Transcript کورتیکواسترویئد

‫فارماکوکینتیک‬
‫فارماکودینامیک‬
‫دوز منطقی دارو و زمان الزم برای‬
‫عملکرد‬
‫هدف اصلی روش های درمانی کسب اثر سودمند دارو با حداقل‬
‫ترکیب اصول فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک‬
‫اثرات سوء‬
‫تعیین کننده رابطه غلظت دارو با اثر آن‬
‫فارماکودینامیک‬
‫تعیین کننده رابطه دوز دارو با غلظت آن‬
‫فارماکوکینتیک‬
‫در بدن یا تعیین کننده سرعت و طول دوره ای است که دارو به اندام‬
‫هدف می رسد‪.‬‬
‫فارماکوکینتیک‬
‫دوز استاندارد یک دارو بر اساس آزمون هایی در داوطلبین سالم و‬
‫بیماران با توانایی متوسط جذب‪،‬پخش و حذف دارو از بدن تعیین می‬
‫شود پس این دوز برای همه بیماران مناسب نیست‪ .‬در یک بیمار‬
‫خاص فرآیندهای فیزیولوژیک متعددی و فرآیندهای پاتولوژیک‬
‫تعیین کننده دوز الزم دارو می باشند‪.‬‬
‫این فرآیندها بر روی متغیرهای خاص فارماکوکینتیک تاثیر می‬
‫گذارند‪:‬‬
‫کلیرانس حجم توزیعی‬
‫سنجش توانایی بدن در حذف دارو‬
‫اندازه گیری فضای ظاهری موجود‬
‫در بدن که برای جا دادن دارو فراهم است‬
‫حجم توزیعی‬
‫مقدار دارو در بدن‬
‫=)‪(vd‬حجم توزیعی‬
‫غلظت دارو در خون یا پالسما‬
‫‪ ‬داروهایی که حجم توزیعی باالیی دارند در بافت خارج عروقی‬
‫نسبت به فضای داخل عروق از غلظت های بسیار باالتری‬
‫برخوردارند به عبارت دیگر به صورت یکنواخت توزیع نمی‬
‫گردند‪.‬‬
‫‪ ‬داروهایی که به طور کامل در داخل عروق باقی می مانند حداقل‬
‫‪ vd‬ممکن را دارند که این مقدار برابر حجم خونی است که در آن‬
‫توزیع می شود‪.‬‬
‫فضای عروقی‬
A
A
‫فضای خارج عروقی‬
A
A
A
A
A
B BB
B B B B
B
BB B
B
B
B B
B
B
Vd 
A A
Amount of Drug in the body
Plasma drug concentration
B
A
A
A
A
A
A A
A
B
A
A
A
20
Vd   10
2
20
Vd   1.1
18
‫کلیرانس‬
‫سرعت حذف دارو از بدن‬
‫=کلیرانس‬
‫غلظت دارو‬
‫سرعت حذف دارو از کلیه‬
‫=کلیرانس کلیه‬
‫غلظت دارو‬
‫سرعت حذف دارو از کبد‬
‫=کلیرانس کبد‬
‫غلظت دارو‬
‫سرعت حذف دارو در اعضای دیگر‬
‫=کلیرانس اعضای دیگر بدن‬
‫غلظت دارو‬
‫کلیرانس اعضای دیگر‪ +‬کلیرانس کبد‪+‬کلیرانس کلیه= کلیرانس سیستمیک‬
‫نیمه عمر دارو‬
‫زمان الزم برای نصف شدن غلظت آن در بدن در خالل فرآیند دفع‬
‫حجم توزیعی *‪0/7‬‬
‫= نیمه عمر دارو‬
‫کلیرانس دارو‬
‫‪ ‬بیماری ها می توانند بر دو متغیر اولیه فارماکوکینتیک وابسته به‬
‫فیزیولوژی تاثیر گذارند و تغییر در نیمه عمر دارو لزوما سبب‬
‫تغییر در فرآیند حذف آن نمی گردد‪.‬‬
