Transcript VI. Invazivní karcinom prsu - MUDr. Michael Halaška, Ph.D.

Senologie - nemoci prsu
Michael J. Halaška
Gynekologicko-porodnická klinika
2.LFUK a FN Motol
I. Prs jako orgán
 reprodukční orgán - zabezpečení výživy
 sekundární pohlavní znak -
- vymezuje dospělost ženy
- hraje významnou roli v sexuálním životě
- zvyšuje šance na trhu poptávky
 S. Freud
- role při uspokojování orálního libida
- nedostatek kojení vede ke zýšené náchylnosti k závislostem
II. Stavba
 15-20 laloků (lobus), které se dělí na 20-40 lobulů
 základní struktura žlázy: terminální
duktolobulární
jednotka (TDLU)
- skládá se z tzv. acinů a terminálního intralobulárního
duktu
- hormonálně sentitivní
estrogeny - duktus,
progesteron, prolaktin - lobus
- velikost 0,3-0,6 mm (10-100/lobulus)
- zde vzniká většina ca
II. Stavba - TDLU
II. Stavba - cévní zásobení
 rr. perforantes z a.
mammaria interna
(a. thoracica interna)
 a. mammaria externa
(a. thoracica lateralis)
 a. thoracoacromialis
 a. thoracica suprema
(a. axillaris)
II. Stavba - venosní zásobení
 circulus Luschke
(okolo mamily)
 circulus Halleri
(pod areolou)
II. Stavba - lymfatická drenáž
 přední a laterální části do uzlin podél
a. thoracica lateralis a do axily
 horní části do apikální axily a subklavikulárních u.
 vnitřní části podél
a. thoracica interna
do mediastinálních LU
III. Vyšetřovací metody





samovyšetření (2-3 cm)
fyzikální vyšetření – pohled, pohmat (1-2cm)
UZ: 7,5 MHz, lineární sonda
- výborně rozlišuje mezi solidní a cystickou rezist.,
doplnění MG, u těhotných žen
- susp: hypoechogenní, nerovné kontury, halo sign,
posteriorní akustický stín, orientace vertikální
MRI, CT, SPECT, PET
duktografie: indikováno při suspektní sekreci
III. Vyšetřovací metody
 cytologie
a) sekreční: z bradavky
b) punkční (FNA)
- ne u podezření na malignitu
- 15-20% falešně negativních výsledků
benigní
maligní
III. Vyšetřovací metody

