Transcript immun_4_ea_aprneuro

Akutfázis reakció; neuroés pszichoimmunológia
A Fogorvostudományi Kar hallgatói számára
2010. szept. 28.
Dr. Fülöp A. Kristóf PhD
egyetemi docens
Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet
©Fülöp AK 2010
Semmelweis Egyetem
1
Gyulladásos folyamatok
• Természetes immunitáshoz
tartoznak
Fajtái
Gyulladás
Az érrendszer*(ből kiinduló)
komplex és
univerzális
biológiai válasz(a)
szövetkárosító hatásra.
Szisztémás akutfázis
reakció (APR)
©Fülöp AK 2010
2
Összehasonlítás
Gyulladás
APR
Azonnali
Későbbi
Lokális v. szisztémás
Szisztémás
Általános
Küszöb felett
Elhatárolás,
felszámolás
regeneráció.
Homeosztázis helyreállítása,
(gyulladás gátlása)
©Fülöp AK 2010
3
Iniciáció (0-6 h*)
Vérzés &
Véralvadás
Vérlemezke
aktiváció
Necrosis
Bakterium
Komplement
aktiváció
IL-1
C5a C3a
Fagocita
aktiváció
ROI
TNF-, IL-1
lipidek
Immun
komplex
Vírus-fertőzött
sejt
Korai
pro-inflammatorikus
mediátorok példái
IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier. * Experimentális állatmodell
©Fülöp AK 2010
4
Blood clotting
kollagén
leukociták
PAF
TXA2
IL-1
PAF: platelet activating factor, TXA: thromboxane, IL:
interleukin
©Fülöp AK 2010
5
Iniciáció (0-6 h*)
Vérzés &
Véralvadás
Vérlemezke
aktiváció
Necrosis
Bakterium
Komplement
aktiváció
IL-1
C5a C3a
Fagocita
aktiváció
ROI
TNF-, IL-1
lipidek
©Fülöp AK 2010
Immun
komplex
Vírus-fertőzött
sejt
Korai
pro-inflammatorikus
mediátorok példái
6
Anaphylatoxinok szerepe
kemotaxis
©Fülöp AK 2010
7
• Szekréciós
– Hízósejt
degranuláció
!
©Fülöp AK 2010
!
!
8
Iniciáció (0-6 h*)
Vérzés &
Véralvadás
Vérlemezke
aktiváció
Necrosis
Bakterium
Komplement
aktiváció
IL-1
C5a C3a
Fagocita
aktiváció
ROI
TNF-, IL-1
lipidek
©Fülöp AK 2010
Immun
komplex
Vírus-fertőzött
sejt
Korai
pro-inflammatorikus
mediátorok példái
9
Makrofág aktiváció
LPS: Lipopolisaccharid
(bakteriális endotoxin),
CD14 (+ TLR4): LPS receptor
HMGB1: High Mobility
Group 1 protein
TNF, IL-1, IL-6
IL-8/CXCL8
10
A korai mediátorok pleiotróp
hatásai
• Kemotaktikus
– Leukocyta toborzás
• Szekréciós
– Hízósejt degranuláció: hisztamin
• Vasodilatáció
– Leukocyta: proteáz szekréció (pl. elasztáz)
• Permeabilitás 
• Génexpresszió
– HEV: adhéziós fehérjék
– (hepatikus) akutfázis fehérjék
©Fülöp AK 2010
11
Leukocyták extravazációja
Random
kontaktus
Mo
Grc
Gördülés
Ly
Tapadás
Diapedesis
Chemotaxis
©Fülöp AK 2010
12
Normális véráramlás
Gördülés
©Fülöp AK 2010
13
Transmigratio és exudatio
©Fülöp AK 2010
14
Tünetek
• Duzzanat (oedema)
• Pír (rubor)
• Lokális melegérzés
(calor)
• Fájdalom (dolor)
• Funkciókiesés
(functio laesa)
Gingivitis
(foginygyulladás)
©Fülöp AK 2010
15
Progresszió
Korai mediátorok
Szisztémás akutfázis-reakció (APR)
Második
Célsejtek:
hullám
Endothel,
mediátorok:
fagocyták,
TNF,
fibroblast,
IL-1,
keratinocyta,
IL-6,
TH2
IL-8
Gyulladás
(6-12 h*)
Máj
Akutfázis
fehérjék
Csontvelő
Leukocytosis
Zsírszövet
Lipid
mobilizáció
CNS
Hypothalamus
©Fülöp AK 2010
16
A szabályozás elvei
• Pleiotrópoia
– egy citokin
 sok
célsejt
©Fülöp AK 2010
17
A szabályozás elvei (folyt.)
