Transcript 靶向抗癌药物
靶向抗癌药物 李秋珵 08化基班 200800110206 抗癌药物的发展历程 • 20世纪40年代，美国科学家在寻找治疗淋巴瘤 的药物时，想到了那个充满罪恶感的芥子气。 二氯二乙硫醚，简称硫芥， 主要损害处于不同分化阶段 的血细胞，导致人体白细胞 急骤降低而死亡。 • 大胆的假设 ——如果用它来治疗淋巴瘤是否有 效果？ • 科学的验证——催生了人类第一个现代抗癌药 物：氮芥（HN2） 传统抗癌药物的分类 • 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合 物等药物） • 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨蝶呤、甲氨 蝶呤、氟尿嘧啶、 6-巯基嘌呤等） • 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙 烯雌酚、强的松、地塞米松等） • 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、 博莱霉素、平阳霉素、蒽醌类等） 传统抗癌药物的缺陷 • 传统的抗癌药物是通过各种途径给药后，达 到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作 用 最大缺陷——缺乏选择性，同时产生副作 用 解决方法——实现药物对癌细胞的靶向作 用 靶向抗癌药物 • 靶向抗癌药物的优势——靶向抗癌药物治疗能 在病灶部位保持相对较高的药物浓度，延长药 物的作用时间，提高对肿瘤细胞的杀伤力，而 对正常组织细胞作用较小 靶向抗癌药物 • 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程 中的关键因素作为“靶” ，再去寻找狙击它 的药物 。 癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具有一系 列特异或过度表达的抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在关键 的酶 （如蛋白酪氨酸激酶等） 靶向抗癌药物分类 1 酪氨酸激酶抑制剂 2 单克隆抗体药物 3 叶酸受体靶向药物 4 磁性靶向药物 1.酪氨酸激酶抑制剂 • 蛋白酪氨酸激酶（PTK)是一组催化蛋白质酪氨 酸残基磷酸化的酶，参与正常细胞生长和肿瘤 细胞恶性转化。 • 有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达 将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤 发生。 • 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、一个跨膜区及一个可 以选择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内 激酶域。 格列卫®Gleeve（伊马替尼） • 格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细 胞性白血病(CML)的治疗效果很好。国际上认为， 格列卫是具有划时代意义的分子靶向药物。 • 格列卫被被美国《科学》杂志列入2001年度十 大科技新闻；纽约《时代》杂志将其作为杂志 封面，称格列卫开创了药物研发的新时代。 格列卫的结构分析 • 格列卫的活性成份为甲磺酸伊马替尼，其化学 名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3 -[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺 拉帕替尼 吉非替尼 酸盐 格列卫的作用机理 • 慢性粒细胞性白血病(CML）：患者Ph染色体异常， Ph产生一种酶，即为融合蛋白（Bcr-Abl），它增 强了酪氨酸激酶的活性，可以使细胞内数十种蛋白 质酪氨酸磷酸化。这种异常的酶能够发出信号并在 细胞内通过多种通路活化，通过一连串生化反应引 起癌基因的表达，导致人体内白细胞的过度增生。 • 抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：设计合成了能与BCR -ABL蛋白上ATP结合部位竞争结合的分子——格列 卫 格列卫是腺苷三磷酸酯酶竞争 性抑制剂。它在腺苷三磷酸酯 酶结合点发生结合，并且阻滞 了腺苷三磷酸酯酶的结合，从 而抑制了激酶活性 2.单克隆抗体药物 • 什么是单克隆抗体？ 利用B淋巴细胞杂交瘤技术可制备针对一种抗原决 定簇的抗体，这样的抗体称为单克隆抗体 (monoel onal antibody) • 单克隆抗体药物的特点： ① 特异性。针对特定的单一抗原表位，具有高度 的特异性。抗肿瘤抗体药物的研究表明，其特异性 主要表现为特异性结合、选择性杀伤靶细胞、体内 靶向性分布以及具有更强的疗效 ② 多样性。主要表现在靶抗原的多样性、抗体结 构的多样性、作用机制的多样性等方面 ③ 定向性。抗体药物可以定向制造，即可根据需 要制备具有不同治疗作用的抗体药物 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗) • 美罗华®Mabthera(利妥昔单抗)是全球第一个被 批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单 克隆抗体。 • 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该 抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细 胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织 中不存在。 美罗华的作用机理 • 大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞 引起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了 破坏肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织， 而美罗华只特异性针对B细胞。 • 美罗华与正常的和恶性的B细胞表面粘合，通过 这种粘合，来帮助人体的免疫系统识别并杀死 癌细胞。 • 正常的B细胞取代被杀死的癌细胞，于是免疫系 统重新注入了健康的细胞。 3.叶酸受体靶向药物 • 叶酸(folic acid，FA)又名维生素B11,它可还 原为四氢叶酸，后者是一碳单位转移酶的辅酶， 参与一碳单位代谢和嘌呤、胸腺嘧啶的从头合 成。 叶酸受体是一种与糖基化 • 细胞对叶酸的吸收有两种机制：一是通过低亲 磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋 合力的跨膜蛋白转运二氢叶酸、四氢叶酸进入 白，对叶酸有高度亲合性 细胞；二是通过高亲合力的叶酸结合蛋白即叶 酸受体(folate receptor, FR)介导细胞内化将 叶酸摄入。后者为叶酸偶联药物进入细胞的主 要途径。 作用前提与机制 • 作用前提：叶酸受体在大部分恶性肿瘤细胞表 面均有过度表达，而在正常组织中的表达高度 保守 ；叶酸通过γ-羧基偶联其它小分子化合 物如抗肿瘤药物后，仍能保持与叶酸受体的高 亲合性。 • 作用机制：叶酸-药物偶联物与肿瘤细胞表面的 叶酸受体特异性结合后，通过内吞作用进入肿 瘤细胞。在细胞内的弱酸性环境(pH 5)中，叶 酸受体构型发生改变，释出叶酸-药物偶联物， 而受体又可回到细胞 4.磁性靶向药物 • 磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物 组成，可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途 径给药,在外加磁场下,通过纳米微粒的磁性导航, 使其移向病变部位,达到靶向治疗的目的 Fe3O4 磁粉、 纯铁粉、铁磁 流体或磁赤铁 矿 靶向载药微球 （高分子材料） 磁性材料 磁性靶 向药物 载体材料 盐酸阿霉素、 丝裂霉素C、 甲氨碟呤、米 托蒽醌、顺铂 、平阳霉素、 抗癌药物 氟尿嘧啶等 研究展望 • 多药联用，联合治疗：靶向抗癌药物可与原来 的细胞毒类药、抗代谢药物、化疗等联合应用， 其治疗效果更好 • 多靶点药物的研制：多靶点药物的治疗效果优 于单靶点药物，作用更加全面，不良反应减少 • 寻找靶向抗癌药物作用的新靶点：直接抑制癌 基因的复制和转录，从根源上控制癌细胞的产 生和发展 癌症是无情的病魔，它需要我们集合起全 人类的智慧和勇气来战胜它。人类一定会 战胜癌症，请相信这一天不会遥远！