biopsie:
a) otevřená biopsie
b) punkční biopsie – core-cut biopsy (14 G)
III. Vyšetřovací metody
 core cut:
 paralelně k hrudníku (pneumotorax)
 ve fixační tekutině fibroglandulární tkáň klesne,
zatímco tukový nereprezentativní vzorek plave
 mikrokalcifikace se můžou rozpustit - fixace v ethanolu
 úspěšnost: 100%, je-li UZ, kde je vidět defekt v tumoru
 u mucinosního ca je riziko implantačních meta.
III. Vyšetřovací metody
c) Mammotome
- vakuově asistovaná biopsie
- nelze histologicky
hodnotit hranice
d) ABBI systém:
- 3D lokalizace
- 20 mm průměr
- lze histologicky hodnotit hranice biopsie
III. Vyšetřovací metody
III. Vyš. metody-mamografie
 nad 35 let
 odhalí nádory od 1-3 mm
 dávka 0,1-0,2 rad ( riziko úmrtí na ca po MG = riziko úmrtí na
ca plic po vykouření 3 cigaret)
a) screeningová: 1. 45-69 á 2 roky
- redukce mortality 20-45%
b) diagnostická: při specif. symptomech
III. Vyš. metody-mamografie
III. Vyš. metody-mamografie
III. Vyš. metody-screening
Incidence
Zavedení screeningu
Mortalita
110
Mortalita žen ve věku 55-69
110
 V roce 1992 byla
incidence ca prsu
v UK o 40% vyšší
než v roce 1979
 Po zavedení
screeningu v roce
1988 je
signifikantní
redukce mortality
100
100
90
90
80
80
0
0
1950
60
70
80
Rok
Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395
87 90
94
III. Vyšetřovací metody
% pravděpodobnost detekce
MG
100
US
80
palpace
60
40
20
0
0
5
10
15 20 25 30 35
velikost nádoru v mm
40
45
50
IV. Benigní onemocnění prsu
 jsou odrazem fysiologických procesů
probíhajících v prsu v průběhu jeho vývoje,
cyklických změn při menstruačním cyklu a
involuce
 tato stadia se v jednotlivých obdobích života
prolínají
 obtížné stanovení hranice mezi normalitou a
patologií
IV. Benigní onemocnění prsu
A) Neproliferující léze:
RR < 1,5
fibroadenom, cysty, metaplázie, fibroadenóza, lehká forma
duktální hyperplazie, papilom
B) Proliferující léze bez atypií:
RR 2-3
střední a těžká forma duktální hyperplazie, mnohočetná
papilomatoza
C) Proliferující léze s atypiemi:
RR 4-5
atypická duktální/lobulární hyperplázie
Dupont,WD.,Page DL.,N Engl J Med,1985, 312:146-151
1a. Fibroadenom
 okrouhlá, dobře ohraničená léze
 vzniká v lobulu
 H:
 P:
a) perikanalikulární
b) intrakanalikulární
- proliferace epitelových i stromálních komponent
- je pouhou aberací od normálního vývoje
- hormonálně dependentní
- u mladých žen je šance na vymizení léze
1b. Fibroadenom
 V:
UZ: - variabilní tvar, někdy coarse kalcifikace, v důsledku
hyalinizace se může objevovat spikulizace okrajů
- velké FA mohou podléhat cystické degeneraci+hemoragie
MG: - hladce ohraničená léze
 nezvyšuje riziko karcinomu prsu, avšak zbytečná otevřená
biopsie prsu ano
 italská studie: v případech extirpace RR=2,0 bez chirurgie (jen
sledování) RR=0,97
 daná léze je evidentně benigní - nutno využít všechny dostupné
metody (existují karcinomy, které mohou vypadat jako
fibroadenom)
2. Cysty
 jedna z nejčastějších změn
 E: z lobulárních acinů
 H: dominance stromální složky: fibróza, fibrocystické změny
 V:
UZ: hladká vnitřní stěna, anechogenní, zvýšený odraz ze zadní
stěny, je-li tlak tekutiny, pak je léze kulatá, jinak je oválná,
většinou multilokulární
MG: zvýšená denzita prsu
 terapie: konzervativní, vhodná je punkce při nejistotě o
charakteru, nebo při obtížích
3a. Fibrocystické změny
 neproliferující léze prsu
 E: často u nullipar, časná menarché, neuživatelky HAK, sp.
aborty v anamnéze
 P: dysproporce involučních změn mezi epitelem a stromatem předčasné vymizení stromatu - distenze acinů a lobulů
(převaha epitelové složky)
 H: až v 90% fibróza, cysty, adenoza, lymfoidní infiltrace,
periduktální zánět, nadprodukce vaziva + reakce epitelu
3b. Fibrocystické změny
 symptomy: - mastodynie, nateklé prsy
- přítomny u 50-90% žen mezi 35-50 lety věku,
často asymptomaticky
- intenzita „mastopatických“ změn nekoreluje s
intenzitou potíží
 terapie: konzervativní (omezit čaj, kávu, čokoládu, vitamin E,
diuretika, analgetika,
HAK s nízkým množstvím E,
danazol 200-600mg/d
8. Zánětlivé onemocnění
 juvenilní hypertrofie - stromální hyperplasie, T: danazol
 duktektázie - rozšíření velkých duktů
v perimenopauze, menopauze
 mechanická obstrukce (pozánětlivá, deficit vit. A)
 cyklická mastodynie, rezistence, známky zánětu
 ter: symptomatická, ATB, někdy excize
 subareolární absces - chronická fistula
 terapie: incize, drenáž, ATB
 tuková nekróza - trauma, radioterapie, chirurgie

V. Karcinomy in situ
A) Duktální karcinom in situ
– DCIS
B)
Lobulární karcinom in situ
– LCIS

RR zvyšují 8-10x
A) Duktální karcinom in situ
 duktální epitel je nahrazen karcinomovým růstem, nepřesahuje
basální membránu
 pravá prekurzorová léze – recidivy vždy v místě původní biopsie
nebo daném kvadrantu
 často se prezentuje jako mikrokalcifikace
 terapie: extirpace + radioterapie event. prostá mastektomie
B) Lobulární karcinom in situ
 bývá náhodným nálezem v biopsii pro jiný důvod (nemá




