Transcript 第四章固体制剂1-片剂
第四节 片剂 一、概述 片剂系将药物与辅料均匀混合后压制而成的片状 制剂。圆片状或异形片状的固体制剂，可供内服 或外用。 在丸剂使用基础上发展起来的，创用于十九世纪 40年代。 19世纪末片剂的生产和应用得到了迅速的发展。 .近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有 较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半 薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。 （一）片剂的特点 剂量准确，含量均匀 质量稳定：固体制剂、经压缩，孔隙率小 生产机械化、自动化程度高，成本低 体积小，便于贮运和携带 可以制成不同类型的各种片剂 辅料有时影响溶出速率和其生物利用度 儿童和昏迷病人不易吞服； 含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。 （二）片剂的分类 1、口服用片剂： 普通压制片（素片）：未包衣片剂 包衣片：可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等 泡腾片：含有泡腾崩解剂（NaHCO3和有机酸） 咀嚼片：在口内嚼碎后下咽，可不加崩解剂 分散片：遇水迅速崩解（3min内）并均匀分散 缓释片和控释片：延长药物作用时间，减少给药次 数，降低血药浓度的波动，提高药物的生物利用度 多层片：减少配伍变化，或同时速释和缓释 2、口腔用片 舌下片：指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液 中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。可避免肝脏的 首过作用 口含片：指含于口腔内缓缓溶解的压制片，用于局 部的消炎、消毒等。口含片比一般内服片大而硬， 味道适口。 颊额片：贴于口腔粘膜，由粘膜吸收起到全身作用， 无首过作用 3. 皮下给药片剂 植入片：使药效持续数周、数月甚至数年 皮下注射用片：注射前溶于水中，现已少用 4、外用片 溶液片：临用前加水溶解成溶液，供外用、漱 口、消毒等 阴道片：供塞入阴道内产生局部消炎、杀菌、杀 精及收敛等作用 二、片剂的辅料(excipients or adjuvants) ①有粘性，可使片剂成型。 ②有吸湿性，可使片剂迅速崩解。 ③有润滑性，可使颗粒具有流动性，不粘冲 ④有吸收性，可使液体药物成为固态。 ⑤有稀释性。能使任何小剂量的药物均可制成片剂。 粘合剂 崩解剂 润滑剂 吸收剂 稀释剂 辅料的基本要求： 无毒、无刺激性、良好的生物相容性 化学惰性、不与药物发生反应 不影响主要的疗效，不影响主药的含量测定 来源广泛，价格便宜 (一).稀释剂（diluents）： 增加片剂的重量和体积 1）淀粉starch：化学性质很稳定，可与大多数药 物配伍， 吸湿性小，外观色泽好，价格便宜， 但可压性差，常与糖粉、糊精、乳糖等混合使 用。以玉米淀粉最为常用. 2）糖粉sugar：粘合力强，片剂硬度大、表面光 滑美观，但吸湿性强,一般不单独使用，常与糊 精、淀粉配合使用。 3）糊精dextrin：粘性较强，使用不当会使片面 出现麻点、水印，造成片剂崩解/溶出迟缓，常 与糖粉、淀粉配合使用。 4）α乳糖lactose：无吸湿性，可压性好，片剂 光洁美观，性质稳定，可与大多数药物配伍， 喷干产品可直接压片. 5）可压性淀粉：具有良好的流动性、可压性、自 身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用， 是一种多功能辅料，常用于粉末直接压片. 6）微晶纤维素MCC：具有较强的结合力和良好的 可压性,可用于粉末直接压片。 7）其它：甘露醇、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙等。 (二).粘合剂与润湿剂： 润湿剂 moistening agent是指本身没有粘性，但 能诱发待制粒物料的粘性，以利于制粒的液体。增 加各组分粒子间的结合力。 1）蒸馏水distilled water：制粒中最常用的润湿 剂，但干燥时间长，对水敏感的药物非常不利。 2)乙醇ethanol：可用于遇水易分解的药物或遇水 粘性太大的药物，常用浓度为30-70%。 粘合剂(adhesives) 粘合剂是指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性， 从而使物料聚结成粒的辅料。 1.淀粉浆：价廉易得，粘合性良好，是首选的粘合 剂，适用于对湿热稳定的药物，常用量为8～15%。 制备方法有冲浆法和煮浆法。 2.纤维素衍生物：将天然的纤维素经处理后制成的 各种纤维素的衍生物。 1)甲基纤维素MC:用于水溶性和水不溶性物料的制粒 中，颗粒的压缩成形性好、且不随时间变硬。 2)羟丙纤维素HPC：易溶于冷水，可溶于甲醇、乙 醇、丙二醇和异丙醇中。既可做湿法制粒的粘合 剂，也可做粉末直接压片的干粘合剂。 3)羟丙甲纤维素HPMC:易溶于冷水，不溶于热水。 4)羧甲基纤维素钠CMC-Na:溶于水，不溶于乙醇。 应用于水溶性与水不溶性物料的制粒中，但片剂 的崩解时间长，且随时间变硬，常用于可压性较 差的药物。 