‫تجمع دارویی‬
‫نسبت غلظت ثابت دارو در بدن به غلظتی از آن می باشد که بعد از‬
‫تجویز اولین دوز دارو دیده می شود‪.‬‬
‫‪1‬‬
‫= فاکتور تجمع‬
‫کسر دارویی که در فاصله زمانی بین دو دوز دارو حذف می گردد‬
‫‪ ‬در عمل یعنی اگر فواصل بین دوزها از چهار نیمه عمر‬
‫دارویی کمتر باشد تجمع دارو در بدن محسوس می گردد‪.‬‬
‫دستیابی زیستی دارو‬
‫‪ ‬کسری از داروی تغییر نیافته که متعاقب تجویز آن از هر راهی‬
‫به جریان خون عمومی می رسد‪.‬‬
‫خوراکي ‪AUC‬‬
‫وريدي ‪AUC‬‬
‫‪F‬‬
‫خوراکي ‪AUC‬‬
‫وريدي ‪AUC‬‬
‫‪20‬‬
‫‪F‬‬
‫‪ AUC‬خوراکی‬
‫‪15‬‬
‫‪10‬‬
‫)‪Time(h‬‬
‫‪10‬‬
‫‪5‬‬
‫‪0‬‬
‫)‪Plasma concentration (Cp‬‬
‫‪ AUC‬تزریق وریدی‬
‫دستیابی زیستی دارو به دو عامل مربوط‬
‫است‪:‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.2‬‬
‫میزان جذب دارو‪:‬اگر داروها خاصیت آب دوستی بسیار باالیی‬
‫داشته باشند نمی توانند از غشای سلول عبور کنند و اگر کامال چربی‬
‫دوست باشند به اندازه کافی برای عبور از الیه آب مجاور در سلول‬
‫محلول نمی باشند‪ .‬همچنین علت عدم جذب بعضی از داروها انتقال‬
‫معکوس آنها به دلیل تاثیر‪ -p‬گلیکوپروتئین است که فعاالنه داروها‬
‫را به طرف خارج دیواره سلول و فضای داخل لومن روده پمپ می‬
‫کند‪.‬‬
‫حذف گذر اول ‪:‬متعاقب جذب دارو از دیواره دستگاه گوارش و قبل‬
‫از ورود به جریان خون عمومی ورید پورت دارو را به کبد می‬
‫رساند‪ .‬یک دارو می تواند داخل دیواره روده یا حتی داخل خون‬
‫ورید پورت متابولیزه شود اما عموما قبل از اینکه دارو وارد جریان‬
‫خون عمومی گردد این کبد است که مسئول متابولیسم داروست‪.‬عالوه‬
‫بر این کبد می تواند دارو را به داخل صفرا ترشح کند‪.‬‬
‫دوز نگهدارنده‬
‫‪ ‬در اغلب موارد بالینی داروها به صورتی تجویز می گردند که‬
‫حالت ثابتی از دارو در بدن حفظ گردد یعنی مقدار کافی دارو در هر‬
‫بار به بیمار داده می شود تا جایگزین داروی حذف شده قبل از آن‬
‫دوز باشد‪.‬‬
‫سرعت حذف دارو = مقدار دوز دارو‬
‫غلظت مورد نیاز دارو در بدن * کلیرانس = مقدار دوز دارو‬
‫مقدار دوز دارو‬
‫= مقدار دوز داروی خوراکی‬
‫خوراکی ‪F‬‬
‫فواصل بین دوزهای دارو * مقدار دوز دارو = دوز نگهدارنده‬
‫بیماری با ذات الریه باکتریایي گرم منفی در بیمارستان پذیرفته می‬
‫شود‪ .‬آنتی بیوتیک توبرامایسین تجویز می گردد‪ CL .‬و ‪Vd‬‬
‫توبرامایسین در این بیمار ‪ 80 ml/min‬و ‪ 40L‬می باشد‪ .‬چه‬
