Transcript 第七章合成抗菌药及抗病毒药

药物化学
第七章
合成抗菌药及
抗病毒药
第一节 喹诺酮类抗菌药
一、喹诺酮类抗菌药的发展
本类药物是从六十年代发展起来的
广谱、活性强的新型抗菌药。疗效可与
第三代、第四代头孢菌素媲美，又较易
合成，是一类有巨大潜力的新型抗菌药，
已成为当今抗感染药物的最活跃的研究
领域之一。
发展分三个阶段进行
第一阶段（1962~1969年）
1962年萘啶酸的发现，揭开了喹诺
酮类抗菌药研究的序幕。萘啶酸，吡洛
酸，奥索利酸为第一代产品，只对革兰
阴性菌有效，对绿脓杆菌和革兰阳性菌
无效，易耐药。
第二阶段（1970~1977年）
吡哌酸和西诺沙星第二代药物，对革兰阴性
菌有较强活性，对革兰阳性菌和绿脓杆菌也有作用，
不易耐药，临床上主要用于泌尿道感染。
第三阶段（1978~1998）
以诺氟沙星的问世为起点，先后合成了一系列氟
代和多氟代喹诺酮类药物，如环丙沙星，氧氟沙星，
依诺沙星等，对革兰阳性菌，阴性菌作用强，对绿脓
杆菌作用强于庆大霉素，为第三代喹诺酮类药物。
第四阶段（1999年以后）第四代 莫西沙星
二、基本结构和构效关系P130~131
三、典型药物
（一）诺氟沙星（氟哌酸）
O
F
HN
N
COOH
N
C2H5
1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3喹啉羧酸
性
质
1、为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭味微苦。
2、有吸湿性，见光色渐变深，需避光密封保存。
3、极微溶于水和乙醇。
4、具有酸碱两性（羧基显酸性，哌嗪基显碱性）
5、有机破坏后显氟离子的特殊反应。
6、3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如
钙、镁、铁、锌等形成螯合物，使活性降低，
也使体内金属离子流失。
氟哌酸可影响幼龄动物的软骨 ...
儿童阶段不宜使用氟哌酸
配伍禁忌：
不宜与牛奶等含钙、铁食物
同时服用，老人、儿童也不宜多
用。
诺氟沙星
贮存和临床用途：
本品为第三代吡酮酸类抗菌药。广谱，对G+菌
和G-菌的作用明显优于萘啶酸和吡哌酸，尤其
对G-菌的杀菌作用，强于庆大霉素等氨基糖苷
类抗生素。
临床主要用于治疗泌尿道、呼吸系统、肠道、
妇科、耳鼻喉科、外科和皮肤科的感染性疾病。
避光，密封，干燥保存。
诺氟沙星胶囊福建生产企业
• 福建华海药业有限公司
福建省泉州海峡制药公司、
福建紫华药业有限公司
福建省泉州恒达制药有限公司、
福建省福抗药业股份有限公司、
福建三爱药业有限公司、
厦门金日制药有限公司
福州海王福药制药有限公司
福建汇天生物药业有限公司 、
厦门天舜制药有限公司 、
福建省永安药业有限责任公司 、
福建古田药业有限公司
（二）盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
O
COOH
F
HN
N
N
结构特点：结构与氟哌酸相似，仅氟哌酸
1-乙基改为1-环丙基而已。
• 注射用乳酸环丙沙星
(国药准字H20046721 福建省闽东力捷迅药
业有限公司
（三）氧氟沙星Ofloxacin(氟嗪酸)
CH3
O
H3C N
N
N
COOH
F
O
奥复星，S(-)来立信，t1/2=12h
氧氟沙星(消旋体);
左旋体活性:
为右旋的8～12倍，
H3C
为消旋体的２倍，
副作用下降
左氧氟沙星(S(-))
O
F
N
COOH
N
N
O
H
CH3
• 1.氧氟沙星注射液 (国药准字H20033439
福建南少林药业有限公司
• 2.氧氟沙星注射液 (国药准字H20033282
福建天泉药业股份有限公司
四、新药研究概况
1974-90年全球上市喹诺酮药7个
氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等
1991-2000年9个
司帕、左氧、氟罗、曲伐等
目前临床研究中50余种：方向
增加对G+作用
改善药动学，提高生物利用度
降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星
第二节
磺胺类药物及抗菌增效剂
一、发展
起初认为偶氮基团是染料的生色基团，也
是抑菌的有效基团。后来经研究证实，只有
具有磺酰氨基的偶氮染料才有抑制链球菌的
作用，而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效，
由此确定对氨基苯磺酰胺是这类药物生效的
基本结构。
H2N
SO2NH2
一、磺胺类药物的发展
此后，磺胺类药物的发展极为迅速，
从1935年~1940年间合成了5500余种磺胺
类化合物，并有20余种供临床使用，在
此期间建立了磺胺类药物作用机制学说。
百浪多息 :Prontosil
H 2N
• 1932年
病人
N N
NH2
SO2NH2
Domagk 用百浪多息 治愈了第一例
磺胺类药物按其作用时间长短可分为
三类：
短效磺胺，如磺胺甲噁唑；
中效磺胺，如磺胺嘧啶；
长效磺胺，如磺胺地索辛。
第一节 磺胺类药物
二、磺胺类药物的结构和命名
4
R1 NH
1
SO2NH R2
大多数磺胺类药物为N1取代物，R2一般
为杂环，如嘧啶、异噁唑等，环上取代甲
基或甲氧基。
第一节 磺胺类药物
二、磺胺类药物的结构和命名
4
R1 NH
1
SO2NH R2
磺胺类药物的名称通常冠以“磺胺”，
其后接N1取代基的名称。而系统命名一般
则以“4-氨基苯磺酰胺”为母体，N1取代
部分作为取代基。
二、磺胺类药物的结构和命名
如 磺胺嘧啶
(SD)
化学名为
N
H2N
SO2NH
N
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
磺胺甲噁唑
H2N
（SMZ）
SO2NH
N
O
CH3
化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺。
三、理化性质
磺胺类药物一般为白色或微
黄色结晶性粉末；无臭，无味。
具有一定熔点。难溶于水，可溶
于丙酮或乙醇。
三、理化性质
1．酸碱性
H2N
H 2N
SO2NHR + HCl
SO2NHR + NaOH
HCl.H2N
H2N
SO2NHR
SO2 N R + H2O
Na
三、理化性质
2．自动氧化反应
2H2N
SO2NHR [O]
[O]
RHNO2S
RHNO2S
N N
O
N N
SO2NHR
SO2NHR
三、理化性质
3．芳香第一胺反应
4．与芳醛缩合反应
(CH3)2
N
(CH3)2
N
(CH3)2 +
N
CHO + H2N
CH
N
CH NH
SO2NHR
SO2NHR
-H2O
H+
SO2NHR
三、理化性质
5．铜盐反应
2H2N
SO2NHR
H2N
CuSO4
H 2N
NaOH
SO2N
2 H 2N
R
Cu
SO2N R
SO2N R
Na
+ Na2SO4
四、作用机理和构效关系
(一)作用机理:P134-135
(二)构效关系
1．对氨基苯磺酰氨基是磺胺类药
物的必需结构，而且氨基和磺酰氨
基必须处于对位。H N
2
SO2NH2
2．苯环用其他环代替或苯环上引入其
他基团，均使抗菌效力降低或丧失。
3．N1的一个氢被取代，对抗菌作用影
响很大。
4．芳香第一胺是产生抗菌作用的必需
基团。若N4氨基被取代，则必须在体内
可被水解或还原成芳香第一胺时，方能
有效
五、吸收和代谢
六、典型药物
（一）磺胺嘧啶（SD） Sulfadiazine
N
H2N
SO2NH
N
