Transcript 狼疮性肾炎治疗新进展20130824

狼疮性肾炎治疗新进展
中山大学附属东华医院肾内科
关晓东
狼疮性肾炎治疗新进展
通过刚才的病例讨论，我们知道，狼疮性肾炎（LN）是系统
性红斑狼疮（SLE）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性
肾脏病，目前，在美国，半数以上的SLE患者在10年内发展为LN，
高达30％的LN病例在诊断15年内进展为终末期肾脏病。肾功能损
害仍然是SLE患者死亡率最重要的预测因素。因此，LN的正确诊断
和规范治疗对提高SLE患者的生存率、 改善预后具重要意义。
下面，我们一起来分享2个最新的关于LN的治疗指南：
•国际改善肾脏病预后委员会（KDIGO）WCN2011治疗指南；
•美国风湿病学会（ACR）2012发布的关于LN的首部指南。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
非特异性治疗：
•在无特殊禁忌证情况下，建议所有LN患者均接受羟氯喹（HCQ）
治疗（2C）
•控制血压。通过使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张
素受体拮抗剂（ARB）和/或醛固酮拮抗剂，以及限制饮食中盐和
蛋白摄入、 控制血脂、减轻体重、 纠正代谢异常（如酸中毒）
等方法，进行肾脏保护治疗。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
不同病理类型的差异治疗方案：
Ⅰ和Ⅱ型LN的治疗：
•激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现（未分级）。
•对蛋白尿＞3g/d且病理表现为轻微病变或局灶增生硬化的Ⅱ型LN患
者，建议使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）（2D）。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
增殖性LN的治疗：包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。
初始诱导治疗：
•疗程为3～6个月，若病情稳定且达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），
则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他初始诱导治疗的替代方案。
•初始诱导治疗推荐联合应用糖皮质激素（1A）和免疫抑制剂[如环磷酰胺
（CYC，1B）或霉酚酸酯（MMF，1B），治疗方案见下表]。
•对于严重增生性肾小球肾炎[快速进展至肾功能不全，常有弥漫性（＞50%）
肾小球新月体形成或血管襻坏死]，考虑采用足量间断CYC静脉冲击治疗；
•欧洲低剂量CYC方案适用于罹患轻、中度LN的白人患者；对既往曾接受CYC
治疗且累积剂量接近或超过36g者，考虑使用MMF。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
维持治疗：
•疗程为6～24个月，对于CR患者可逐渐在1年内减少甚至停止治疗，
而PR患者须继续维持治疗。
•维持治疗推荐将小剂量糖皮质激素（≤10 mg/d泼尼松或其他等量糖
皮质激素）与MMF（1～3g/d）（1B）、硫唑嘌呤[AZA，1.5～2.5mg/
（kg·d）]（1B）或CNI（当不能耐受AZA及MMF时）（2C）联合使用。
•维持治疗的疗程为：
①在CR后，建议维持治疗至少持续1年以上，而后考虑减少免疫抑制
剂剂量（2D）。
②若在维持治疗减量时出现肾功能恶化和（或）蛋白尿增多，建议将
免疫抑制治疗剂量增加至初始控制LN的剂量。
③维持治疗12个月仍未达到CR，在考虑转变治疗前应先进行重复肾活
检（未分级）。
表 增殖性狼疮肾炎初始诱导治疗方案
RCT研究证实
方
案
CYC或MMF的给药方式
对增殖性LN有效
RCT研究证实
对严重增殖性LN有效
对中国人
是否有效
糖皮质激素（1A）
联合每月静注CYC
（改良美国国立
CYC0.5~1 g/m2共6个月
是
是
CYC 500 mg，共 3个月
是
尚未证实
有效
卫生研究院方案）
糖皮质激素（1A）联
合每2周小剂量静注
CYC（欧洲狼疮方案）
糖皮质激素（1A）
联合口服CYC
糖皮质激素（1A）
联合MMF （1B）
CYC1~1.5 mg/kg.d）
（最高至150 mg/d)）共
2~4个月
MMF最高至3mg/d
共6个月
是
尚未证实
是
尚未证实
尚无
试验证实
有
廉
且
操
效
价
易
作
有效
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
Ⅴ型LN的治疗：
•对于蛋白尿属非肾病综合征范围且肾功能稳定的单纯Ⅴ型LN患者，
推荐使用HCQ、 肾脏保护及控制肾外狼疮治疗（1B）。
•对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯Ⅴ型LN患者，建议除
肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制
剂治疗，即MMF、 AZA（2D）、CYC（2C）或CNI（2C）。
•对于经肾活检确定为Ⅴ+Ⅲ及Ⅴ+Ⅳ型的LN患者，推荐治疗方案分
别同Ⅲ和Ⅳ型LN患者（1C）。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
LN复发与难治性LN的治疗：
•对于LN复发患者，建议使用原治疗方案诱导缓解治疗（2B）。若重复使
用原治疗方案将导致CYC过量，推荐使用不含CYC的初始治疗方案（2B）。
•若怀疑患者的肾脏病理分型发生了变化或不能确定肾脏病变的程度，可
