کورتیکواسترویئد
Download
Report
Transcript کورتیکواسترویئد
فارماکوکینتیک
فارماکودینامیک
دوز منطقی دارو و زمان الزم برای
عملکرد
هدف اصلی روش های درمانی کسب اثر سودمند دارو با حداقل
ترکیب اصول فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک
اثرات سوء
تعیین کننده رابطه غلظت دارو با اثر آن
فارماکودینامیک
تعیین کننده رابطه دوز دارو با غلظت آن
فارماکوکینتیک
در بدن یا تعیین کننده سرعت و طول دوره ای است که دارو به اندام
هدف می رسد.
فارماکوکینتیک
دوز استاندارد یک دارو بر اساس آزمون هایی در داوطلبین سالم و
بیماران با توانایی متوسط جذب،پخش و حذف دارو از بدن تعیین می
شود پس این دوز برای همه بیماران مناسب نیست .در یک بیمار
خاص فرآیندهای فیزیولوژیک متعددی و فرآیندهای پاتولوژیک
تعیین کننده دوز الزم دارو می باشند.
این فرآیندها بر روی متغیرهای خاص فارماکوکینتیک تاثیر می
گذارند:
کلیرانس حجم توزیعی
سنجش توانایی بدن در حذف دارو
اندازه گیری فضای ظاهری موجود
در بدن که برای جا دادن دارو فراهم است
حجم توزیعی
مقدار دارو در بدن
=)(vdحجم توزیعی
غلظت دارو در خون یا پالسما
داروهایی که حجم توزیعی باالیی دارند در بافت خارج عروقی
نسبت به فضای داخل عروق از غلظت های بسیار باالتری
برخوردارند به عبارت دیگر به صورت یکنواخت توزیع نمی
گردند.
داروهایی که به طور کامل در داخل عروق باقی می مانند حداقل
vdممکن را دارند که این مقدار برابر حجم خونی است که در آن
توزیع می شود.
فضای عروقی
A
A
فضای خارج عروقی
A
A
A
A
A
B BB
B B B B
B
BB B
B
B
B B
B
B
Vd
A A
Amount of Drug in the body
Plasma drug concentration
B
A
A
A
A
A
A A
A
B
A
A
A
20
Vd 10
2
20
Vd 1.1
18
کلیرانس
سرعت حذف دارو از بدن
=کلیرانس
غلظت دارو
سرعت حذف دارو از کلیه
=کلیرانس کلیه
غلظت دارو
سرعت حذف دارو از کبد
=کلیرانس کبد
غلظت دارو
سرعت حذف دارو در اعضای دیگر
=کلیرانس اعضای دیگر بدن
غلظت دارو
کلیرانس اعضای دیگر +کلیرانس کبد+کلیرانس کلیه= کلیرانس سیستمیک
نیمه عمر دارو
زمان الزم برای نصف شدن غلظت آن در بدن در خالل فرآیند دفع
حجم توزیعی *0/7
= نیمه عمر دارو
کلیرانس دارو
بیماری ها می توانند بر دو متغیر اولیه فارماکوکینتیک وابسته به
فیزیولوژی تاثیر گذارند و تغییر در نیمه عمر دارو لزوما سبب
تغییر در فرآیند حذف آن نمی گردد.
تجمع دارویی
نسبت غلظت ثابت دارو در بدن به غلظتی از آن می باشد که بعد از
تجویز اولین دوز دارو دیده می شود.
1
= فاکتور تجمع
کسر دارویی که در فاصله زمانی بین دو دوز دارو حذف می گردد
در عمل یعنی اگر فواصل بین دوزها از چهار نیمه عمر
دارویی کمتر باشد تجمع دارو در بدن محسوس می گردد.
دستیابی زیستی دارو
کسری از داروی تغییر نیافته که متعاقب تجویز آن از هر راهی
به جریان خون عمومی می رسد.
خوراکي AUC
وريدي AUC
F
خوراکي AUC
وريدي AUC
20
F
AUCخوراکی
15
10
)Time(h
10
5
0
)Plasma concentration (Cp
AUCتزریق وریدی
دستیابی زیستی دارو به دو عامل مربوط
است:
.1
.2
میزان جذب دارو:اگر داروها خاصیت آب دوستی بسیار باالیی
داشته باشند نمی توانند از غشای سلول عبور کنند و اگر کامال چربی
دوست باشند به اندازه کافی برای عبور از الیه آب مجاور در سلول
محلول نمی باشند .همچنین علت عدم جذب بعضی از داروها انتقال
معکوس آنها به دلیل تاثیر -pگلیکوپروتئین است که فعاالنه داروها
را به طرف خارج دیواره سلول و فضای داخل لومن روده پمپ می
کند.