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
[用途]用于烧伤、烫伤创面
的抗感染 ，为治疗和预防
流脑的首选药物。其体内乙
酰化作用、毒副作用较其他
磺胺类药物为低。
(二)新诺明（SMZ）Sulfamethoxazole
(磺胺甲噁唑)
H 2N
SO2NH
N
O
CH3
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺
临床用于泌尿道和呼
吸道感染，以及伤寒、
布氏杆菌病等。
(三)甲氧苄啶（甲氧苄氨嘧啶、TMP ）
Tirmethopirm
H3CO
N
H3CO
H3CO
NH2
CH2
N
NH2
5-〔(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基〕-2,4-嘧啶二胺
甲氧苄啶
甲氧苄啶常与磺胺嘧啶或磺胺甲
噁唑合用，治疗呼吸道感染、肠道感
染、脑膜炎和败血症等。对伤寒、副
伤寒均有疗效，也可以与长效磺胺类
药物合用，用于耐药恶性症的防治。
八、抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用
后，能增强抗菌药疗效的药物。一般是
一种抗菌增效剂只能对某
类特定的抗菌药增效，而
不能广泛地对其他类抗菌
药均起增效作用。
第一类 甲氧苄啶：（TMP，磺胺增
效剂）与磺胺类药物一起使用，使细
菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌
作用增强数倍至数十倍。
第二类 克拉维酸：（棒酸）
具有抑制β-内酰胺酶作用，与β内酰胺
类抗生素如青霉素类头孢菌素类合用，可
显著增强抗菌作用。
第三类 丙磺舒
丙磺舒与青霉素合用能
降低青霉素的排泄速度，提
高其在血液中的浓度，从而
增强青霉素的抗菌作用。
第三节 抗结核药物
抗结核病药是能抑制结核分支杆菌，并用
于治疗结核病和防止该病传播的药物。
链霉素是第一个成功应用临床的抗结核病
药，其后相继发现了对氨基水杨酸钠、
异烟肼、乙胺丁醇和利福平等，用于临
床已30多年。目前，仍为重要的抗结核
病药物。
结核病:
感染性疾病;
死亡率第一
《红楼梦》中的林妹妹 最终因咳嗽、吐血而死的悲惨情景令人难以 ..
结核性脑膜炎是可治之症，
因为抗结核药异烟肼。
•
按来源分类：
抗生素类抗结核药
合成的抗结核药
•
按临床应用分类：
一线抗结核药：疗效高、毒性低。如异烟肼、链
霉素。
二线抗结核药：疗效稍差，毒性大，主要用于对
一线药产生耐药性时的替换治疗。如PAS-Na
抗 氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)
结
卡那霉素(Kanamycin)
核 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)
抗
利福喷丁(Rifapentine)
生
素 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)
紫霉素(Viomycin)
卷曲(卷须)霉(Capreomycin)
（一）异烟肼（雷米封）
4-吡啶甲酰肼
O
C NHNH2
N
性
质
1、本品易溶于水，微溶于乙醇，遇光渐变质。
2、本品含肼基，与香草醛缩合生成淡黄色异
烟腙。
3、本品结构中肼基具还原性，与氨制硝酸银
试液作用，即被氧化生成异烟酸，并生成
氮气与黑色金属银，在管壁有银镜生成。
4、本品结构中，肼基具有还原性，在酸性液
中与溴酸钾作用生成异烟酸，并放出氮气，
可用于含量测定。
5、本品与铜离子或其他重金属离子络合，
形成有色的螯合物。如与铜离子在酸性
条件下生成一分子的螯合物显红色。