mikrokalcifikace)
v 15-45% bilaterálně
recidivy karcinomu v 6-27%
recidivy postihují operovaný i kontralaterální prs stejným
dílem
LCIS – lobulární neoplazie je faktor vysokého rizika
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
1a. Histologický typ
 duktální karcinom: 70-80%
 intraduktální k.-varianta DCIS
 lobulární karcinom - 10 % - mamograficky obtížně
detekovatelný (chybí kalcifikace)
 medulární karcinom - do 5% - dobrá prognosa, málo
postihuje LU
 mucinozní - koloidní karcinom - cca 3% - velmi
pomalý růst
1b. Histologický typ-speciální ca
 papilární karcinom - cca 1% - krvavá sekrece z
bradavky
 inflamatorní karcinom – 1-4%, erytém kůže,
zvýšení lokální teploty, chirurgická léčba je
kontraindikovaná, primárně chemo/radioterapie
 Pagetova nemoc (karcinom) – 4-5%, erozivní léze
bradavky
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
2. Staging
T1 – nádor do 2 cm
T2 – nádor 2-5 cm
T3 – nádor nad 5 cm
T4 – nádor s propagací do hrudní stěny
N1 – izolované metastázy v pohyblivých uzlinách
N2 – izolované metastázy ve fixovaných uzlinách
N3 – metastázy ve vnitřních mammárních LU
M1 – vzdálené metastázy
2. Staging - metastázy
Mozek +
Kůže +
Plíce + + +
2.
Pleura + + +
Játra + +
3.
Nadledviny + +
Kost + + + +
1.
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
3. Prognóza
 nádor menší 1 cm: přežití 90-95% - LU+ v 5-15%
 nádor mezi 2-3 cm: přežití 65% - LU+ ve 29-57%
 postižení 1-3 LU bez ohledu na velikost nádoru mívá




přežití 62%
postižení více jak 4 LU přežívá pouze 32%
pozitivita estrogenových/progesteronových receptorů
EGF receptor – horší grade, lymfatická invaze
kathepsin D – invazivní potenciál
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
4a. Rizikové faktory
věk
Pravděpodobnost vzniku ca prsu během
následujících 10 let v závislosti na věku
riziko
20
1 z 2000
30
1 z 256
40
1 z 67
50
1 z 39
60
1 z 29
Cancer Commitee of the College of American Pathologists, 1998
4b. Rizikové faktory
 pohlaví - frekvence ca žena x muž: 135 : 1
 věk - 65 let proti 30 letům:
RR 17
 absolutní riziko v 50.roce života je 7-10%
 věk menarché – časný začátek:




RR 2
věk prvního porodu – porod po 20. roku RR 2-3
věk menopauzy – pozdní menopauza
RR 2
délka kojení nad 1 rok snižuje riziko o 20%
životní styl, hmotnost – alkohol, obezita (BMI > 35),
hyperinsulinémie, hyperandrogenémie
4c. Rizikové faktory
 RA - 1.linie příbuzných: RR 2 - 3
- 2.linie příbuzných: RR do 1,5
 genetický karcinom prsu/ovaria (BRCA 1,2)
- tumor-supresor gen, dědičnost AD
(výskyt v heterozygotní formě)
- absolutní riziko vniku CA je: 85%
4d. Rizikové faktory
 životní prostředí – chemické kancerogeny, genotoxické




látky, xenobiotické estrogeny
společenské faktory: (vysoký sociálně – ekonomický
standard, stres)
radiace: v mládí (TBC), v jakémkoli věku (m.Hodgkin)
– výše rizika nespecifikována
léky (agonisté prolaktinu, blokátory Ca kanálu)
HRT – mírné zvýšení při užívání nad 10 let
(kontroverzní téma)
4e. Epidemiologie
incidence: 90/100 000, mortalita: 35/100 000
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1970
1975
1980
1985
Incidence
1990
Mortalita
1995
1997
1998
4f. Epidemiologie
140
120
100
80
60
40
20
0
SRN
Šv
UK
Fr
It
Incidence
Šp
USA
Mortalita
Jap
Alžír
ČR
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
5. Kancerogeneze
 aktivace onkogenů
 genetika: geny BRCA 1,2, p53: 10% z incidence
1. iniciace: období menarche - první porod vlivem
kancerogenů, radiace, výživy + endog. hormony
2. promoce: premenopauza (hormony, GF, GFR)
 postmenopauza - defekty apoptozy, oxidační léze
DNA, ztráta kontroly buněčného cyklu
4d. Vývoj karcinomu prsu
Menarche
1 porod
10
BRCA
20
30
INDUKCE
Kancerogeny
Radiace
Hormony ?
životní styl
chemoprevence
40
50
PROMOCE
Hormony
Růstové f.
Xenoestrogeny
defekty apoptozy,
antioxydační ochrany,
opravy DNA
hromadění poškozené DNA
(vliv estrogenů, volných
radikálů)
KARCINOM
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
6. Vlastnosti nádorové buňky
 ztráta kontroly proliferace
 ztráta mezibuněčné adheze a komunikace
 ztráta interakce epitel-stroma (porucha kontaktní
inhibice růstu)
 různý stupeň ztráty diferenciace
 zvýšení metabolického obratu a dělení buňky
 změny HR, abnormální reakce na hormony
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
VI. Invazivní karcinom prsu
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Histologický typ
Staging
Prognóza
Rizikové faktory + epidemiologie
Kancerogeneze
Vlastnosti nádorové buňky
Terapie
7a. Terapie - obecně
 délka přežití je dána stádiem nemoci nikoliv
variantami lokální léčby
 radioterapie i lymfadenektomie snižují jen incidenci
loko-regionálních metastáz, nezlepšuje délku přežití
 lymfadenektomie = stagingový výkon
7b. Terapie - chirurgická léčba
 (radikální mastektomie - Halstead)
 modifikovaná radikální
mastektomie
 kvadrantektomie (s kůží)
 segmentektomie
 tumorektomie/WLE
 subkutánní mastektomie
 plastické operace
7c. Terapie - chirurgická léčba
 primární chirurgie je vyhrazena pro nádory do
stadia II (do 5 cm)
 standardní léčbou je modifikovaná radikální
mastektomie
 axilární lymfadenektomie je u invazivního karcinomu
stále indikována
 koncept extirpace sentinelové LU
7c. Terapie - SLNM
 patent blue
 Tc scintigrafie
7d. Terapie - chirurgická léčba
 konzervativní chirurgie prsu: 1977
B. Fisher, J.L. Hayward, U.Veronesi
 podmínky:
- nádor velikosti do 3 – 4 cm
- nádor není uložen v centru prsu
- nádor není multifokální
- musí následovat adekvátní radioterapie
 je ekvivalentní radikálnímu výkonu
7e. Terapie - plastické operace
7f. Terapie - plastické operace
7g. Terapie - minim. invazivní
 kryoterapie - okrajový zájem
 laser ablace - náročná na vybavení
 RFA (radio frequency ablation)
- vhodná pro tumory menší než 3 cm
- pod UZ kontrolou se zavede intratumorálně elektroda,
95 C, 30-45 min
- probíhá další testování
7h. Radioterapie
 megavoltáž – intenzita záření v MV optimálně 4-6 MV