‫دوزنگهدارنده ای باید هر ‪ 6‬ساعت تجویز شود تا غلظت پالسمایي‬
‫پایدار ‪ 4mg/L‬حاصل شود‪.‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.4‬‬
‫‪.5‬‬
‫‪0.32 mg‬‬
‫‪19.2 mg‬‬
‫‪115 mg‬‬
‫‪160 mg‬‬
‫‪230 mg‬‬
‫در حالت پایدار‬
‫سرعت حذف = سرعت ورود‬
Clearance  Desired plasma concentration
Dosing Rate 
Bioavailability
4 mg/L  0.08 L/min
1.0
 0.32 mg/min

:‫ ساعت خواهیم داشت‬6 ‫در صورت تجویز در هر‬
 0.32 mg/min  60 min /h  6 hours
 115.2 mg/dose every 6 hours
‫دوز یکباره دارو‬
‫هنگامی که زمان الزم برای رسیدن به حالت ثبات دارویی با ارزش باشد‬
‫مانند داروهایی که نیمه عمر طوالنی دارند مطلوب است که دوز اولیه‬
‫دارو به صورت یکباره تجویز گردد تا غلظت دارو در پالسما به نحو‬
‫موثری افزایش یابد و به مقدار غلظت هدف برسد‪.‬‬
‫مقدار دارو در بدن بالفاصله بعد از تجویز دوز یکباره آن = دوز یکباره دارو‬
‫غلظت هدف * حجم توزیعی = دوز یکباره دارو‬
‫در صورت تمایل به تجویز دوز اولیه جهت تسریع در زمان‬
‫رسیدن به غلظت درمانی ‪ ، 4 mg/L‬چقدر بایستی تجویز کرد‪.‬‬
‫‪.1‬‬
‫‪.2‬‬
‫‪.3‬‬
‫‪.4‬‬
‫‪0.1 mg‬‬
‫‪10 mg‬‬
‫‪115.2 mg‬‬
‫‪160 mg‬‬
Vd  Desired plasma concentration
Loading dose 
bioavailibility
40L  4 mg/L
Loading dose 
 160 mg
1.0
‫آدرنوکورتیکواستروئیدها‬
‫آدرنوکورتیکوستروئیدهای طبیعی‬
‫‪ ‬هورمون های آدرنوکورتیکال طبیعی ملکول های استروئیدی هستند‬
‫که بوسیله قشر غده فوق کلیه تولید و آزاد می شوند‪.‬‬
‫‪ ‬قشر غده فوق کلیه تعداد زیادی از استروئیدها را به داخل گردش‬
‫خون آزاد می کند‪.‬بعضی از این استروئیدها فعالیت بیولوژیک خیلی‬
‫کمی دارند و در اصل به عنوان پیشساز عمل می کنند و برای بعضی‬
‫دیگر از آنها عملکردی ثابت نشده است ‪.‬‬
‫‪‬استروئیدهای هورمونی را می توان به گروه هایی تقسیم کرد که‬
‫گلوکوکورتیکوئید یا‬
‫اثرات مهمی بر متابولیسم واسطه ای دارند‬
‫مینرالوکورتیکوئید‬
‫گروهی که عمدتا فعالیت احتباس نمک دارند‬
‫و آنهایی که فعالیت آندروژنیک یا استروژنیک دارند‪.‬‬
‫اثرات فیزیولوژیک‬
‫‪ ‬در انسان گلوکوکورتیکوئید اصلی کورتیزول می باشد و مهمترین‬
‫مینرالوکورتیکوئید آلدسترون است‪.‬‬
‫‪ ‬گلوکوکورتیکوئیدها اثرات گسترده ای دارند زیرا بر عملکرد‬
‫اکثر سلول های بدن تاثیر می گذارند‪.‬‬
‫‪‬اگرچه بسیاری از اثرات گلوکوکورتیکوئیدها وابسته به دوز است‬
‫و وقتی مقادیر زیادی از آنها جهت مقاصد درمانی تجویز می گردند‬