6、本品含酰肼结构，易水解，酸、碱、光、
重金属、温度、pH等均加速水解。水解
生成异烟酸和肼，游离肼使毒性增大，
故变质后不可再供药用。因此，异烟肼
常制成粉针，临用前溶解使用。
（二）对氨基水杨酸钠（PAS-Na）
COONa
OH
· 2H2O
NH2
4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水化合物
[用途]用于治疗各种结核病，对结核杆菌
有选择性抑制作用，但无杀菌作用，常与
链霉素、异烟肼合用，增加疗效，减少耐
药性。
(三)盐酸乙胺丁醇
Ethambutol Hydrochloride
CH2OH
CH2OH
CH3CH2CHNHCH2CH2NHCHCH2CH3
· 2HCl
（2R，2’R）-（+）2，2’-（1，2-乙二亚氨基）
双-1-丁醇二盐酸盐
CH2OH
H
C
NHCH2CH2NH C
CH2CH3




CH2CH3
H
CH2OH
乙胺丁醇：
含两个构型相同的手性碳原子
三个旋光异构体
右旋体的活性是内消旋体的12倍，是左
旋体的200—500倍，药用为其右旋体。
性 质
1. 略有引湿性，极易溶于水，略溶于乙醇。
2. 结构中含两个构型相同的手性碳原子，
有三个旋光异构体，药用其右旋体。
3. 本品水溶液加硫酸铜试液摇匀，再加氢
氧化钠试液生成（1：1）络合物，使溶
液呈深蓝色。
[用途]主要用于治疗对异烟肼、链霉素有
耐药性的各型肺结核及肺外结核病。
• 盐酸乙胺丁醇片 (国药准字H35020182 福
州海王福药制药有限公司
氟喹诺酮类抗结核药:
抗菌作用机制：
抑制结核杆菌DNA旋转酶
使其DNA复制受阻，导致细菌死亡
特点:
结核杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低
与其他抗结核药之间无交叉耐药性
临床常用药物:
第三、四代:
氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、司帕沙星等
第四节
抗 真 菌 药 物
真菌感染可分为浅表真菌感染和深部
真菌 感染。目前，抗深部真菌感染的
药物发展较快，从来源上看可分为抗
生素及合成抗真菌药两大类。
一、抗生素类抗真菌药物P202
1、多烯类：
制霉菌素和两性霉素B
2、非多烯类：
灰黄霉素和西卡宁
典型药物
两性霉素B
OH
H3C
HO
O
O
CH3
OH OH
OH
OH
OH OH O
OH
H
H3C
O
OH
O
O
NH2
H3C
OH
两性霉素B
性质：
• 本品含有氨基和羧基，故具有酸碱两性。
• 本品遇光、热、强酸、强碱均不稳定，
在日光下易被破坏失效，在pH4~10时稳
定。
两性霉素B
储存及临床用途：
• 在日光下易被破坏失效，在pH4~10时
稳定，应避光、密闭保存。
• 本品主要用于深部真菌感染，也用于治
疗皮肤和黏膜真菌感染。
二、唑类抗真菌药物
（一）发展
克霉唑的发现，促进了近年来咪唑类抗真菌
药的迅速发展，酮康唑是第一个口服有效的咪
唑类广谱抗真菌药，对皮肤真菌及深部真菌感
染均有效。氟康唑为氟代三唑类抗真菌药中可
口服，抗真菌谱广，副作用小，已成为该类抗
真菌药中最引人注目的品种。另一类新型抗真
菌药有烯丙胺型化合物萘替芬和特比萘芬。
氮唑类抗真菌药
为麦角甾醇生物合成抑制剂
结构特点：
含1或2个咪唑或三氮唑结构
唑环结构中的N与芳烃相连
芳烃上多连有1个或2个X原子
咪唑类药物
咪康唑
miconazole
酮康唑
ketoconazole
益康唑
econazole
三氮唑类药物
伊曲康唑
itraconazole
氟康唑
fluconazole
（二）硝酸益康唑
Econazole Nitrate
N
N
CH2
Cl
CH OCH2
Cl · HNO3
Cl