5)乙基纤维素EC:不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂 中，可作对水敏感性药物的粘合剂。常作缓、控 释制剂的包衣材料。 3 聚维酮PVP：常用K30，即溶于水，又溶于乙醇， 可用于水溶性及水不溶或对水敏感的药物制粒， 还可作干粘合剂，常用于泡腾片及咀嚼片的制粒。 易吸湿。 4 明胶gelatin:制粒物随放置时间变硬，适用于松 散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长 作用时间的口含片等。 5）聚乙二醇PEG:溶于水和乙醇中，制得的颗粒压 缩成行性好，片剂不变硬，适用于水溶性与水不 溶性物料的制粒。 6 其它粘合剂:50-70%蔗糖溶液，海藻酸钠溶液等。 （三）崩解剂Disintegrants 促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小粒子的辅料。 消除粘合剂或加压形成片剂的结合力，使崩解。经 历润湿、虹吸、破碎。 1）崩解机制： 毛细管作用 膨胀作用 润湿热 产气作用 常见崩解剂 1.干淀粉：吸水膨胀率为186%，用量一般为配 方总量的 5 ％一 20 ％,对不溶性药物或微溶 性药物较适用. 2.CMS-Na:膨胀率为原体积的300倍.本品既适 用于不溶性药物，也适用于水溶性药物的片剂； 本品既可用内加法，也可用外加法；本品具有 较好的压缩成型性。 3.L-HPC:吸水膨胀率为500-700%，本品为非离子化 合物，与药物一般不发生反应。 4.CCNa:交联键的存在，不溶于水，可吸水并有较 强的膨胀作用，当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效 果效果好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。 5.交联PVPP:在水中等不溶，但在水中可以迅速溶 胀，因不溶于水，故不会产生高粘度的凝胶层，其 吸水速度快，故本品为性能优良的崩解剂。 6.泡腾崩解剂:碳酸氢钠与枸橼酸的混合物。 崩解剂加入方法： 内加法 外加法 内外加法 崩解速度：外加法>内加法>内外加法 溶出速度：内外加法>内加法>外加法 内崩解剂50-75%，外崩解剂25-50%，崩解 剂总量占一般片重的5-20%。 内 : 外（3：1） 5.润滑剂lubricants 助流剂glidants: 减少颗粒之间摩擦力，从而改善 粉体流动性，减少重量差异。 抗粘剂antiadherent：防止压片时物料黏着于冲头 与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂 表面光滑。 润滑剂lubricants:降低压片和推出片时药片与冲模 壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防 止裂片等。 常用润滑剂 硬脂酸镁:用量一般应为0.1％～1％。 滑石粉:助流剂，0.1～3%， 氢化植物油:润滑剂 微粉硅胶:0.1～0.3%，可做粉末直接压片的助流剂 PEG:润滑剂 SDS:润滑剂，增强片剂的强度，还可促进片剂的崩 解和药物的溶出。 三、片剂的制备方法与分类 干法制粒压片 •制粒压片 湿法制粒压片 直接粉末(结晶)压片 •直接压片 半干式颗粒(空白颗粒)压片 片剂生产工艺流程 粘合剂 粉 碎 原 辅 料 流化制粒 过 配 干 筛 料 混 粘 合 剂 包衣 湿法制粒 干 压 制 粒 包装材料 整 总 压 分 包 粒 混 片 装 装 干燥 润滑剂 崩解剂 内包装 材料 （一）湿法制粒压片法 粘合剂 润滑剂 主药 粉 过 造 干 整 混 压 辅料 碎 筛 粒 燥 粒 合 片 Wet granulation:将药物和辅料的粉末均匀后加 入液体粘合剂制备颗粒的方法。 优点：外形美观、流动性好、耐磨性强、压缩成形 性好。 缺点：热敏性、湿敏性、极易溶性等物料不易此法 （二）干法制粒压片法 润滑剂 主药 粉 过 混 压 粉 整 混 压 辅料 碎 筛 合 块 碎 粒 合 片 制备方法：压片法、滚压法 用于：热敏性物料、遇水易分解的药物， 优点：方法简单、省工省时。 注意：由于高压可引起晶型转变或活性降低。 （三）直接粉末压片 不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行 压片的方法。 优点：省时节能、工艺简便、工序少、适用于热 不稳定性的药物等。 缺点：粉末的流动性差、片重差异大、易产生裂 片等。 粉末直接压片的辅料：微晶纤维素、可压性淀粉、 喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微分硅胶等。 直接粉末压片工艺流程图 润滑剂 主药 粉 过 混 压 辅料 碎 筛 合 片 （四）半干式颗粒压片法 润滑剂 主药 辅料颗粒 粉碎 过筛 混 压 合 片 （空白颗粒） 适合于：湿热敏感、压缩成形性差，含药量较少物料。 四、湿法制粒技术 (一)湿法制粒方法与设备 1.挤压制粒方法与设备 2.转动制粒方法与设备 3.高速搅拌制粒方法与设备 4.流化床制粒方法与设备 5.复合型制粒方法与设备 6.喷雾制粒方法与设备 7.液相中晶析制粒法简介 (二)湿法制粒机理 1.挤压制粒方法与设备 先将药物粉末与处方中的辅料混合均匀后加入粘合剂制 软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小 的筛孔而制粒的方法。 