الأسس العلاجية لتدبير التهاب القولون التقرحي
Download
Report
Transcript الأسس العلاجية لتدبير التهاب القولون التقرحي
األسس العالجية لتدبير التهاب القولون
التقرحي
أ.د.نظام ألدين ألحاج
مستشفى المواساة الجامعي
• مقدمة:
التهاب القولون التقرحي هو مرض طويل األمد ,ينشأ عنعوامل جينية وبيئية.
اآللية االمراضية غير معروفة ولذلك المعالجة الطبيةلشفاء المرض غير متوفرة بعد .
األعراض:•
•
•
•
•
•
•
تتعلق األعراض السريرية في التهاب القولون التقرحي بامتداد
المرض في القولونات وشدة اإللتهاب ,واألعراض المشاهدة هي:
النزف المستقيمي االسهال واالسهال الليلي األلم البطني الزحير المستقيمي االمساك (يشاهد في %7-5من الحاالت) -الحمى ونقص الوزن والقمه والغثيان واإلقياء في الحاالت الشديدة.
العالمات: يظهر المرضى الذين لديهم إصابة خفيفة وحتى متوسطةعالمات مرضية قليلة
قد يكون القسم المصاب من القولون مؤلما ً بجس البطن,وتكون أصوات األمعاء طبيعية.
يكون المس الشرجي طبيعيا ً عادة ولكن قد يشعر بتوذممخاطية المستقيم ,وقد يكون المس الشرجي مؤلما ً ,وقد يظهر
دم على اإلصبع الماسة.
قد يصبح إيالم البطن معمما ً ومتوسط الشدة في اإلصابةالشديدة وقد تكون األصوات المعوية طبيعية أو نشطة ولكنها
تضعف مع تطور المرض.
-العالمات:
في التهاب القولون الصاعق Fulminantيصبح البطنقاسيا ً ومتمددا ً ,مع غياب الحركات الحوية وعالمات االلتهاب
البريتواني.
قد تشاهد تقرحات قالعية على األغشية المخاطية تبقرط األصابع تظاهرة شائعة عند اإلزمان قد يؤدي فقدان البروتين عبر المخاطية الملتهبة وزيادةالتقويض والتنظيم المنخفض لتركيب ألبومين الدم الناجم عن
اإللتهاب إلى نقص وزن صريح ووذمة محيطية.
قد تشاهد عالمات لتظاهرات خارج معوية كإعتالل مفاصل,التهاب ما فوق الصلبة ,والحمامى العقدة.
تعاريف :
• التهاب القولون التقرحي ( :)UCهو حالة التهابية مزمنة
تسبب إصابة مخاطية مستمرة (متمادية) في القولون ,بدون
حبيبومات Granolumasبالخزعة ,يبدأ في المستقيم وقد
يمتد إلى أقسام أخرى في القولون ,و يتميز بنكس وهدآت .
• التهاب القولون غير المحدد (أو الحدي) :هو شكل خاص
للمشرح المرضي ليصف عينة استئصال قولون ,والذي
يتضمن مظاهر مشتركة من الـ ( )UCوالـ (. )CD
تعاريف :
الهدأة:تعرف الهدأة بغياب تام لألعراض ,وشفاء تنظيري للمخاطية ,بشكل
عام تعني الهدأة أقل من 3مرات تبرز في اليوم بدون نزف أو إلحاح
Urgency
االستجابة:هي تحسن سريري وتنظيري يعتمد على مشعر الفعالية وهذا يعني
نقص في مشعر الفعالية أكثر من %30إضافة إلى نقص النزف
المستقيمي والعالمات التنظيرية .
النكس :يعرف بعودة األعراض عند مرضى الـ ( )UCوالذين هم في هدأة
سواء كانت الهدأة عفوية أو بعد المعالجة الطبية ,ويعتبر النزف
المستقيمي العرض الرئيسي للنكس ,وبعضهم يعتبر ترافق النزف مع
تعدد مرات التبرز ومخاطية غير طبيعية بتنظيرالسين مهم لتحديد
النكس .
تعاريف :
التهاب القولون المعند على الستيروئيدات:Steroid-refractory colitis
هم المرضى الذين لديهم مرض فعال على الرغم من معالجة
بالبريدنيزولون حتى 0.75مغ/كغ في اليوم لمدة 4أسابيع.
التهاب القولون المعتمد على الستيروئيدات:Steroid-dependent colitis
هم المرضى :
)1غير القادرين على إنقاص الستيروئيدات أقل من 10مغ /اليوم
خالل 3أشهر من بدء الستيروئيدات وبدون عودة المرض الفعال
)2أو الذين يحدث لهم نكس خالل 3أشهر من إيقاف
الستيروئيدات.
