不用口服降糖药
6.
口服降糖药用到最大量仍无效，及早用胰岛素
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2型DM治疗原则
肥胖者
1. 饮食控制，运动锻炼，降低体重。
2. 如无效：加双胍类和/或α糖苷酶抑制剂
3. 仍无效：加磺脲类或胰岛素促泌剂，也可加胰岛素增敏剂
4. 继发性失效：
a. 口服药联用胰岛素
b. 单用胰岛素
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非肥胖者
1.
2.
3.
4.
饮食控制、运动锻炼
如无效：加磺脲类或胰岛素促泌剂
仍无效：加双胍类或糖苷酶抑制剂，也可加胰岛素增敏剂
继发性失效：
a. 口服药联用胰岛素
b. 单用胰岛素
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课后练习：
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2、在线控糖——糖控控
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控糖路上，加我一个
欢迎大家下次继续聆听
谢谢！
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