考虑重复肾活检（未分级）。
•对于经一个疗程的初始方案治疗后血肌酐和/或尿蛋白水平仍继续升高者，
可考虑重复肾活检，以鉴别病因为活动性病变还是瘢痕等慢性病变（未
分级）；若为活动性LN，换用其他初始治疗方案重新治疗（未分级）。
•经多种常规方案治疗后仍无效的LN患者，可考虑静脉注射丙种球蛋白、
CNI、 利妥昔单抗（2D）。
狼疮性肾炎KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）
妊娠期LN的治疗：
•未达到CR者要避免妊娠（2D）。
•妊娠期不能使用CYC、MMF、ACEI和ARB（1A），可继续使用HCQ（2B）
使用MMF治疗者妊娠前要改用AZA治疗（1B）。
•妊娠期出现LN复发，可用糖皮质激素治疗，并根据病情严重程度决定
是否加用AZA（1B）。
•已接受激素或AZA治疗者，妊娠期不要减少剂量并应持续使用至分娩后
至少3个月（未分级）。
•妊娠期加用低剂量乙酰水杨酸可减少胎儿死亡或流产（ 2C）。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
2012年LN指南是一个重大的进步，因为该指南阐释了LN的总
体治疗，而不只是短期治疗。由于该指南于ACR2011年11月年会
上提出，与LN.KDIGO 治疗指南（ WCN2011.4）同一年发布，故
有很多观点是相同或类似的，下面仅摘录一些与LN.KDIGO 治疗
指南不同的建议与大家分享：
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
•建议对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有LN患者，
应进行肾活检。
•不建议1级（光镜下正常，系膜有极少量免疫沉积物）或2级（系
膜细胞增生，或光镜下基质扩张伴免疫沉积物局限在系膜区）肾
功能损害患者接受免疫抑制治疗。
•建议3级或肾脏病理学改变更严重的患者进行积极治疗。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
适当给予基础治疗：
•考虑到有数据表明HCQ可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受
HCQ治疗的建议很重要。早期使用HCQ可将血栓事件发生风险降低39%。
•建议所有蛋白尿≥0.5 g/d或蛋白/肌酐比率相当的患者接受ACEI或
ARB治疗。
•建议维持血压在≤130/80 mmHg。
•低密度脂蛋白胆固醇水平＞100 mg/dL的患者用他汀治疗。
•育龄妇女提供妊娠咨询。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
适当给予短期治疗：
•诱导疗法的选择部分取决于病人的种族，根据病人的种族，CYC给
药剂量有2种不同的选择。
•对于病理组织学改变严重的病例（妊娠期间除外），MMF、CYC联
合糖皮质激素是LN诱导改善的主要治疗方案，AZA和MMF可用于维
持改善治疗（妊娠期间除外）。
•如果标准治疗失败，可考虑利妥昔单抗或CNI。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
•建议使用疗效相当的MMF和CYC二者之一对III/IV级LN患者进行诱
导治疗。
•MMF（2~3 g/d，治疗6个月）在黑人和西班牙裔患者中优于CYC。
•所有患者应接受静脉糖皮质激素冲击3天，然后用0.5~1.0mg/Kg.d
泼尼松，数周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量。
•首次诱导失败的患者应换另一种选择。只有当患者用MMF和CYC方
案均失败后，该指南才建议用利妥昔单抗或CNI 。
•病情有所改善的患者可用MMF（1~2 g/d）或AZA（每日2mg/kg）维
持治疗。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
•V级膜性LN者应以MMF（2~3g/d，治疗6个月）加泼尼松治疗6个
月（每日0.5mg/kg）。如果他们有改善，应接受MMF或AZA维持
治疗。如果他们无改善，应开始CYC（每月500~1000mg/m2 体表
面积，治疗6个月）治疗加一次糖皮质激素冲击，然后用泼尼松
治疗（每日0.5~1.0 mg/kg）。
ACR关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）
--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808
妊娠妇女LN的管理：
•有III级及以上疾病史的妇女如果没有疾病活动的证据，则无需治疗。
•有轻度疾病活动者应接受HCQ（200~400 mg/d）治疗；
•有临床活动性疾病者应接受需要抑制活动性的剂量治疗，可选用不
含氟的激素治疗；
•如果有必要还应接受AZA（每日不超过2 mg/kg）治疗。
小 结
• 对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有LN患者，应进
行肾活检。根据国际肾病学会/肾脏病理学学会分类系统对疾病进
行分期，并根据分期对疾病进行个体化治疗。
• Ⅲ和Ⅳ型LN患者的治疗包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。
• 首次诱导失败的患者应换另一种选择。当患者用MMF和环磷酰胺方
案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。
• 基础治疗很重要。
• 以上指南只是为提醒临床医师哪些是好的临床实践而制定的指南，
临床医师仍可以不遵循这些建议的情况下治疗个体患者。
谢 谢！