تعاريف :
التهاب القولون المعند على معدالت المناعة – Immuno modulator:refractory
هم المرضى الذين لديهم مرض فعال أو نكس على الرغم من الجرعة المناسبة
من العالج بمركبات الثيوبورين ولمدة ال تقل عن ثالثة أشهر(يعني ذلك
آزاثيوبيرين 2.5 – 2مغ /كغ /اليوم أو مركاتبوبيرين 1 – 0.75مغ/كغ/اليوم)
في غياب نقص البيض .
التهاب القولون القاصي المعند : Refaractory distal colitisيعرف باستمرار األعراض الناجمة عن إصابة المستقيم أو الجهة اليسرى من
القولون ,على الرغم من المعالجة الفموية والموضعية بالستيروئيدات لمدة 8 – 6
أسابيع.
تعتمد معالجة التهاب القولون التقرحي على عدة عوامل هامة
تتضمن:
-1االمتداد التشريحي لإلصابة:
–
–
–
–
إصابة المستقيم
إصابة المستقيم والسين
إصابة الجانب األيسر من القولون
إصابة شاملة للقولون
-2شدة المرض:
–
–
–
–
خفيف
متوسط
شديد
صاعق
-3إزمان المرض:
-4اختالطات المرض
-حاد
-مزمن فعال
تقييم شدة المرض:يتم ذلك حسب التصنيف الذي وضعه Truelove and Wittsعام : 1955
-1الهجمة الخفيفة:
االسهال :أقل من 4مرات يوميا ً مع قليل من الدم الحمى :غير موجودة تسرع النبض :غير موجود فقر الدم :خفيف إن وجد سرعة التثفل :أقل من 30ملم في الساعة األولى -2الهجمة المتوسطة -:وسط ما بين الهجمة الخفيفة والشديدة
-3الهجمة الشديدة -:اسهال أكثر من 6مرات يوميا ً مع دم صريح ومخاط وأحيانا ً قيح
الحمى :مسائية أكثر من˚37,8م تسرع النبض :أكثر من /90د فقر الدم :الخضاب أقل من 10,5ملغ% -سرعة التثفل :أكثر من 30ملم في الساعة األولى
مالحظات:
يجب أن تكون المعالجة شخصية أو فرادية individualizedوتعتمد على:
• استجابة أعراض المريض السابقة
• تحمل العالجات الدوائية
• نوعية الحياة ()Quality of life
تكون المعالجة متتالية أو متعاقبة : sequentialأوالًمعالجة الهجمة الحادة ثم المحافظة على هدأة المرض.
يجب أن تؤخذ الجراحة بعين االعتبار عند المرضى المعندينعلى العالج الدوائي وحتى الحديث منه ,وكذلك عند المرضى
الذين لديهم آفات عسرة تصنع متعددة multifocal
dysplastic lesionsأو سرطان.
األدوية المستخدمة لعالج الداء المعوي اإللتهابي : UC+CD
-1الستروئيدات القشرية:
أ -اآللية:
هي عوامل مضادة لاللتهاب فعالة في الهجمات الحادة المتوسطة إلى الشديدة لكال
المرضين ,دون أن يكون لها دور في المعالجة الداعمة .وهي تعمل من خالل تثبيط
عدة سبل التهابية ( تثبيط انتساخ االنترلوكين ,تثبيط استقالب حمض األراشيدونيك,
وتحريض الموت الخلوي المبرمج للمفاويات ضمن الصفيحة المخصوصة للسبيل
الهضمي).
ب -األشكال الدوائية:
–
–
–
–
فموية (بريدنيزولون -بريدنيزون -بوديزونيد)
وريدية (هيدروكورتيزون -ميتيل بريدنيزولون)
موضعية (تحاميل -رحضات سائلة أو رغوية)
البوديزونيد : Budesonideهو كورتيكوستروئيد قليل االمتصاص ذو انتشار محدود مع
استقالب عا ٍل بالمرور األول في الكبد وبالتالي له تأثيرات جانبية أقل مع فعالية موضعية أعلى
ويستطب في التهاب الكولون التقرحي وداء كرون الكولوني األعوري.
ج -الفعالية :
تستطب الستروئيدات القشرية في التهاب القولون التقرحي
وداء كرون الفعاالن وليس لها دور في المعالجة الداعمة أو
المحافظة على هجوع المرض.
