Transcript 第4章醌类化合物 - 厦门大学药学院

第4章 醌类化合物
厦门大学医学院药学系
丘鹰昆
• 醌类化合物 (quinones)
– 指醌类或容易转变为具有醌类性质的化合物
– 以及在生物合成方面与醌类有密切联系的化合物
• 分布
– 醌类具有不饱和酮结构，连接助色团后 (-OH、OMe等) 多有颜色
– 常作为动植物、微生物色素存在
定义与分类
第1节 醌类化合物的结构类型
• 苯醌类
• 萘醌类
• 菲醌类
• 蒽醌类
– 蒽醌衍生物
– 蒽酚衍生物
– 二蒽酮类衍生物
分类
• 邻苯醌不安定，故天然界存在的大多为对苯醌
• 多有-OH、-OMe、-Me取代
O
6
1
O
2
6
5
4
O
1
2
3
5
O
3
4
¶Ô±½õ«
ÁÚ±½õ«
p- quinone
o- quinone
治疗心脏病
高血压、癌症
O
HO
O
(CH2)10CH3
H3CO
CH3
OH
橙红色结晶
驱除肠寄生虫作用
H3CO
( H2 C
O
O
ÐÅÍ ² ×Óõ«
embelin
¸ ¨ ø Q10
coenzymes Q10
CH C CH 2 ) n
一、苯醌类 (benzoquinones)
H
• 碱性下可被次亚硫酸钠还原为氢醌
• 醌类这种可逆的氧化还原过程，在生物体内起
着重要的电子传递媒介作用
O
OH
-
OH
[O]
O
OH
Çâõ«
hydroguinones
• 天然界得到的几乎均为-萘醌类
– 如：胡桃醌 (抗菌、抗癌及中枢神经镇静)
O
O
8
1
7
4
O
2
1
6
1
3
2
2
6
O
5
O
O
O
-(1,4)-ÝÁõ«
-(1,2)-ÝÁõ«
amphi-(2,6)-ÝÁõ«
OH O
ºúÌ Òõ«
juglon
二、萘醌类 (naphthoquinones)
• 包括
O
O
– 邻菲醌、对菲醌
O
ÁÚõ«
O
O
O
¶Ôõ«
OH
O
O
µ¤² Î õ«I
µ¤² Î ÐÂõ«±û
三、菲醌类 (phenanthraquinones)
• 依据其还原程度的不同
– 蒽醌衍生物
– 蒽酚 (蒽酮) 衍生物
– 二蒽酮类衍生物
O
8
9a
8a
1
7
9
2
6
10
3
10a
4a
5
O
ÖÐÎ » (meso)
4


四、蒽醌类 (anthraquinones)
• 根据-OH在母核上分布的位置不同分2类
– 大黄素型 (-OH在羰基的两侧)：多呈黄色
– 茜草素型 (-OH在一侧苯环上)：颜色橙黄、橙红
OH O
OH
O
OH
OH
COOH
O
´ ó»Æ
Ëá
O
Üç² ÝËØ
1、蒽醌衍生物
• 蒽酮、蒽酚性质不稳定，只存在于新鲜植物中
O
O
[H]
OH
»¥±äÒì ¹ ¹
[O]
O
Ýì Í ª
2、蒽酚 (蒽酮) 衍生物
Ýì · Ó
• 如：番泻苷A、B、C、D (番泻叶中致泻的主
要有效成分)
O
O
O
³ ¤Ê±¼äÖü´ æ
[O]
C
H
O
Ýì Í ªÓÎ Àë»ù
¶þÝì Í ª
3、二蒽酮类衍生物
O
Ýì õ«Àà
第2节 醌类化合物的理化性质
• 存在状态
– 苯醌、萘醌：多以游离状态存在
– 蒽醌类：多结合成苷而存在于植物中
• 性状：多为结晶性固体
• 挥发性、升华性
– 小分子苯醌、萘醌：具有挥发性，可水蒸气蒸馏
– 游离的醌类多具有升华性
• 溶解度：相似相溶
一、物理性质
• 颜色
• 荧光
– 苯醌、萘酯
• 无Ar-OH的：近乎于无色
• 引入OH：黄色、橙色
– 短共轭链：天兰色荧光
– 长共轭链：黄色荧光 (蒽
醌)
– 蒽醌、菲醌
• 黄~橙色
• 助色团越多，颜色越深
– 如：黄、红、橙、紫红等
OH O
OH O
OH
OH
OH O
O
×Ï ² ÝËØ
不同pH显不同颜色
OH紫草
兰
大黄
红
OH
中性
紫
´ ó»Æ
ËØ
H+
红
黄
1.