حذف گذر اول :متعاقب جذب دارو از دیواره دستگاه گوارش و قبل
از ورود به جریان خون عمومی ورید پورت دارو را به کبد می
رساند .یک دارو می تواند داخل دیواره روده یا حتی داخل خون
ورید پورت متابولیزه شود اما عموما قبل از اینکه دارو وارد جریان
خون عمومی گردد این کبد است که مسئول متابولیسم داروست.عالوه
بر این کبد می تواند دارو را به داخل صفرا ترشح کند.
دوز نگهدارنده
در اغلب موارد بالینی داروها به صورتی تجویز می گردند که
حالت ثابتی از دارو در بدن حفظ گردد یعنی مقدار کافی دارو در هر
بار به بیمار داده می شود تا جایگزین داروی حذف شده قبل از آن
دوز باشد.
سرعت حذف دارو = مقدار دوز دارو
غلظت مورد نیاز دارو در بدن * کلیرانس = مقدار دوز دارو
مقدار دوز دارو
= مقدار دوز داروی خوراکی
خوراکی F
فواصل بین دوزهای دارو * مقدار دوز دارو = دوز نگهدارنده
بیماری با ذات الریه باکتریایي گرم منفی در بیمارستان پذیرفته می
شود .آنتی بیوتیک توبرامایسین تجویز می گردد CL .و Vd
توبرامایسین در این بیمار 80 ml/minو 40Lمی باشد .چه
دوزنگهدارنده ای باید هر 6ساعت تجویز شود تا غلظت پالسمایي
پایدار 4mg/Lحاصل شود.
.1
.2
.3
.4
.5
0.32 mg
19.2 mg
115 mg
160 mg
230 mg
در حالت پایدار
سرعت حذف = سرعت ورود
Clearance Desired plasma concentration
Dosing Rate
Bioavailability
4 mg/L 0.08 L/min
1.0
0.32 mg/min
: ساعت خواهیم داشت6 در صورت تجویز در هر
0.32 mg/min 60 min /h 6 hours
115.2 mg/dose every 6 hours
دوز یکباره دارو
هنگامی که زمان الزم برای رسیدن به حالت ثبات دارویی با ارزش باشد
مانند داروهایی که نیمه عمر طوالنی دارند مطلوب است که دوز اولیه
دارو به صورت یکباره تجویز گردد تا غلظت دارو در پالسما به نحو
موثری افزایش یابد و به مقدار غلظت هدف برسد.
مقدار دارو در بدن بالفاصله بعد از تجویز دوز یکباره آن = دوز یکباره دارو
غلظت هدف * حجم توزیعی = دوز یکباره دارو
در صورت تمایل به تجویز دوز اولیه جهت تسریع در زمان
رسیدن به غلظت درمانی ، 4 mg/Lچقدر بایستی تجویز کرد.
.1
.2
.3
.4
0.1 mg
10 mg
115.2 mg
160 mg
Vd Desired plasma concentration
Loading dose
bioavailibility
40L 4 mg/L
Loading dose
160 mg
1.0
آدرنوکورتیکواستروئیدها
آدرنوکورتیکوستروئیدهای طبیعی
هورمون های آدرنوکورتیکال طبیعی ملکول های استروئیدی هستند
که بوسیله قشر غده فوق کلیه تولید و آزاد می شوند.
قشر غده فوق کلیه تعداد زیادی از استروئیدها را به داخل گردش
خون آزاد می کند.بعضی از این استروئیدها فعالیت بیولوژیک خیلی
کمی دارند و در اصل به عنوان پیشساز عمل می کنند و برای بعضی
دیگر از آنها عملکردی ثابت نشده است .
استروئیدهای هورمونی را می توان به گروه هایی تقسیم کرد که
گلوکوکورتیکوئید یا
اثرات مهمی بر متابولیسم واسطه ای دارند
مینرالوکورتیکوئید
گروهی که عمدتا فعالیت احتباس نمک دارند
و آنهایی که فعالیت آندروژنیک یا استروژنیک دارند.
اثرات فیزیولوژیک
در انسان گلوکوکورتیکوئید اصلی کورتیزول می باشد و مهمترین
مینرالوکورتیکوئید آلدسترون است.
گلوکوکورتیکوئیدها اثرات گسترده ای دارند زیرا بر عملکرد
اکثر سلول های بدن تاثیر می گذارند.