د الجرعة:
60-40ملغ أو 1ملغ/كغ بريدنيزولون.
ه -التأثيرات الجانبية للستروئيدات القشرية:
يمكن أن تصنف في ثالث مجموعات أساسية ,رغم أن %50من
المرضى ال يذكرون أية أثار غير مرغوية.
-1التأثيرات الجانبية المبكرة:
العد ,الوجه البدري ,الوذمة ,اضطراب النوم ,اضطراب المزاج,
نفاس ,عسرة الهضم ,وعدم تحمل السكر.
-2التأثيرات المتعلقة بالعالج المديد ( أكثر من 12اسبوع وأحيانا ً
أقل من ذلك) وتتضمن:
الساد الخلفي تحت المحفظة ,تخلخل العظام ,النخرة العظمية لرأس
الفخذ ,اعتالل عضلي ,التأهب لالنتانات.
-3التأثيرات الجانبية عند السحب:
وتتضمن قصور قشر الكظر الحاد (سحب سريع) ,متالزمة آالم
عضلية ,دعث ,أالم مفصلية ,ارتفاع التوتر داخل القحف.
-2السلفاساالزين:
يتألف هذا الدواء من حمض 5أمينو ساليسيليك (5- )ASAالمرتبط بالسلفابيريدين برابط أزوتي ,يكون
امتصاص هذا الدواء ضعيفا ً في القسم العلوي من أنبوب
الهضم ولكن عندما يصل إلى القولون تقوم الجراثيم بقطع
الرابط األزوتي لمكونيه األساسيين.
يعود التأثير المفيد لهذا الدواء لوجود الساليسيالت مما أدىإلى تطوير أدوية تهدف إلى إيصال الساليسيالت بتركيز عا ٍل
إلى القولون دون استخدام السلفابيريدين كجزيئة ناقلة.
وللساليسيالت ثالثة أشكال:
أشكال تعتمد في تحررها على ال PHومغلفة بالراتين( )Resinومنها(.)Asacol, Salofalk, Ipocol
أشكال تعتمد في تحررها على الزمن ( Pentasa,.)Mesalasine
أشكال تصل بحامل جزيئي مع تحرير 5-ASAعندفصمها بأنزيمات الجراثيم القولونية ( Salazopyrin,
Olsalazine, Balasalazine
أ -المحافظة على الهدأة أو الهجوع:
إن الدور الرئيسي لل 5-ASAهو المحافظة على الهدأة
في التهاب القولون التقرحي ,وتظهر كل مشتقات
الساليسيالت فعالية متماثلة.
(مطاوعة أفضل بجرعة مرتين يوميا ً).
ب -المرض الفعال:
إن مركبات 5-ASAبجرعات أقل من 2غ/اليوم غير
فعالة في إحداث الهدأة في مرضى . IBD
تزداد االستجابة في المرض الفعال وخاصة في التهاب
القولون التقرحي عندما تصل الجرعة إلى 4غ/اليوم
وأكثر.
ج -ألتاثيرأت ألجانبية لمركبات 5-ASAوألسلفاساالزين:
تحدث التأثيرات الجانبية عند %45-10من المرضى وهي مدرجة في الجدول
التالي:
التأثيرات الجانبية للسلفاساالزين و 5-ASA
تاثيرأت ليس لها عالقة بالجرعة
• تاثيرأت لها عالقة بالجرعة
فرط الحساسية الجلدية( عادة مع التحسس الغثيان ,اإلقياء ,عسر الهضمالضوئي Photosensitivity
الحمى ,األالم المفصلية ,نقص المحببات القمه -الصداع فقر الدم االنحاللي ,فقرالدم الالمصنع تساقط األشعار التهاب البنكرياس ,التهاب الكبد ,التهاب ألم الظهرتأمور ,التهاب عضلة قلبية
العقم عند الرجال (مع السلفاساالزين) سوء امتصاص الفوالت التهاب األسناخ التليفي -التهاب كلية خاللي,(مع السلفاساالزين)
متالزمة نفروزية
-3معدالت ألمناعة :Immunomodulators
آ
أ -أالزأثيوبرين ) Azathiopyrine (AZAو -6مركابتوبورين (:)6-MP
يتقلب اآلزاثيوبرين في الكبد إلى -6مركابتوبورين ومن ثم إلى -6
ثيوغوانين .تثبط مستقلبات البورين تركيب الريبونوكليوتيد ولكن ألية
التعديل المناعي تكون بإحداث الموت الخلوي المبرمج للخاليا T
وذلك بتعديل اإلشارة الخلوية.
