Transcript 1.1 烷化剂 - NMR Lab, USTC

抗癌药物Anticancer drugs
参考书目：抗癌药物的化学与药理学，原著David E. Thurston，主译刘吉成，人民
卫生出版社，2008
Tumor/neoplasm: 非正常组织团块导致的细胞过度增殖，组织异常生长。控制细胞生
长机制失控。
Cancer: 单个/多个细胞生长失去控制的疾病。一般根据其产生部位的组织类型命名
Facts:
死亡率居第二位
1/3 一生中患癌症，全球约2200万患者，每年新增约1000万
¼ 因癌症而死亡，主要死因是原发性肿瘤通过细胞转移机制扩散(metastasis)
治疗费用昂贵，~10万美元/年/人（美国）
主要治疗手段为手术、放射治疗和化学治疗，unmet market
Oncogenes: 致癌基因
Tumor suppressor genes: 肿瘤抑制基因，如p53
Tumorigenesis: 多步骤，基因在不同位点发生修饰，点突变/chromosomal translocations
同时满足6种变化(Weinberg)
•
生长信息自足 / 对生长抑制信息不敏感 / 对细胞凋亡的规避 / 复制潜能失去控制/
持续的血管形成 / 组织侵犯和转移
（Cell 2000 )
（Cell
2011)
致癌因素：
抗癌药物分类：
内因：突变 / DNA插入或缺失 / 表观遗传
改变 / 转录或翻译机制失误 / 遗传
1. 作用于DNA的药物（氮芥，1940s)
外因：病毒（EB） / 细菌感染 / 化学污染
（氯乙烯，石棉）/a, b, g,X射线，
UVC
3. 抗微管蛋白剂（紫杉醇、长春碱，
2. 抗代谢药（甲氨蝶呤，1950s)
1990s)
4. 分子靶向药物（Gleevec,2000s)
抗肿瘤药物分类
1. 直接作用在DNA的药物
烷化剂 （肼、氮芥、氮丙啶、甲磺酸酯、亚硝基脲）
铂配合物
DNA序列选择性药物
DNA拓扑异构酶抑制剂
2. 抗代谢药物
3. 抗微管蛋白
4. 分子靶向药物
1. 直接作用于DNA的药物
干扰DNA的合成加工细胞凋亡 （非选择性，毒性）
1.1 烷化剂: 用化学性质活泼的化合物亲电中心与DNA亲核中心共价键结合
烷化剂以烷基取代集团中的氢原子，使DNA断裂或使复制时碱基配对错码，DNA结
构功能损坏细胞死亡
1.1.1 Dacarbazine: 治疗黑色素瘤
HN
HN
N
N
H3C
N
N
CH3
+
+
H2N
N
O
NH2
N
N
CH3
+
CH3
O
NH2
Temozolomide（1990后）
H3C
N
NH2
N
O
N
H2 O
H3C
NH
N
O
N
O
N
NH2
O
+
N
+ CO2
HN
NH2
H3C
+
N
N DNA
CH3-DNA
+
N2
N
HN
NH2
N
治疗恶性胶质瘤和黑素瘤，高F, 可进入CNS，DNA大沟处G甲基化，稳定的小分子
CO2和N2推动反应
机理推测：
DNA修饰中，Mismatch repair enzymes(MMRs)检测出O6-MeG-T，不断切除错误的T,
置换为T,死循环激活细胞周期中止 （MMRs活性低的细胞系对Temozolomide耐受）
MMRs活性缺失时：细胞释放O6-alkylgunine-DNA-alkyltransferase，定量清除O6的药
物修饰耐药性
HO
H3C
NH
O
O
O
O
O
O
CH3
HO
S
CH3
H
H
H3C
H3C
N
N
H
O
O
CH3
OH
ET-743, Yondelis, 使双螺旋向大沟处弯曲
抑制细胞周期（non p53-dependent apotosis) 和TC-NER途径，形成失活的核酸酶
/ET-743/DNA复合物无法修复的DNA单链断裂，细胞周期停滞于G2期+DNA合
成抑制；
抑制c-jun, c-fos等基因表达
选择性阻断人恶性肉瘤细胞MDR1(multidrug resistance gene, MDR1)的转录活性。
1.1.2 氮芥类
不同长度的化学桥连接两个DNA烷化集团，在同一条/两条互补链上碱基烷化。
耐药性：DNA修复酶识别交联导致的DNA螺旋变形，切除该加和物。
O
Cl
Cl
N