•
•
•
酸性
Ar-OH的存在
Ar-OH的数目、位置不同→酸性强弱
分子对称性好→缔合牢固→酸性↓
• 酸性强弱顺序
– 含-COOH > 2个以上β-OH > 1个β-OH > 2个α-OH > 1个α-OH
– 提取分离：5% NaHCO3；5% Na2CO3；1% NaOH；5% NaOH
O
..
H
O
O
OH
O
¦ Â- OHÝì õ«
O
¦ Á- OHÝì õ«
二、化学性质
OH O
OH
O
O
OH O
A
B
O
OH
OH
O
OH
OH
HO
O
O
C
D
例
1) Feigl反应
25%Na2CO3
ÑùÆ
· Òº1µÎ ( i n Ë®»ò±½)
4%HCHO
– 醌：传递e 媒介
 1' ~ 4'
5%
ÁÚ¶þÏ õ»ù±½
O
OH
[H]
+
2 HCHO
È©Àà
+
+
2 OH-

¼î
O
OH
Ñõ»¯¼Á
»¹ Ô- ¼Á
Çâõ«
´ ß»¯¼Á
OH
O
+
OH
2HCOO-
NO2
[O]
NO2
-
ÁÚ¶þÏ õ»ù±½
+
OH
NO2
-
NO
O
2、颜色反应
-
×Ï É«
• 苯醌、萘醌→蓝色
• 蒽醌×
• 用于TLC、PC
无色亚甲蓝显色
苯醌、萘醌
2) 无色亚甲蓝显色试验
• 羟基醌类在碱性溶液→颜色加深
– 呈橙、红、紫红色及蓝色
– 羟基蒽醌类→红 ~ 紫红 (Bornträger’s 保恩特莱格
反应)
O
OH
O
O
-
O
O
O
O
O
O
-
Ï Ôº ì É«
OHOH
O
O
Ï Ôº ì É«
OHO
-
O
O
-
O
O
3) 碱性条件下的呈色反应
中药粉末 0.1 g
10%H2SO4 5 ml, △ 2-10’
H+/H2O
放冷，加乙醚2 mL
H+/H2O
Et2O
5%NaOH 1 mL
Et2O
OH-/H2O
黄、无色
红色
检查中药中的蒽醌
• Kesting-Craven法
–
–
–
–
苯醌→粉红色
萘醌→紫红色
OH取代：反应受阻
蒽醌：阴性
O
O
H
+
COOEt
H2C
OH
O
O
+
H2C
O
O
O
COOEt
O
COOEt
O
H
-
COOEt
COOEt
O
O
COOEt
-
COOEt
O
COOEt
O
-
-
OEt
COOEt
O
-
OH
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
O
COOEt
O
4) 与活性次甲基试剂反应
-
OEt
COOEt
O
• Fe3+ →紫色
O
O
H
O
O
O
Mg
O
H
O
• Mg2+
Mg
O
O
O
O
O
– 含α-OH or邻二酚-OH蒽醌→有颜色络合物
– 可用于蒽醌鉴别
³ È»Æ
- ³ Ⱥ ì
R
O
OH
O
O
OH
OH À¼- À¼×Ï
OH ³ Ⱥ ì - º ì
•
Pb2+
O 1¸ ö¦ Á- OH
»ò´ ó»Æ
ËØÐÍ
Üç² ÝËØÐÍ
O
OH
×Ï É«
– 含α-OH or邻二酚-OH蒽醌→桔黄色↓
– 可用于蒽醌精制
O
O
OH
OH
PbAc2
or
OH
O
O
5) 与金属离子反应 (蒽醌)
³ È»Æ
- ³ ÈÉ«¡ ý
• 用于鉴别蒽酮→蓝紫色
O
NO
O
+
H H
N
N
对亚硝基二甲苯胺
N
6) 对亚硝基苯胺反应
1、游离醌类的提取方法
• 有机溶剂提取法
• 碱提取酸沉淀法
– 用于提取含酸性基团（Ar-OH、-COOH)的化合物。
• 水蒸气蒸馏法
– 适用于小分子的苯醌及萘醌类化合物
三、提取与分离
1) pH梯度萃取法
乙醇浸膏
乙醚提取
2) 层析法
乙醚溶液
不溶物
5%NaHCO3萃取