• Redundancia
– ugyanazon célsejt  több citokin
• Kombinációs kontrol
• Időzítés
– pl. endothel:
• 1.P-szelektin, PAF(vérlemezke aktiváló
faktor);
• 2.E-szelektin, IL-8
©Fülöp AK 2010
18
A szabályozás elvei (folyt)
+ visszacsatolás:
jelerősítés
– pl. M  IL-1 
fibroblast  IL-8 
több M  stb. 
citokin vihar
– parakrin  endokrin
– helyi (lokális) 
szisztémás (APR)
19
A központi idegrendszer (CNS)
akutfázis-reakciója
• Gyulladásos citokinek  hipothalamusz
–
–
–
–
Láz
Étvágytalanság
Aluszékonyság
Hipofízis
-mellékvese
• Glukokortikoid
(CS)
szekréció
21
pirogén
citokinek
A láz humorális és
neuronális hipotézisei
PGE2
C5a
22
Humorális hipotézis
IL-1
TNF-
IL-6
Endothel /
mikroglia
PGE2
Prosztaglandin E receptor 3
a preoptikus area
(POA) neuronjain
Thermogenesis 
Hőledás 
dorsomedial
hypothalamus
(DMH)
(vasokonstrikciós
a bőrben)
23
A
gyulladásos
mediátorok
csökkentik
az étvágyat
anorexia
cachexia
24
IL-6
Gátolja a
citokintermelést
(pl IL6),
de fokozza a
citokinreceptor
expressziót
gyulladásgátlás
IL-6
IL-6
25
26
A gyulladásos citokinek metabolikus hatásai
LPL: Lipoprotein lipase, NF: nuclear factor
27
Energia-homeosztázist érintő változások
28
A zsírszövet (is)
gyulladásos citokinek
forrása, melyeknek
patológiás szerepe
lehet
29
A fő gyulladásos citokin IL-6 hatásai
leukocytosis©Fülöp AK 2010
30
A máj akutfázis reakciója (APR)
©Fülöp AK 2010
31
Génexpressziós változások a hepatocitákban:
Akutfázis plazmaproteinek (APP)
• Pozítív 
• Negatív 
– 1,5-2x
– 40-60%
• cöruloplazmin, Bfaktor, C3
• transzferrin, albumin,
fibronektin
– 2-4x
• haptoglobin, fibrinogén,
AAT
– 6-8x
• C1-inh.
– 100-1000x
• CRP, SAA
©Fülöp AK 2010
32
A májsejt APR-ben részt vevô receptorai
Növ. faktorok
IL-1 típusú citokinek
TGFß
HGFR
IL-1R-1
IR
PSK PTK PTK
PLC
TNFaR-1
G-protein
GAP
PKC
MAPK
NF-kB
cJUN JunB
c/EBP
HNF
PEA3
SRF
AP1
mRNA
APP-k
STAT3 STAT5
IL-6
típusú
citokinek
GR
TYK JAK2
©Fülöp AK 2010
IL-11R O-MR CNTFR LIFR IL-6R G-CSFR
33
Glukokortikoid
Az APP-k funkciói (1)
• véralvadás: fibrinogén
• opszonizáció: CRP (C-reaktív
protein)
– Autoantigének
– Bakt. fertőzés (Streptoc. pneu.
C-polisz.)
– A magas CRP szint = 2-3 x
koleszterin
©Fülöp AK 2010
34
Az APP-k funkciói (2)
• Proteáz gátlók: A2M (2-makroglobulin) (pánproteáz inhibitor), AGP (1-savas glikoprotein),
AAT (1-antitripszin)
Jobbra: AMG által bezárt
humán plazmin.
©Fülöp AK 2010
35
Az APP-k funkciói (3)
• Gyökfogó (antioxidáns)
– Coeruloplasmin (ferroxidáz)
©Fülöp AK 2010
36
Az APP-k funkciói (4)
• Komplement komponesek
– C3, C1-inh.
• Egyéb immunmodulátorok
– haptoglobin (MPh aktiválást gátolja),
AMG (IL-1 kötés)
• Szállítófehérjék
– haptoglobin: hemoglobin (Fe)
– SAA: lipoprotein, koleszterin (HDL része)
• Összefoglava
– a szignálok lecsendesítése, a gyulladás
csökkentése.