1-〔2,4-二氯-β(4-氯苄氧基)苯乙基〕咪唑硝酸盐
• 氟康唑 (国药准字H20045037 美吉斯制药(厦门)有限公
司
• 氟康唑胶囊 (国药准字H20057606 南京新港联合制药有
限公司
• 氟康唑注射液 (国药准字H20040682 福建南少林药业有
限公司
• 氟康唑注射液 (国药准字H20023606 福建天泉药业股份
有限公司
• 氟康唑注射液 (国药准字H20023584 福州海王福药制药
有限公司
• 氟康唑注射液 (国药准字H20023210 福建省安溪制药有
限公司
• 氟康唑葡萄糖注射液 (国药准字H20030772 福建省三爱
药业股份有限公司
思考题A型题
1、哪个药物揭开了喹诺酮类抗菌药物发展的序幕
A、氟哌酸
B、萘啶酸
C、依诺沙星
D、吡哌酸
E、吡咯酸
2、下列药物化学名中哪个是磺胺甲基异恶唑
A、4-氨基-N-2嘧啶基-苯磺酰胺
B、N-氯代-对-甲苯磺酰胺
C、4-氨基-N-（5-甲基-3-异恶唑基）-苯磺酰胺
D、1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，，4-二氧-2-萘
黄胺钠
E、N-（4-羟基苯莽）-乙酰苯胺
A
型
题
3、以下哪个结构是喹诺酮类药物的
必要结构
A、2位的羧基和4位的羰基
B、1位的羰基和2位的羧基
C、1位的甲基和4位的羧基
D、3位的羧基和4位的羰基
E、6位的氟原子和2位的羧基
4、分析链霉素的结构，它是:
A、二元碱结构
B、含有多个羟基的酸性结构
C、含有链霉双糖的中性结构
D、三元碱结构
E、含有醛基的中性结构
A
型
题
B型题
A、乙胺丁醇
B、呋喃坦啶 C、异烟肼
D、利福平
E、氟哌酸
1、是一个弱酸性化合物
2、是两性化合物
3、右旋体有抗结核作用
4、病人服用后发现尿液呈桔红色
5、具有还原性
C型题
A、异烟肼
B、乙胺丁醇
C、两者均是
D、两者均不是
1、抗结核药
2、抗病毒药
3、利用其碱性做成盐酸盐供药用
4、水溶液不稳定易水解，常制成粉针剂
使用
X 型 题
1、以下哪些符合利福平的结构
A、是从链丝菌直接提取得到的结晶
B、是一个平面芳环与立体脂肪链相互联结
成桥环的结构
C、是一个大环内酰胺
D、1位以上含有哌啶
E、3位上含有醛缩氨基哌嗪
X 型 题
2、改变结构的哪个部位可提高喹诺酮药物
的活性
A、在1位引入丙基
B、在6位引入氨基
C、在7位引入哌嗪基
D、在8位引入氯原子
E、在6位引入氟原子
X
型
题
3、以下药物哪些是第三代的喹诺酮类抗菌
药
A、西诺沙星
B、诺氟沙星
C、环丙沙星
D、氧氟沙星
E、依诺沙星
X
型
题
4、下列叙述的哪些与诺氟沙星相符
A、具有抗病毒作用
B、具有酸碱两性
C、最早用于临床的第三代喹诺酮类抗菌药
D、有吸湿性，见光色渐变深
E、易和金属离子形成螯合物，不要与牛奶
同时服用
X
型
题
5、下列药物进行有机质破坏后，显氟离子
的特征反应的有
A、甲氧氟烷
B、氟哌酸
C、环丙沙星
D、氧氟沙星
E、吡哌酸
思 考 题
• 1、磺胺嘧啶钠注射液为什么会变色？如何
防止？
• 2、简述复方新诺明片的组方原理。
• 3、以SMZ为例，说明磺胺类药物的通性。
• 4、为何TMP与磺胺类药物合用有增效作用，
目前临床上常与TMP组成复方的是哪种磺胺
药？
• 5、简述磺胺类药物的作用机制。
• 6、根据药物的结构特点，用化学鉴别法
区分下列各组药物
（1）吡哌酸与氟哌酸
（2）异烟肼与阿司匹林
（3）舒宁与安定
（4）苯巴比妥与三氟哌啶醇
• 7、硫酸链霉素化学结构有何特点？临床
上主要用于哪些方面？有何主要毒性？
• 8、利福平的化学结构有何特点？理化性
质？有何临床用途？应用时注意什么？
• 9、异烟肼稳定性如何？
• 10、PAS-Na水溶液的稳定性受哪些因素
影响较大？