‫این اثرات تشدید می شوند اما اثرات دیگری هم وجود دارند به نام‬
‫اثرات تسهیل کننده و در غیاب آنها بسیاری از عملکردهای طبیعی‬
‫ناقص می شوند‪.‬مثل‪:‬پاسخ عضله صاف برونشی و عروقی به کاته‬
‫کوالمین یا پاسخ های لیپولیتیک سلول های چربی به کاته کوالمین‪.‬‬
‫اثرات متابولیک‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها اثرات وابسته به دوز مهمی بر متابولیسم‬
‫کربوهیدرات ‪ ،‬پروتئین و چربی دارند همین اثرات عامل ایجاد‬
‫بعضی از عوارض جانبی جدی است که با دوزهای درمانی آنها به‬
‫وجود می آید‪.‬‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها سطح گلوکز سرم را افزایش داده و در نتیجه‬
‫سبب تحریک آزاد شدن انسولین و مهار بازجذب گلوکز توسط سلول‬
‫های عضالنی می گردند‪.‬‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها لیپاز حساس به هورمون و در نتیجه لیپولیز‬
‫را تحریک می کنند‪.‬افزایش ترشح انسولین لیپوژنز را تحریک کرده‬
‫و به میزان کمتری سبب مهار لیپولیز شده و منجر به افزایش نهایی‬
‫ذخیره چربی همراه با افزایش اسیدهای چرب و گلیسرول در داخل‬
‫جریان خون می گردد‪.‬‬
‫اثرات کاتابولیک‬
‫‪ ‬مقادیر بیش از میزان فیزیولوژیک گلوکوکورتیکوئیدها منجر به‬
‫کاهش توده عضالنی می شوند‪.‬‬
‫‪ ‬اثرات کاتابولیک بر استخوان عامل استئوپروز در سندرم‬
‫کوشینگ بوده و محدودیت زیادی را در مصارف درمانی دراز مدت‬
‫گلوکوکورتیکوئیدها ایجاد می کند‪.‬‬
‫‪‬در بچه ها گلوکوکورتیکوئیدها سبب کاهش رشد می شوند ‪ .‬از این‬
‫اثر می توان به طور نسبی از طریق تجویز دوزهای باالی هورمون‬
‫رشد ممانعت به عمل آورد‪.‬‬
‫اثرات ضد التهابی‬
‫‪ ‬گلوکوکورتیکوئیدها عالئم التهاب را به طور شگرف کاهش می‬
‫دهند‪.‬این اثر ناشی از اثرات عمیق بر غلظت ‪،‬انتشار و عملکرد‬
‫لوکوسیت های محیطی و اثرات مهاری آنها بر سیتوکین ها و‬
‫کموکین های التهابی و دیگر واسطه های لیپید و گلوکولیپید التهاب‬
‫است‪.‬‬
‫‪ ‬بعد از مصرف یک دوز منفرد از گلوکوکورتیکوئید کوتاه اثر‬
‫غلظت نوتروفیل ها افزایش می یابد در حالیکه تعداد لنفوسیت‬
‫ها‪،‬مونوسیت ها‪،‬ائوزینوفیل ها و بازوفیل های جریان خون کاهش‬
‫پیدا می کند‪ .‬این تغییرات در ‪ 6‬ساعت به حداکثر می رسد و ظرف‬
‫‪ 24‬ساعت برطرف می شود‪.‬افزایش نوتروفیل ها ناشی از افزایش‬
‫ورود آنها از مغز استخوان به داخل جریان خون و کاهش مهاجرت‬
‫آنها از عروق خونی است که منجر به کاهش در تعداد سلول ها در‬