( -)1الفعالية واالستطبابات:
إحداث الهدأة أو الهجوع في داء كرون والتهاب القولون التقرحيالفعالين.
المحافظة على الهدأة بعد حدوثها في كال المرضين. إيقاف الستروئيدات وتوفيرها في كال المرضين. الوقاية من االختالطات التالية للجراجة في داء كرون المعقد(المتنوسر ,الواسع اإلنتشار).
( -)2الجرعة ومدة العالج:
يكون الهدف جرعة صيانة 2,5-1,5ملغ/كغ/اليوم من AZAأو 1,5-1ملغ/كغ /اليوم من 6-MPلكال المرضين.
إن مدة العالج بمركبات الثيوبورين في داء كرون يمكن أنتصل حتى 5سنوات ,أما في التهاب القولون التقرحي فهذا
األمر غير معروف ولكن يمكن االستمرار بالدواء طالما لم
تظهر تأثيرات جانبية له.
( -)3مراقبة العالج بالثيوبورينات:
يوصى بإجراء تعداد الدم الكامل:مرة أسبوعيا ً خالل ال 4أسابيع األولى,
ثم مرة كل ثالثة أشهر على األقل,
ومن المهم نصح المريض بإعالم الطبيب في أية شكوى
إضافية أو حمى أو أية عالمة موحية بوجود خمج.
( -)4التأثيرات الجانبية:
تثبيط نقي العظم التهاب البنكرياس الغثيان ,األلم البطني ,اإلسهال ارتكاسات فرط الحساسية (حمى,اندفاعات جلدية ,أالم عضلية)
اضطراب وظائف الكبد األخماج إن خطورة حدوث الخباثة عند المعالجةبالثيوبورينات قليلة جدا ً
-يمكن متابعة الثيوبورينات أثناء الحمل
ج -السيكلوسبورين )( :Cyclosporine (CsAفموي أو وريدي)
( -)1دور السيكلوسبورينات:
السيكلوسبورين الوريدي سريع التأثير ,وهو عالج منقذ لمرضى التهاب القولون
التقرحي المعند والذين يواجهون خطر استئصال القولون.
إن استخدامه موضع خالف بسبب السمية ونسبة الفشل على المدى البعيد.
نادرا ً ما يجب المثابرة على العالج ألكثر من 6-3أشهر ,دوره الرئيسي كجسر
للمعالجة بال . AZA
ال دور للسيكلوسبورين في عالج داء كرون.
( -)2الجرعة ومراقبة العالج:
2ملغ/كغ/اليوم وريديا ً.
لمراقبة العالج يجب :قياس ضغط الدم ,تعداد الدم الكامل ,وظائف الكلية وتركيز
( CsAالمستوى المطلوب 200-100نانوغرام/مل) ,وذلك عند بدء العالج ثم
بعد اسبوع واسبوعين ثم شهريا ً .ويجب كذلك قياس مستوى الكولسترول
ومغنزيوم المصل قبل البدء بالعالج.
• ( -)3التأثيرات الجانبية:
صغرى:
(ذكرت عند %51-31من المرضى)
ارتفاع التوتر الشرياني رجفان ,خدر ,دعث ,صداع اضطراب وظائف الكبد -ضخامة لثة ,شعرانية
كبرى:
(ذكرت عند %17-0من المرضى)
األذية الكلوية األخماج السمية العصبية(االختالجات) األخماج اإلنتهازية( المتكيسالرئوي الكاريني,
االسبرجيللوس)
د -معدالت المناعة األخرى:
( -)1الميكوفينوالت موفيتل : Mycofenolate mofetil
وله خصائص مشابهة لل AZAولكن له بداية تأثير أسرع ,وتأثيراته
الجانبية معتبرة وأكثر من AZAوتتضمن :أخماج السبيل التنفسي
العلوي ,التهاب السحايا الجرثومي ,اإلكتئاب ,الصداع.
له فعالية في التهاب القولون التقرحي الشديد والمعند على
الستروئيدات القشرية.
( -)2التاكروليموس :Tacrolimus
مثبط مناعة ذو تأثير مشابه للسيكلوسبورين ,إنما أقوى وبدء تأثير
أسرع .له فائدة في الداء المعوي اإللتهابي المعند على الستروئيدات
القشرية ,وتأثيراته الجانبية مشابهة للتأثيرات الجانبية للسيكلوسبورين.