اگرچه بسیاری از اثرات گلوکوکورتیکوئیدها وابسته به دوز است
و وقتی مقادیر زیادی از آنها جهت مقاصد درمانی تجویز می گردند
این اثرات تشدید می شوند اما اثرات دیگری هم وجود دارند به نام
اثرات تسهیل کننده و در غیاب آنها بسیاری از عملکردهای طبیعی
ناقص می شوند.مثل:پاسخ عضله صاف برونشی و عروقی به کاته
کوالمین یا پاسخ های لیپولیتیک سلول های چربی به کاته کوالمین.
اثرات متابولیک
گلوکوکورتیکوئیدها اثرات وابسته به دوز مهمی بر متابولیسم
کربوهیدرات ،پروتئین و چربی دارند همین اثرات عامل ایجاد
بعضی از عوارض جانبی جدی است که با دوزهای درمانی آنها به
وجود می آید.
گلوکوکورتیکوئیدها سطح گلوکز سرم را افزایش داده و در نتیجه
سبب تحریک آزاد شدن انسولین و مهار بازجذب گلوکز توسط سلول
های عضالنی می گردند.
گلوکوکورتیکوئیدها لیپاز حساس به هورمون و در نتیجه لیپولیز
را تحریک می کنند.افزایش ترشح انسولین لیپوژنز را تحریک کرده
و به میزان کمتری سبب مهار لیپولیز شده و منجر به افزایش نهایی
ذخیره چربی همراه با افزایش اسیدهای چرب و گلیسرول در داخل
جریان خون می گردد.
اثرات کاتابولیک
مقادیر بیش از میزان فیزیولوژیک گلوکوکورتیکوئیدها منجر به
کاهش توده عضالنی می شوند.
اثرات کاتابولیک بر استخوان عامل استئوپروز در سندرم
کوشینگ بوده و محدودیت زیادی را در مصارف درمانی دراز مدت
گلوکوکورتیکوئیدها ایجاد می کند.
در بچه ها گلوکوکورتیکوئیدها سبب کاهش رشد می شوند .از این
اثر می توان به طور نسبی از طریق تجویز دوزهای باالی هورمون
رشد ممانعت به عمل آورد.
اثرات ضد التهابی
گلوکوکورتیکوئیدها عالئم التهاب را به طور شگرف کاهش می
دهند.این اثر ناشی از اثرات عمیق بر غلظت ،انتشار و عملکرد
لوکوسیت های محیطی و اثرات مهاری آنها بر سیتوکین ها و
کموکین های التهابی و دیگر واسطه های لیپید و گلوکولیپید التهاب
است.
بعد از مصرف یک دوز منفرد از گلوکوکورتیکوئید کوتاه اثر
غلظت نوتروفیل ها افزایش می یابد در حالیکه تعداد لنفوسیت
ها،مونوسیت ها،ائوزینوفیل ها و بازوفیل های جریان خون کاهش
پیدا می کند .این تغییرات در 6ساعت به حداکثر می رسد و ظرف
24ساعت برطرف می شود.افزایش نوتروفیل ها ناشی از افزایش
ورود آنها از مغز استخوان به داخل جریان خون و کاهش مهاجرت
آنها از عروق خونی است که منجر به کاهش در تعداد سلول ها در
محل التهاب می گردد.
اثرات دیگر گلوکوکورتیکوئیدها
افزایش مقدار گلوکوکورتیکوئیدها اغلب باعث ایجاد اختالالت رفتاری
انسان می شود که در ابتدا به صورت بی خوابی و سرخوشی و سپس به
شکل افسردگی می باشد.
مقادیر باالی گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است فشار داخل جمجمه را
افزایش دهد.
دوزهای باالی گلوکوکورتیکوئیدها با ایجاد زخم پپتیک همراه است که
علت آن احتماال سرکوب شدن پاسخ ایمنی در مقابل هلیکوباکترپیلوری
است.
گلوکوکورتیکوئیدها توزیع مجدد چربی را در بدن تشدید کرده سبب
افزایش چربی نواحی احشایی ،صورت ،گردن و باالی ترقوه می شوند و
به نظر می رسد اثر ویتامین Dبر جذب کلسیم را خنثی می کنند.
گلوکوکورتیکوئیدها اثرات مهمی بر سیستم خونسازی دارند و عالوه بر
اثراتی که بر لکوسیت ها دارند تعداد پالکت ها و گلبول های قرمز را هم
افزایش می دهد.
گلوکوکورتیکوئیدها اثرات مهمی بر تکامل ریه های جنین دارند در واقع
تغییرات ساختاری در ریه ها در نزدیک ترم از جمله تولید ماده فعال
سطحی الزم جهت تنفس هوا توسط گلوکوکورتیکوئیدها تحریک می شود.