‫محل التهاب می گردد‪.‬‬
‫اثرات دیگر گلوکوکورتیکوئیدها‬
‫‪ ‬افزایش مقدار گلوکوکورتیکوئیدها اغلب باعث ایجاد اختالالت رفتاری‬
‫انسان می شود که در ابتدا به صورت بی خوابی و سرخوشی و سپس به‬
‫شکل افسردگی می باشد‪.‬‬
‫‪‬مقادیر باالی گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است فشار داخل جمجمه را‬
‫افزایش دهد‪.‬‬
‫‪‬دوزهای باالی گلوکوکورتیکوئیدها با ایجاد زخم پپتیک همراه است که‬
‫علت آن احتماال سرکوب شدن پاسخ ایمنی در مقابل هلیکوباکترپیلوری‬
‫است‪.‬‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها توزیع مجدد چربی را در بدن تشدید کرده سبب‬
‫افزایش چربی نواحی احشایی ‪ ،‬صورت‪ ،‬گردن و باالی ترقوه می شوند و‬
‫به نظر می رسد اثر ویتامین ‪ D‬بر جذب کلسیم را خنثی می کنند‪.‬‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها اثرات مهمی بر سیستم خونسازی دارند و عالوه بر‬
‫اثراتی که بر لکوسیت ها دارند تعداد پالکت ها و گلبول های قرمز را هم‬
‫افزایش می دهد‪.‬‬
‫‪‬گلوکوکورتیکوئیدها اثرات مهمی بر تکامل ریه های جنین دارند در واقع‬
‫تغییرات ساختاری در ریه ها در نزدیک ترم از جمله تولید ماده فعال‬
‫سطحی الزم جهت تنفس هوا توسط گلوکوکورتیکوئیدها تحریک می شود‪.‬‬
‫عوارض جانبی‬
‫کورتیکوئیدها‬
‫‪ ‬در اکثر بیمارانی که از دوزهای روزانه ‪ 100‬میلی گرم یا بیشتر‬
‫هیدروکورتیزون یا مقادیر مشابه دیگر استروئیدها برای مدت بیش از ‪2‬‬
‫هفته استفاده کنند یک سری تغییرات ایجاد می شود که سندرم کوشینگ‬
‫ایاتروژنیک نامیده شده ‪.‬میزان تغییرات بستگی به دوز و زمینه ژنتیکی‬
‫بیمار دارد‪.‬گرد و پف آلود شدن‪ ،‬تجمع چربی و پرخون شدن ظاهر‬
‫صورت بیمار را تغییر می دهد‪.‬‬
‫‪‬چربی تمایل به انتشار از انتها ها به تنه پیدا می کند‪.‬‬
‫‪‬افزایش رشد موهای نازک بر روی ران ها‪ ،‬تنه و صورت دیده می‬
‫شود‪.‬‬
‫‪‬آکنه های نقطه مانند ناشی از استروئیدها ممکن است ظاهر شده و بی‬
‫خوابی و افزایش اشتها مشاهده می گردد‪.‬‬
‫‪‬ادامه شکسته شدن پروتئین و تغییر مسیر اسیدهای آمینه در جهت تولید‬
‫گلوکز نیاز به انسولین را افزایش داده و پس از مدتی منجر به افزایش‬
‫وزن‪ ،‬تجمع چربی در ناحیه احشایی‪ ،‬تحلیل رفتن عضالت‪ ،‬نازک شدن‬
‫پوست‪،‬کبودی سریع پوست‪ ،‬هیپرگلیسمی‪،‬ایجاد استئوپورز‪ ،‬دیابت و‬
‫نکروز آسپتیک هیپ می گردد‪.‬‬
‫‪‬به طور کلی بیماران تحت درمان با کورتیکواستروئید ها باید از غذای‬