OH
Cl
N
CH3
氮芥
chlormethine
发现源于芥
子气，淋巴
抑制，白血
球明显减少。
毒性大，
DNA水平无
选择性
Cl
Chlorambucil,苯环
吸电子基降低Cl活
性，药效最慢，毒
性最小
其他类氮芥
提高靶向性，以天然物为载体，提高选择性
O
O
HO
OH
CH3
Cl
H
HO
O
N
NH2
O
CH3
H
H
O
Cl
Melphalan
氨基毒性
酰化后疗效相同，毒性低
N
Cl
Cl
Prednimustine（治疗淋巴瘤）
一些肿瘤细胞中存在甾类激素受体
烷化剂和激素双重作用，选择性好
Cyclophosphamide
环磷酰胺
抗癌谱广，磷酰胺不稳定，
在pH4.0-6.0水溶液中遇热
水解（早期认为是氮芥
Prodrug)
强吸电子基，降低N原
子亲核性，体外无活
性，体内代谢生成磷
酰氮芥，强烷化剂
（生物前体型药物）
对肿瘤细胞选择性强，
毒性低
丙稀醛可由美司钠中和
环磷酰胺合成
1.1.3 氮丙啶类 （乙撑亚胺类）
O
NH
N
N
S P N
N
O
CH3
O
N
HN
O
O
H3C
Thiotepa
前药，P450转化
O
Diaziquone
NH2
O
O
O
H
CH3
O H
1.ø´ß»¯»¹Ô­
2.ÓëDNA·´Ó¦
H2N
O
DNA
H
H2N
DNA
NH
N
H3C
O
N
H3C
H
丝裂霉素-C，Mitomycin-C
1958年从Streptomyces
caespitosus培养液中提取的光
谱抗肿瘤抗生素
+
O
NH3
作用基团：醌、氮丙啶、氨基甲酸酯
DNA小沟G的N2优先形成加合物
肿瘤中心血供不足而含氧量低，可选择性
发生醌基还原。治疗上消化道癌，乳腺癌，
浅表膀胱肿瘤
水溶液不稳定，酸碱高温下加速分解
1.1.4 甲磺酸酯类(非氮芥类烷化剂）
白消安busulfan
1.1.5 亚硝基脲类（nitrosoureas)
O
Cl
O
Cl
N
NH
Cl
N
N
O
NH
N
O
Carmustine
lomustine
易通过BBB，可治脑瘤
酸性下稳定，碱性条件分解生成CO2
亚硝基使N原子与相邻羰基之间的键不稳定，
分解生成亲核性试剂，DNA产生烷基化
O
N
Cl
N
Ranimustine
NH
易透过BBB，对骨髓有抑制毒性
O HO
O
HO
以糖为载体，增加水溶性，降低毒性
O
OH
CH3
1.2 铂配合物
1960s偶然发现, Rosenberg在含E-coli的发电细胞中铂金电场中有顺铂化合物，能阻止
细胞分裂。细胞毒性，对肿瘤有抑制作用
活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基络合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺
式与DNA作用，反式无效
Cl
H3N
Pt
NH3
顺铂Cisplatin
Cl 共平面，反式无效;固态、室温稳定，水溶液中不稳定，能逐渐水解和
转化为反式，并生成有毒的低聚物，加热170o转化为反式，270o分解
结合长春碱治疗睾丸癌完全缓解率59%，卵巢癌30%
顺铂的结构改造
O
O
H3N
H2
N
Pt
H3N
O
O
Pt
O
O
卡铂Carboplatin
毒性小，水溶性好
治疗晚期卵巢癌和
小细胞肺癌
耐受更好，骨髓移
植更明显
N
H2
O
O
Oxaliplatin, 治疗转移性结直肠癌
剂量限制性毒性
1.3 DNA序列选择性药物
H2C
H
SJG-136 (Phase II，卵巢癌
等)
Pyrrolobenzodiazepine 二
聚体
O
CH3
N
N
CH2
O
N
O
O
H
O
N
O
CH3
G
A
T
C
H
H2C
NH
N
O
CH3
CH2
O
O
N
O
O
C
H
O
CH3
T
SJG-136的亚氨基团和
G的N2共价结合，在
DNA小沟形成链间交
联。很少有分子暴露
在沟外，无螺旋结构
扭曲，避免DNA修复
酶对加合物的识别。
N
H
A
G
NH
Bizelesin, SJG-136类似物，经化学转化失
去Cl形成双环丙烷和醌。
跨间距6 bp, 交联反向DNA的两个A的N3
部位。
严重骨髓抑制