-4المعالجات البيولوجية :Biologic Therapy
وجدت تراكيز مرتفعة من العامل المنخر للورم -ألفا ( α )TNF-tumor necrosis factor –α
في األمعاء المصابة وفي البراز عند مرضى داء كرون والتهاب
القولون التقرحي وهذه التراكيز مرتبطة بالفعالية السريرية للمرضين.
( )TNF-αمن السيتوكينات التي تلعب دورا ً هاما ً في شالل العمليةاإللتهابية ,والتقليل من فعالية ( )TNF-αبواسطة أضداد العامل
المنخر للورم-ألفا anti-tumor necrosis factor-αيدمر
الخاليا المؤثرة المفعلة من خالل الموت الخلوي المبرمج أو من خالل
اآلليات المرتبطة بجملة المتممة ,وهذا بدوره يؤدي لتخفيض هام في
اإللتهاب المعوي مع نتائج سريرية جيدة.
أول دواء مضاد للعامل المنخر للورم -ألفاهو )Infliximab (IFX
اُكتشفت أدوية أخرى تتداخل في شالل العملية اإللتهابية كما هو IFXمنها:
Adalimumab, Certolizumab, Natalizumab
إن أكبر خبرة سريرية في عالج الداء المعوي اإللتهابي بالمعالجاتالبيولوجية أتت من Infliximab
وهو أضداد IgG1وحيدة النسيلة محضرة كيميائيا ً ( %75أضدادبشرية و %25من الفئران).
أ -استطبابات المعالجة البيولوجية ((IFX = Infliximab
في التهاب القولون التقرحي:• -التهاب القولون التقرحي الفعال المتوسط إلى الشديد.
• -التهاب الجراب المعند والمعاود Refractory Pouchitis
• -التهاب القولون التقرحي المعتمد على الستروئيدات.
• -المداومة على هدأة المرض Maintenance of disease
.remission
ب -جرعة ال :IFX
• 5ملغ/كغ/وزن تسريبا ً وريديا ً في األسابيع6 -2 -0:
• وعالج مداوم أو صيانة 5ملغ/كغ/وزن كل 8أسابيع لمدة سنة مبدئيا ً.
ج -سالمة العالج بال :IFX
( -)1تفاعالت التسريب:
الحادة:خالل تسريب الدواء أو خالل ساعتين من ذلك ,واألعراض األكثر شيوعا ً:
الصداع ,الغثيان ,األلم الصدري ,الدوار ,الشرى ,الزلة التنفسية
وفي حاالت نادرة تحدث الصدمة التأقية ووذمة الحنجرة والصرير.
المتأخرة:بعد يومين أو بعد 12-3يوم من التسريب وهي تفاعالت شبيهة بداء المصل
واألعراض النموذجية :األلم المفصلي أو العضلي ,الحرارة ,الحمامى,
وذمة الوجه واليدين والجفن ,عسرة البلع ,الحكة ,الصداع.
وهذه التفاعالت نادرة الحدوث عموما ً.
( -)2األخماج:
•
•
•
•
يترافق استخدام ال IFXمع زيادة خطورة األخماج:أخماج الطرق التنفسية العلوية,التهابات السبيل البولي ,إنتان الدم ,ذات الرئة,
التهاب المعدة واألمعاء ,والخراجات البطنية.
وأهم األخماج هي تفعيل تدرن كامن ولذلك يجب نفي وجود تدرن كامن قبل
التسريب الدوائي وذلك عن طريق إجراء:
قصة مشددة لكشف احتمال تعرض سابق للتدرن.
تفاعل السلين الجلدي
صورة صدر
تصوير طبقي محوري للصدر(عند الشك) والبطن والحوض لنفي خراجات بطنية.
إن المرضى الذين تلقوا لقاحا ً للتدرن يكون تفاعل السلين الجلدي غير موثوق,كذلك هناك تبدالت باالستجابة بعد إجراء تفاعل السلين عند المرضى الذين يتناولون
الستروئيدات أو مثبطات المناعة األخرى.
( -)3قد يفاقم ال IFXالقصور القلبي ,ولم يثبت دوره في
إحداث اللمفومات أو الخباثات األخرى,
ولكن المتابعة كانت قصيرة ويفضل تجنب استخدام ال IFX
عند المرضى الذين لديهم خباثة.
-1معالجة التهاب القولون التقرحي الخفيف إلى
متوسط الشدة Mild to Moderate active
:UC
ب -التهاب القولون المزمن الفعال أو المعند
:Refractory or chronic active UC
ج -التهاب المستقيم والشرج المعنّد Resistant
:Proctitis
د -التهاب القولون التقرحي الشديد أو الصاعق
• :Severe or Fulminant UC