特点： 1)粒径范围0.3-30mm左右，粒度分布较窄，粒子形状多 为圆柱状、角柱状。 2)颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其加入量调节，以 适应压片的需要。 3)程序多，劳动强度大，不适合大批量、连续生产。 4)制备小粒径颗粒时筛网的寿命短。 软材要求：“轻握成团，轻压即散” 2.转动制粒方法与设备 在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、 搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒 子的方法。 多用于药丸的生产。 过程包括： 1）母核形成，中药生产为起模。 2）母核成长，中药生产为泛制 3）压实 3.高速搅拌制粒方法与设备 先将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内， 搅拌均匀后加入粘合剂高速搅拌制粒的方法。 颗粒的大小由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平衡 的结果而定。 影响粒径大小与致密性的主要因素： 1)粘合剂的种类、加入量、加入方式；2)原料粉末 的粒度(越小越有利于制粒)；3)搅拌速度；4)搅拌 器的形状与角度、切割刀的位置等。 特点： 1)在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程。 2)省工序、操作简单、快速等优点。 3)可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也 可制备松软的适合压片的颗粒￫在制药工业中广为 应用。 4.流化床制粒方法与设备 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持 悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使 粉末聚结成颗粒的方法。 特点： 1)在一台设备内进行混合、制粒、干燥，包衣过 程，简化工艺、节约时间、劳动强度低。 2)颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且 颗粒的粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。 压片时可能发生的问题与解决的办法 （1）颗粒松紧度、大小、含水量 （2）空气湿度与温度 （3）压片机 硬度不符合要求。 松片 1.颗粒质地疏松 （1）原辅料引起：（原料细粉过多、纤维角质、皮 类、矿物类药物较多，油类成分多；润湿剂与粘合 剂选择不当） （2）颗粒含水量不当 （3）压片机问题（冲头长短不齐，受压不同，小者 松片；压力不够或车速过快；下冲下降不灵活等） （4）空气湿度过大 裂片 粘冲 1.颗粒含水量高，润滑剂用量不足或混 合不匀； 2.室内温度、湿度高 3.冲模粗糙或刻字太深 第五节 片剂的包衣 一、目的、种类与要求 1.目的 （1）增加稳定性 （2）掩盖不良气味 （3）控制药物的释放部位及释药速度 （肠溶片、多层片） （4）美观易于识别 2.种类 糖衣 薄膜衣 半薄膜衣 肠溶衣 3.要求 （1）片心 （2）衣层 二、片剂包衣的方法与设备 滚转包衣法 流化床包衣法 埋管式包衣法 压制包衣法 三、包衣物料及工序 （一）糖衣片 1.物料 糖浆 65-75%（g/g）；粉衣层的粘结与糖衣层 胶浆 15%明胶浆，35%阿拉伯胶浆等。包隔离层 滑石粉 为修正片子形状而加入 白蜡 使片面光亮，防潮 预处理：过 6号筛除杂质，+2%二甲基硅油， 冷却后备用。 2.工序 隔离层 粉衣层 有色糖衣层 糖衣层 打光 隔离层 目的：（1）防止糖衣被破坏;（2）防止药 物吸潮变质;（3）增加片剂的硬度。 物料：胶浆或胶糖浆，少量滑石粉 方法：4-5层 注意：（1）温度宜30-50℃ ；（2）层层干 燥。 粉衣层 目的：令药片失去棱角，为包好糖衣层 打基础。 物料：糖浆，滑石粉。 方法：15-18层 注意：（1）层层干燥（2）温度35-50℃ （3）掌握滑石粉用量及加入时机。 糖衣层 目的：矫味、增加衣层的牢固性。 物料：糖浆。 方法：10-15层 有色糖衣层 目的：美观，易于识别，色深对光敏感 的药物有保护作用。 注意：（1）由浅到深（2）温度 打光 目的：使片面光亮美观，防止吸潮 用量：不超过3-5g/10000片 第二代新工艺：糖衣混合浆包衣法 单糖浆，胶浆，滑石粉的混合物 （二）薄膜衣 在片心之外包一层比较稳定的高分子 聚合物衣膜。 （三）肠溶衣 适用于：刺激胃或在胃中易破坏，作用 于肠道的药物 第六节 片剂的质量 检查、包装与贮藏 一、外观 二、定性鉴别 三、含量测定 四、重量差异限度 糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣 前检查片心的重量差异，包衣后不再检查。 五、崩解时限 （1）凡规定检查溶出度或释放度以及 供含化、咀嚼的片剂不进行崩解时限检查； （2）要求 （3）如有小部分颗粒状物未通过筛网， 但已软化无硬心者可作合格论。 六、硬度（或脆碎度） 1.破碎强度 2.脆碎度 七、溶出度检查 八、含量均匀度检查 小剂量片剂中每片偏离标示量的程度。 单冲压片机压片流程