Transcript 第十章 生物碱
第十章 生物碱 主讲：吴方评 v 生物碱（alkaloids）概念 v 存在 v 生物活性 v 1.抗癌活性，如喜树碱。 v 2.镇痛活性，如延胡索乙素。 v 3.降压作用，如利血平。 v 4.止咳平喘，如麻黄碱。 第一节 生物合成的基本原理 一、环合反应 （一）一级环化反应 1.内酰胺的形成 H H R C COOH NH2 H R C CO2 X NH2 R N O O N R H 2.希夫碱的形成 H H R N C R1 H H H H H H R N C R1 R N C R1 O H O H H OH COOH O NH2 R N C R1 COOH N 3.曼尼希氨甲基化反应 R CHO + HN + H N C C C H2O + 例如： COOH O NH2 N H + N H3C C COOH H3CO N H CH3 4.加成反应 O NH2 OH H O OH OH N H 冉特可林酮 OH （二）次级环化反应 1.酚的氧化偶联 过程：酚自由基的形成→自由基的偶联→芳 香化 （1）酚自由基的形成 OH O O O O H H H （2）自由基的偶联 例如： MeO MeO HO O MeO 邻对偶联 HO N N MeO MeO OH N MeO O O MeO O MeO NMe 邻－碳偶合 HO O HO MeO MeO MeO HO NMe MeO 邻－碳偶合 N CH2 HO O OH OMe OMe （3）芳香化 1）稀醇化（芳香化） 如上两例。 2）碳碳键的迁移再芳香化。 O HO NMe MeO NMe MeO MeO OH MeO OH 3）碳碳键的裂解再芳香化 例如： O HO HO NH MeO N MeO OH MeO MeO MeO MeO N O O 二、C－N键的裂解 （一）内酰胺的开环 O O NH OH NH2 （二）Hofmann降解和Von Braun降解反应 1. Hofmann降解（彻底甲基化反应） 起始物为伯、仲、叔胺用CH3I和Ag2O完全甲 基化，生成季铵盐，再加热季铵盐，消除β －H，同时伴随C-N键的断裂生成三甲胺和稀。 H C C N(CH3)3 胺 加热 CH3I N CH3 Ag2O Hofmann降解 N H3C H2O + N CH3 H3C CH3 C C + N(CH3)3 + N(CH3)3 + H2O 2. Von Braun降解反应 Von Braun降解反应即采用溴化氰与叔胺反应 使C-N键断裂。 R1 R2 N R3 CN-Br R1 R2 N R3 R1 - Br N CN + R3Br R2 CN H2O R1 R2 NH -CO2 R1 R2 N COOH 第二节 生物碱的结构与分类 三种分类方法 一、按来源分 鸦片生物碱、乌头碱、麦角 生物碱等。 二、按化学结构分类 托品烷生物碱、异 喹啉生物碱等。 三、按生源结合化学结构分类 来源于鸟 氨酸的生物碱、来源于赖氨酸的生物碱等。 一、有机胺类生物碱 中麻黄 OH CH3 HN CH3 秋水仙 H3CO NHCOCH3 H3CO O OCH3 OCH3 秋水仙碱 益母草 H3CO O HO H3CO NH C O CH2CH2CH2CH2NHC NH2 益母草碱 二、杂环衍生物类生物碱 吡咯、吡啶类生物碱，常见中药如山莨菪、党 参等。 HO O N N CH3 CH3 红古豆碱 H 3C OH CH3 N CH3 党参碱 CH3 （二）吡啶类生物碱 包括简单吡啶类和双稠哌啶类 1.简单吡啶类 OCH3 COOCH3 CN N N CH3 槟榔碱 N CH3 烟碱 N O CH3 蓖麻碱 2.