(lineární urychlovač)
po konzervativním výkonu – dávka 50 Gy (5 týdnů +
boost 10-15 Gy – Ir192)
I: nádor nad T2, nad 4 pozitivní LU
radioterapie jizvy - axily
paliativní radioterapie metastáz
7h. Radioterapie- intraoperativní
7i. Systémová léčba
 karcinom prsu je systémové onemocnění, proto jen
systémová léčba může zlepšit prognózu
 kombinovaná chemoterapie
- neoadjuvantní – likvidace mikrometastáz před
chirurgickou léčbou
- adjuvantní – doplnění chirurgického výkonu
 cyklofosfamid, 5-fluoruracil, metotrexát, doxorubicin
 CMF, FAC
7j.Systémová léčba-hormonální
 blok estrogenového receptoru - antiestrogeny
tamoxifen, raloxifen
 blok syntésy - inhibitor aromatásy
letrozol, anastrozol
 vysoké dávky progestinů - down regulace
estrogenových a progesteronových recep.
 monoklonální protilátky -
herceptin
7k. Prevence
I. prevence
 komplex nutričních a hormonálních faktorů (kojení,
porod, )
 redukce nepříznivých vlivů zevního prostředí
chemoprevence (tamoxifen, fytoestrogeny)
NSABP P-1, B-21
II. prevence
 screening - mamografie: 45 - 69 let, á 2 roky
 doporučení ČGPS:
 normální riziko: 30-35 samovyšetřování
35-40 klinické vyšetření á 1 rok
45-69 MG á 1-2 roky
 rizikové faktory: - 5 let
7k. Prevence - fytoestrogeny
 silné antioxidační, antiangiogenetické účinky
 aktivace mezibuněčné adheze
 zástava buněčného cyklu:
- indukcí p21
- aktivací apoptózy + inhibice bcl-2
- inhibice DNA topoizomeráz
- inhibice Her-2/neu (blokáda S, G2 a M fáze)
 protinádorový efekt není vázán na přítomnost ER v
buňce
7k. Zdroje fytoestrogenů
 dávka z těchto zdrojů je nedostatečná, znamenají





impuls pro farmaceutický výzkum
isoflavonidy (Genistein): sója, tofu, tymián, kari,
pivo (chmelové lístky), bourbon
flavonoidy (Galanin): čajové lístky
lignany (Indol-3-Carbinol): kapusta, špenát, brokolice,
čekanka
monoterpeny (limonen): citrusy
karotenoidy: (lutein, lycopen): rajčata a jiné
Edwin Smith - 3000-2500 pnl
If thou eaxminest a man having bulging tumors of his breast
(and) thou findest that (swelling) have spread over his breast;
if thou puttest thy hand upon his breast upon these tumors,
(and) thou findest them very cool, there being no fever a all
therein when thy hand touches him: they have no granulation,
they form no fluid, they do not generate secretion of fluid,
and they are bulging to thy hand.
There is no ( treatment).
Děkuji za pozornost