HN
H3C
CH3
OH
HO
CH3
Cl
NH
N
O
N
H
NH
O
N
N
H
O
DNA嵌入剂
结构形状扁平，由三至四个合并芳香环组成，嵌入DNA分子，平面集团与螺旋的轴
线垂直并通过氢键和范德华力与上下碱基对相互作用。许多优先选择富含GC序列
机制1：结合DNA，干扰DNA转录等过程
机制2：结合DNA与拓扑异构酶，片段断裂
机制3：结合细胞膜，改变膜流动性和离子通道，干扰细胞内生化平衡
毒性：半醌结构行车导致自由基或羟基产生，螯合Ca2+,Fe2+, DNA和细胞损伤，心
脏毒性
O
O
O
OH
O
O
OH
H3C
OH
O
OH
OH
O
OH
OH
CH3
O
H3C
O
H3C
OH
O
CH3
O
O
O
OH
O
NH2
H3C
O
OH
H3C
H3C
O
OH
Doxorubicin广谱抗癌
O
N
HO
Daunorubicin
O
O
O
CH3
NH2
H
O
O
HO
O
Aclarubicin
H3C
CH3
CH3
CH3
OH
O
OH
OH
O
OH
O
O
HO
O
OH
O
O
H3C
O
OH
O
O
H3C
O
Idarubicin, the only oral/IV drug in
anthracyclines
HO
H3C
NH2
NH2
OH
epirubicin
H3C
CH3
H3C
CH3
N
三环类：
H
H3C
O
HN
HN
H
O
N
O
O
NH
OH
N
NH
O
O
OH
CH3
O
H3C
OH
O
HN
O
N
O
CH3
HN
O
O
O
O
OH
NH
Mitoxantrone,
优先结合富含GC
DNA被切开
CH3
O
CH3
N
H3C
N
O
NH
H3C
N
NH2
O
O
CH3
Dactinomycin放线菌素D
CH3
CH3
CH3
Dactinomycin,
吩噁嗪环嵌入DNA GC
环肽位于DNA小沟
DNA切割剂
Fe（II）离子复合物和氧
作用产生自由基，导致
单/双链断裂
嵌入DNA，sulfonium结合DNA磷
酸盐残基
药物摄取/与DNA/组蛋白成氢键
序列选择性的结合肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂
1.4 DNA Topoisomerases inhibitors
DNA拓扑异构酶参与DNA分裂、退火和拓扑状态，催化形成染色体DNA的超螺旋和
解旋。若DNA不解旋，信息转录终止，相关蛋白不能合成，细胞死亡。
Topo I 在DNA单链上造成瞬时缺口，
Pi和酶的Y结合，旋转释放DNA超螺旋
压力，重新连接两端。
Topo II同时剪除双链DNA
DNA拓扑异构酶的抑制，可中断DNA
的复制/转录，抗肿瘤药物的重要靶点
肿瘤细胞生长/繁殖>>正常细胞
选择性毒性
O
Topo I inhibitors
N
O
N
O
O
H3C
N
O
OH
喜树碱camptothecin
Topo I inhibitor
共价结合topo I/DNA断裂复合
物
碱性水溶液中内酯开环
毒性大，水溶性差
H3C
N
N
CH3
Topotecan, 加入羟基和二甲氨
基增加溶解度。 中性条件内
酯开环，无活性。S期
H3C
O
代谢
O
N
HO
CH3
HO
CH3
N
O
N
O
HO
N
O
O
O
N
O
HO
Irinotecan, 前药，S期
CH3
N
O
HO
CH3
SN-38细胞毒性200~2000X
Topo II inhibitors
S
OH
H3C
H
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H
O
HO
O
HO
O
OH
OH
O
CH3
O
CH3
O
O
O
O
O
O
O
CH3
Podophyllotoxin鬼臼毒素
美国mandrake根茎提取
的生物碱
O
O
H3C
O
O
CH3
H3C
O
OH
OH
O
NH
O
S
H3C
CH3
O
NH
N
Amsacrine
有效性/毒性类似doxorubicin
Etoposide
治疗支气管小细胞癌，
效果最好
抑制Topo IIa, Topo IIb
O
teniposide
CH3