双稠环哌啶类 CH2OH N 羽扇豆碱 HN 金雀花碱 N O 小叶金雀花 （三）、莨菪烷类生物碱 颠茄 曼陀罗 天仙子 O N CH3 OCCH CH2OH （四）、喹啉类生物碱 具有喹啉母核及其衍生物的生物碱 OCH3 N R N C2H5 N O O O 喜树碱 白藓碱 白藓皮 喜树 OH O （四）、异喹啉类生物碱 1.双苄基异喹啉 常见中药：千金藤 O H3C N OCH3 O O O H3CO 千金藤碱 N CH3 MeO N MeO MeO OMe 罂粟碱 2.原小檗碱型 基本母核为： RO RO N OR OR 黄连 3.阿朴啡型 母核结构为： O N N O CH3 O 鹅掌楸碱 鹅掌楸 4.吗啡烷型 基本母核为： HN H3C N OCH3 H3CO OH 青藤碱 O 5.啡啶衍生物 基本母核为 HO O O N O CH3 O N 白屈菜碱 白屈菜 （六）、吲哚生物碱 长春花 N N H H3COOC 三、萜类生物碱 小叶黄杨 CH3 H N CH3 CH3 H OH H H 3C N H 3C CH2OH H 3C 小叶黄杨碱 OH 四、甾体生物碱 番茄碱 贝母碱 H CH3 NH N O H H HO H H H HO OH H H H 第三节 生物碱的理化性质 一、性状 二、旋光性 三、溶解性 四、生物碱的检识 1.沉淀反应 2.显色反应 常用的显色剂是改良的碘 化铋钾。 五、生物碱的化学性质和反应 （一）碱性 1.碱性的产生及强度表示 2.碱性与分子结构的关系 （1）氮原子的杂化方式 碱性强弱 sp3＞sp2＞sp （2）诱导效应 供电诱导 碱性增强 吸电子诱导 碱性减弱 2.碱性与分子结构的关系 （1）氮原子的杂化方式 碱性强弱 sp3＞sp2＞sp （2）诱导效应 供电诱导 碱性增强 吸电子诱导 碱性减弱 思考题 1.比较下列三组化合物的碱性强弱 OH OH OH CH3 CH3 麻黄碱 CH3 与 与 NHCH3 CH3 NH2 去甲麻黄碱 NH2 NH2 去甲麻黄碱 苯异丙胺 （3）共轭效应 生物碱中常见的共轭效应有三种类型： 苯胺型、烯胺型、酰胺型 1）苯胺型 思考题 2.请比较N1与N2碱性的强弱 CH3 H3CHNCOO 1 N 2 N CH3 CH3 毒扁豆碱 2）稀胺型 R1 N R2 3）酰胺型 C H C 由于形成P-π共轭，碱性减弱。 O N （4）空间效应 思考题 3.比较下列生物碱碱性的强弱。 N CH3 N 与 H O O OH R O CH3 H O OH R O （5）氢键效应 例如： 10-羟基二氢去氧可待因 顺式的碱性强于 反式。 H3CO H3CO OH OH O O N CH3 10-羟基二氢去氧可待因 H N CH3 （二）成盐反应 多数生物碱能与酸反应生成盐。 小檗碱理化性质实例讲解 1.性状 2.碱性 3.溶解性 4.成盐反应 5.与氢氧化钠反应呈棕色或黄色 6.与丙酮的加成反应 第四节 生物碱的提取与分离 一、 总生物碱的提取与分离 （一）溶剂法 1.酸水提取法 生药 H+/H2O 药渣 弱碱及杂质 H+/H2O OH- Alk OH-/H2O 若不沉淀可用有机溶 亲水性Alk 剂萃取然后蒸发溶剂 2.醇类溶剂提取法： 甲醇和乙醇为亲水性溶剂，其分子比较小，容易 透入中草药组织，而中药中的生物碱（游离或成 盐）可以被溶解。 生药 醇或酸性醇 醇液 浓缩回收 加H+/H2O 药渣 H+/H2O 沉淀 碱性较弱 的生物碱 加OH-/H2O CHCl3萃取 OH-/H2O 亲水性Alk CHCl3 Alk 3.碱化有机溶剂提取法： 常用的有机溶剂有苯、氯仿、二氯乙烷等。提取 时先将中药粉末加碱水湿润（常用石灰乳、10% 氨水或碳酸钠的水溶液），再用上述溶剂提取。 优点：溶剂选择作用比醇强，提出的水溶性杂质 很少。 缺点：是溶剂成本高，提取时间较长，不安全， 有毒性，易燃。 生药 加NH3.H2O碱化 用CHCl3浸渍 CHCl3 药渣 亲水性Alk H+/H2O H+/H2O OH-/H2O Alk沉淀 CHCl3 碱性较弱的Alk （二）离子交换树脂法 将酸水提取液通过阳离子交换树脂柱，生物 碱则被树脂吸附，而杂质则随溶液流出。