عوارض جانبی
کورتیکوئیدها
در اکثر بیمارانی که از دوزهای روزانه 100میلی گرم یا بیشتر
هیدروکورتیزون یا مقادیر مشابه دیگر استروئیدها برای مدت بیش از 2
هفته استفاده کنند یک سری تغییرات ایجاد می شود که سندرم کوشینگ
ایاتروژنیک نامیده شده .میزان تغییرات بستگی به دوز و زمینه ژنتیکی
بیمار دارد.گرد و پف آلود شدن ،تجمع چربی و پرخون شدن ظاهر
صورت بیمار را تغییر می دهد.
چربی تمایل به انتشار از انتها ها به تنه پیدا می کند.
افزایش رشد موهای نازک بر روی ران ها ،تنه و صورت دیده می
شود.
آکنه های نقطه مانند ناشی از استروئیدها ممکن است ظاهر شده و بی
خوابی و افزایش اشتها مشاهده می گردد.
ادامه شکسته شدن پروتئین و تغییر مسیر اسیدهای آمینه در جهت تولید
گلوکز نیاز به انسولین را افزایش داده و پس از مدتی منجر به افزایش
وزن ،تجمع چربی در ناحیه احشایی ،تحلیل رفتن عضالت ،نازک شدن
پوست،کبودی سریع پوست ،هیپرگلیسمی،ایجاد استئوپورز ،دیابت و
نکروز آسپتیک هیپ می گردد.
به طور کلی بیماران تحت درمان با کورتیکواستروئید ها باید از غذای
پر پروتئین و رژیم های حاوی پتاسیم بیشتر استفاده نمایند.
زخم های پپتیک و عوارض ناشی از آن
عفونت های باکتلایر و قارچی که ممکن است توسط
کورتیکواستروئیدها مخفی شوند.
میوپاتی پروکسیمال و تحلیل عضالنی شدید
درصورت بروز تهوع،گیجی و کاهش وزن با کاهش مقدار مصرف
دارو و افزایش مصرف پتاسیم و پروتئین این عوارض باید درمان شوند.
ممکن است هیپومانیا یا سایکوز حاد به خصوص در بیمارانی که از
دوزهای بسیار زیاد کورتیکواستروئیدها استفاده می کنند رخ دهد.
درمان دراز مدت با استروئیدهای متوسط االثر و طویل االثر با
افسردگی و آب مروارید همراه است.
افزایش فشار داخل چشم شایع است و ممکن است گلوکوم ایجاد گردد.
افزایش فشار خوش خیم داخل جمجمه نیز رخ می دهد.
هیدروکورتیزون یا ترکیبات معادل آن با دوز روزانه 45میلی گرم یا
بیشتر سبب تاخیر رشد در بچه ها می شود.
استروئیدهایی که عالوه بر اثرات گلوکوکورتیکوئیدی اثرات
مینرالوکورتیکوئیدی هم دارند تا حدودی باعث احتباس سدیم و آب و
از دست رفتن پتاسیم می شوند.
در بیمارانی که عملکرد قلبی عروقی و کلیوی طبیعی دارند این
امر منجر به آلکالوز هیپوکالمیک شده و در نهایت سبب افزایش
فشار خون می گردد.
در بیماران مبتال به هیپوپروتئینمی ،بیماران کلیه و کبد ممکن
است ادم ایجاد شود.
در مبتالیان به بیماری های قلبی حتی مقادیر کم احتباس سدیم
ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب شود.
همه این اثرات را می توان از طریق استفاده از استروئیدهایی که
سبب احتباس نمک نمی شوند ،محدود نمودن نمک و مصرف نمودن
مقادیر معقول مکمل های پتاسیم به حداقل رساند.
احتیاط های ویژه
بیمارانی که از این داروها استفاده می کنند باید دقیقا از نظر ایجاد
هایپر گلیسمی،گلیکوزوری،احتباس سدیم همراه با ادم یا افزایش
فشار خون ،هایپرکالمی ،زخم پپتیک ،استئوپورز و عفونت های
مخفی کنترل شوند.
دوز دارو را باید حتی المقدور پائین نگه داشت و در صورتی که
بتوان نتایج درمانی رضایت بخشی از طریق اجرای برنامه تجویز
متناوب دارو مثال یک روز درمیان بدست آورد باید از این برنامه
استفاده نمود.
حتی بیمارانی که با دوزهای نسبتا پائین کورتیکواستروئیدها
درمان می شوند ممکن است در زمان استرس مثل انجام عمل
جراحی و یا هنگام تصادف نیاز به دوز تکمیلی داشته باشند.
با تشکر از توجهتان