‫پر پروتئین و رژیم های حاوی پتاسیم بیشتر استفاده نمایند‪.‬‬
‫‪ ‬زخم های پپتیک و عوارض ناشی از آن‬
‫‪‬عفونت های باکتلایر و قارچی که ممکن است توسط‬
‫کورتیکواستروئیدها مخفی شوند‪.‬‬
‫‪‬میوپاتی پروکسیمال و تحلیل عضالنی شدید‬
‫‪ ‬درصورت بروز تهوع‪،‬گیجی و کاهش وزن با کاهش مقدار مصرف‬
‫دارو و افزایش مصرف پتاسیم و پروتئین این عوارض باید درمان شوند‪.‬‬
‫‪ ‬ممکن است هیپومانیا یا سایکوز حاد به خصوص در بیمارانی که از‬
‫دوزهای بسیار زیاد کورتیکواستروئیدها استفاده می کنند رخ دهد‪.‬‬
‫‪‬درمان دراز مدت با استروئیدهای متوسط االثر و طویل االثر با‬
‫افسردگی و آب مروارید همراه است‪.‬‬
‫‪‬افزایش فشار داخل چشم شایع است و ممکن است گلوکوم ایجاد گردد‪.‬‬
‫‪‬افزایش فشار خوش خیم داخل جمجمه نیز رخ می دهد‪.‬‬
‫‪‬هیدروکورتیزون یا ترکیبات معادل آن با دوز روزانه ‪ 45‬میلی گرم یا‬
‫بیشتر سبب تاخیر رشد در بچه ها می شود‪.‬‬
‫‪ ‬استروئیدهایی که عالوه بر اثرات گلوکوکورتیکوئیدی اثرات‬
‫مینرالوکورتیکوئیدی هم دارند تا حدودی باعث احتباس سدیم و آب و‬
‫از دست رفتن پتاسیم می شوند‪.‬‬
‫‪‬در بیمارانی که عملکرد قلبی عروقی و کلیوی طبیعی دارند این‬
‫امر منجر به آلکالوز هیپوکالمیک شده و در نهایت سبب افزایش‬
‫فشار خون می گردد‪.‬‬
‫‪‬در بیماران مبتال به هیپوپروتئینمی ‪،‬بیماران کلیه و کبد ممکن‬
‫است ادم ایجاد شود‪.‬‬
‫‪‬در مبتالیان به بیماری های قلبی حتی مقادیر کم احتباس سدیم‬
‫ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب شود‪.‬‬
‫‪ ‬همه این اثرات را می توان از طریق استفاده از استروئیدهایی که‬
‫سبب احتباس نمک نمی شوند‪ ،‬محدود نمودن نمک و مصرف نمودن‬
‫مقادیر معقول مکمل های پتاسیم به حداقل رساند‪.‬‬
‫احتیاط های ویژه‬
‫‪ ‬بیمارانی که از این داروها استفاده می کنند باید دقیقا از نظر ایجاد‬
‫هایپر گلیسمی‪،‬گلیکوزوری‪،‬احتباس سدیم همراه با ادم یا افزایش‬
‫فشار خون‪ ،‬هایپرکالمی‪ ،‬زخم پپتیک‪ ،‬استئوپورز و عفونت های‬
‫مخفی کنترل شوند‪.‬‬
‫‪‬دوز دارو را باید حتی المقدور پائین نگه داشت و در صورتی که‬
‫بتوان نتایج درمانی رضایت بخشی از طریق اجرای برنامه تجویز‬
‫متناوب دارو مثال یک روز درمیان بدست آورد باید از این برنامه‬
‫استفاده نمود‪.‬‬
‫‪‬حتی بیمارانی که با دوزهای نسبتا پائین کورتیکواستروئیدها‬
‫درمان می شوند ممکن است در زمان استرس مثل انجام عمل‬
‫جراحی و یا هنگام تصادف نیاز به دوز تکمیلی داشته باشند‪.‬‬
‫با تشکر از توجهتان‬