NaHCO3液
乙醚液
酸化
5%Na2CO3萃取
含COOH的蒽醌
Na2CO3液
–
吸附剂：硅胶、聚酰胺
–
不宜用氧化铝，尤其是碱性氧化铝
乙醚液
酸化
1%NaOH萃取
β-OH蒽醌
NaOH液
乙醚液
酸化
5%NaOH萃取
2个α-OH蒽醌
乙醚液
NaOH液
酸化
1个α-OH蒽醌
2、游离羟基蒽醌的分离
• 提取：植物中常以Mg2+, K+, Na+, Ca2+形式存在，应充
分酸化使之游离
• 分离：极性差别大，萃取法
药材
HOAc湿润、风干、CHCl3提取
药渣
CHCl3
(苷元、游离蒽醌)
95%EtOH提取
药渣
EtOH
5% KOH；过滤
滤液
沉淀 (蒽醌K盐)
95% EtOH洗
HOAc中和 (除K+)
不溶物
(KOAc等)
滤液
(总蒽醌苷类)
3、蒽醌苷类与游离蒽醌衍生物的分离
• 应用柱色谱进行分离
– 常用的载体：硅胶、聚酰胺、葡萄糖凝胶
• 例：大黄，葡萄糖凝胶 (MW)
–
–
–
–
二蒽酮苷
蒽醌二葡萄糖苷
蒽醌单糖苷
蒽醌苷元
4、蒽醌苷类的分离
• 分离前，多进行预处理——除部分杂质
– 铅盐法
• 酸式醋酸铅与酸性强的蒽醌先↓
– 溶剂法
蒽醌苷/H2O
饱合Pb(Ac)2
沉淀
滤液
加水，通H2S
PbS↓
PbOH(Ac)
滤液
滤液
放置
沉淀
加水，通H2S
邻二-OH、COOH
蒽醌苷
PbS↓
滤液
放置
放置
预处理
单酚-OH
蒽醌苷
第4节 醌类化合物的结构测定
1、苯醌类的紫外吸收特征
– ~240 nm: 强峰
– ~285 nm: 中强峰
– ~400 nm: 弱峰
一、UV
ÓÐËĸ öÖ÷Òª Î üÊÕ· å
O
245 nm
251 nm
335 nm
257 nm
O
£¨ õ«Ñù½á¹ ¹ ÒýÆ
ð£©
£¨ ±½Ñù½á¹ ¹ ÒýÆ
ð£©
• 引入助色团 (-OR)→相应吸收峰红移
– 醌环上引入助色团：影响257 nm→红移
– 苯环上引入助色团：影响335 nm→红移
• 引入α-OH→红移至427 nm!
2、萘醌类的紫外吸收特征
Ýì õ«ÓÐËĸ öÎ üÊÕ· å
O
O
O
O
252, 325 nm
£¨ ±½Ñù½á¹ ¹ £©
272, 405 nm
£¨ õ«Ñù½á¹ ¹ £©
此外，羟基蒽醌多数在230 nm附近有一强峰
3、蒽醌的UV特征
• 5个主要吸收带
–
–
–
–
–
第 Ⅰ 峰：230 nm左右（母核的强吸收峰）
第 Ⅱ 峰： 240 ~ 260 nm （苯样结构引起）
第 Ⅲ 峰： 262 ~ 295 nm （醌样结构引起）
第 Ⅳ 峰： 305 ~ 389 nm （苯样结构引起）
第 Ⅴ 峰： > 400 nm （醌样结构中 >C=O引起）
-OH取代将影响相应的吸收带向红位移
羟基蒽醌的UV
• 羟基蒽醌类化合物
– υC=O：1675 ~ 1653 cm-1 （羰基的伸缩振动）
– υ-OH：3600 ~ 3130 cm-1 （羟基的伸缩振动）
– υ芳环：1600 ~ 1480 cm-1 （苯核的骨架振动）
• 取代对C=O吸收峰的影响
– 母核上无取代
• 两个>C=O只给出1个吸收峰：1675 cm-1
– 引入一个α-OH时→2个>C=O吸收峰
• 1675 ~ 1647 （游离>C=O）
• 1637 ~ 1608 （缔合>C=O）
二、醌类化合物的IR
OH O
OH O
1675
1637
O
O
OH
O
OH
OH O
O
OH
O
OH
O
OH
OH O
OH
OH O
OH
OH O
OH
1645~1608
1592
1678
1620
1) 醌环质子
R
O
O
H
H
H
H