然 后用碱液处理树脂，溶剂洗脱，则得到游离 的总生物碱。 （三）沉淀法 ①酸提取碱沉淀法（溶剂沉淀法） 利用生物碱（游离）难溶于水而产生沉淀。 适用于碱性弱的Alk。 蝙蝠葛根茎 加H+/H2O提取 加Na2CO3碱化 沉淀 难溶性Alk H 2O 水溶性Alk、杂质 ②盐析法 利用生成难溶于水的Alk盐而沉淀。例如： 黄藤 1.1％的H2SO4 2.加碱至pH=9 浸渍 加NaCl至饱和 沉淀 掌叶防己碱 H2O 二 、生物总碱的分离 1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离— 重结晶法。例如：氧化苦参碱的分离 苦参总生物碱 (大多数Alk能溶于CHCH3) 加CHCl3溶解 Alk总碱 加入10倍以上乙醚 氧化苦参碱在乙醚中溶解度小 滤液 其它生物碱 沉淀 氧化苦参碱 2.利用Alk碱性强弱的不同进行分离——pH梯 度萃取法 碱度不同的混合生物碱在酸水溶液中，加适 量的碱液，用有机溶剂萃取，则碱性较弱的 生物碱将先游离析出转入有机溶剂层中，而 与碱性较强的生物碱分离。反之，将总碱溶 于有机溶剂中用不足以中和总碱的适量酸水 萃取，则强碱先成盐而优先转入酸水层，而 与碱性较弱的生物碱分离。 3.色谱法： ⑴吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（有时也用 硅胶等）；通常选中性或偏碱性。 ⑵展开剂：分离游离Alk时，常以苯、乙醚、 氯仿等溶剂洗脱。 还有离子交换色谱、凝胶色谱等方法用于生 物碱的分离。 4.利用生物碱分子中特殊功能基的性质进 行分离 ⑴具有酚羟基（Ar-OH）的Alk： Alk（Ar-OH） + 苛性碱→ 钠盐（溶于 水）—与非酚性碱分离 例如鸦片中的酚性碱吗啡及非酚性碱可待因 的分离，就是根据这一原理进行的 ⑵具有内酯结构（R-O-C=O）的Alk 可利用内酯溶于碱液开环成盐，加酸又环合 析出的性质，而与非内酯生物碱分离。例如 喜树碱与其他生物碱的分离就是根据这一原 理进行的。 原理： - OH 开环 Alk (具内酯结构) H + 成盐 环合 ⑶具有酰胺键(-CO-NH-)的Alk 例如： 苦参碱 KOH/EtOH 苦参碱酸钾 （增大水溶性） 皂化 苦参碱分子中有酰胺键，于氢氧化钾的乙醇 溶液中加热，能因皂化反应生成苦参碱酸钾， 增大了水溶性，从而与不能或不易皂化的其 他生物碱分离。 第五节 生物碱的鉴定与结构测定 （一）薄层色谱 问题1.用硅胶作吸附剂，碱性强的生物碱展 开时会出现Rf小和拖尾现象，可采取什么方 法得到改善？ （二）纸色谱 （三）高效液相色谱 （四）1.UV 2.IR 3.NMR 4.MS 小结 本章主要要求掌握生物碱的结构分类、理化 性质中溶解性、碱性、沉淀反应。 提取分离方法和生物碱列举的研究实例。 难点和重点是生物碱的碱性，碱性强弱与生 物碱分子结构的关系及其在提取分离中的应 用；生物碱的溶剂法、离子交换法、沉淀法 等提取方法。 了解生物碱C-N键的裂解反应机理及生物碱的 红外波谱、质谱裂解规律。 作业布置 生物碱结构主要分为几大类？各大类中又分几小 类？ 生物碱的溶解性中亲脂性游离碱和水溶性生物碱 盐具有特殊溶解性的生物碱有那些？ 生物碱的碱性规律有那些？如何进行碱性强弱的 划分？ 生物碱沉淀反应有那些？进行沉淀反应的注意事 项？ 生物碱溶剂法、离子交换法、沉淀法的原理与实 例？ 主要参考文献 《天然药物化学》，科学出版社，主编：杨 宏建，2009。 《天然药物化学》，河南科技出版社，主编： 杨宏建，2007。 《天然药物化学》，人民卫生出版社，主编： 吴立军，2006版。 《中药化学》，人民卫生出版社，主编：匡 海学，2010版。