ÒýÈë¹ ©µçÈ¡ ´ ú»ù
H Ï ò¸ ß³ ¡ Î »ÒÆ
H
O
O
6.72 (s)
O
6.95 (s)
H
R
d, J=4.0 Hz
H
位移幅度加大
O
2-R
H
OCH3
OH
OCOCH3
CH3
H-3
6.95
6.17
6.37
6.76
6.79
三、醌类化合物的1H-NMR
8.06
H
O
O
H
H
8.07
H
7.73
6.67
H
H
H
O
O
H
´ ¦ ÓÚ>C=O¸ º Æ
Á±Î Çø, µÍ ³ ¡
当有取代基时，峰的数目及峰位都将改变
2) 芳环质子
O
12.25
OH
O
O
OH O
11.6~12.1
OH
O
11.4
OH
O
10.9
OH
OH
O
O
3) 活泼质子
- 16.9 ppm
+ 35 ppm
OR O
O
126.2 131.7
184.6
136.6
138.6
136.6
138.6
131.7
126.2
184.6
O
161.8 114.8
- +
124.2 - +
190.0
138.4
136.4
139.3
131.5
118.9
183.9
O
+ 34.7
- 12.4 ppm
- 19.1
O
182.5 132.9
126.6
O
OH
187.9 113.8
134.3
O
161.3
123.7
O
- 10.6
四、醌类化合物的13C-NMR
• 分子离子峰 (M+)通常为基峰
• 失去1~2分子CO
• 特征碎片峰
– p-苯醌：82、80、54、52
– 1,4-萘醌：104、76、50
– 9,10-蒽醌：180、152、90、76
五、醌类化合物的MS
1、甲基化反应
– 保护-OH、测定-OH数目及成苷的位置
– 甲基化易难：酸性越强，质子易解离，甲基化易
• -COOH > β-OH > Ar-OH > α-OH > R-OH
– 试剂的活性
• CH3I > (CH3)2SO4 > CH2N2
– 溶剂
• 溶剂的极性强，甲基化能力增强
六、醌类化合物衍生物的制备
Me
OH
O
OH
O
O
O
OMe
OMe
OH
MeO
OH
OH
MeO
O
OH
OH
CH2N2/Et2O
O
OH
CH2N2/Et2O
MeOH
OH
(CH3)2SO4
K2CO3
Me2CO
OMe O
O
OH
HO
OH
CH3I+AgO
O
OMe
OMe
O
OMe
OMe
OH
MeO
OMe O
OMe
OMe
MeO
OMe O
例：曲菌素的甲基化反应
• 反应活性：亲核性越强，越容易被酰化
– R-OH > β-OH > α-OH
• 酰化试剂的活性
– 乙酰氯 > 醋酐 > 酯 > 冰醋酸
• 催化剂的催化能力
– 吡啶 > 浓硫酸
2、乙酰化反应
Ac
OH
O
OH
O
O
O
OH
OAc
OAc
HO
OH
OAc
AcO
O
OH
O
HOAc
OH
ÉÙÁ¿ÒÒõ£ÂÈ
O
Ac2O
OH
»ØÁ÷20'
OH
Ac2O
OH
»ØÁ÷2'
OH
OH
HO
O
Ac2O+H2SO4
»ò´ ×ôû+ßÁà¤
O
OH
OAc
O
OAc
OAc
OAc
AcO
OH
OAc
OAc
AcO
O
OAc O
例
第5节 醌类化合物的生物活性
• 泻下作用
– 活性规律
• 苷>苷元
• 二蒽酮>蒽酚>蒽酮 (含COOH>含OH>OH取代的)
– 大黄中主要泻下成分为：二蒽酮类成分
• 抗菌作用：苷元活性>苷
– 大黄酸、大黄素、芦荟大黄素等具有此作用
• 抗肿瘤作用
– 大黄酸、大黄素等抑制大鼠乳癌及艾氏腹水癌
• 其它作用
– 对cAMP磷酸二酯酶有显著的抑制作用
大
黄
虎
杖
芦
荟
番
泻
叶
富含蒽醌的药用植物