©Fülöp AK 2010
37
Az APP-k mérése
• Módszerek
– Vérsüllyedés (~ fibrinogén koncentráció)
– Serum protein elektroforézis
– CRP, SAA ELISA
• Jelentőség
–
–
–
–
Fertőzés kimutatása
Autoimmunitás
Terápia követése
Hemolitikus anemia (haptoglobin)
• Használhatóság
– A gyulladásos citokinek gyorsabban változnak.
– A APP-k az általános állapotot jobban tükrözik.
©Fülöp AK 2010
38
Az APP-k örökletes deficienciái
betegségeket okozhatnak
• AAT, ACT (1-antikimotripszin)
– fiatalkori májcirrhosis, bronchitis és
emphysema (dohányzás)
• Ceruloplasmin
– Vaslerakódás
szövetekben
©Fülöp AK 2010
AAT lerakódás hepatocitákban
39
A krónikus gyulladás
• amiloidózist
okozhat
RA: rheumatoid
arthritis
AA: arthritis
amiloidózissal
40
Az APR szerepe a
gyulladás
terminációjában
IL-4,10,13
TH2
Szövet sérülés
Oldott mediátorok
Helyi
gyulladás
Citokin antagonisák,
antiinflammatorikus
lipidek
APR
Máj
Hth
MVK
Hth: hipotalamusz,
MVK:
mellékvesekéreg,
CS: kortikoszeroid
APPk
©Fülöp AK 2010
CS
41
Neuroimmunológia
42
Az immunrendszer és az idegrendszer között
számos kölcsönhatás ismert
környezet
• 1. Az immunszervek (csontvelő, lép,
timusz, nyirokcsomók) beidegzéssel
rendelkeznek
• 2. A neurotransmitterek (Ach, VIP,
noradrenalin, substance P, hisztamin)
immunmodulációs hatásúak
• 3. A hormonok (CRH, leptin, -MSH)
szabályozzák a citokinek egyensúlyát
• 4. Az immunrendszer befolyásolni képes
a testhőmérsékletet, az alvást és
táplálkozást
• 5. Az MHC molekulák befolyásolják
neurológiai kapcsolatok létrejöttét.
viselkedés
cytokines,
neuropeptides
43
LYMPHOCYTA RECEPTOROK
kostimulációs molekulák
Co-stimulatory
molecules
ko-receptorok
adhesion
adhéziós molecules
molekulák
kemokin receptorok
chemokine
receptors
Neurotranszmitterek és
hormonreceptorok
citokin receptorok
Noradrenalin, Ach, Ser, CRH, SP, nemi hormonok, hisztamin, stb.
44
A katekolaminok hatása a T-sejt
polarizációra
• 2-recetorok csak a
TH1 sejteken vannak
• Az agonisták gátolják
a INF- expressziót,
• de nem befolyásolják
az IL-4-et.
• Ezért Th2 felé tolják
el az immunválaszt
©Fülöp AK 2010
45
Limfokinek és monokinek endokrin hatásai
46
Az immunrendszer által termelt neuropetidek
47
A gyulladás neuromodulációja
©Fülöp AK 2010
48
Az immunrendszer idegrendszer és az
közös vonásai
Immunrendszer
mobilis sejtek
Idegrendszer
1.
komplexitás
2.
hálózatos szerkezet
3.
szinapszisképzés
4.
memória
5.
kognitív funkció
helyhez kötött
sejtek
49
Pszichoimmunológia
©Fülöp AK 2010
50
A kedélyállapot és az immunitás
• Azok a betegek, akiknek az alapbetegségükön túl
depressziójuk is van, 3x olyan valószínű módon
halnak meg az alapbetegségükben, mint akik nem
depressziósok
• A rossz kedélyállapot immunszuppresszív hatású
51
Az immunaktiváció a depresszióra
emlékeztető tünetegyüttest hoz létre
Örömtelenség
Rossz
közérzet
Gyengeség
Túlzott
fájdalomérzet
Aluszékonyság
Gyenge
figyelem
Étvágytalanság
Visszahúzódás
társaktól
52
A hallucinogén drogok hatása
Fertőzésekkel szembeni csökkent védelem!
53
Dohányzás
A krónikus nikotinexpozíció is immunoszupresszív
54
Máshol kerül(t) szóba
•
•
•
•
•
Komplement
Vírus okozta gyulladás
Terhesség
Kilökődési reakciók
Idegrendszert érintő autoimmun betegségek
©Fülöp AK 2010
55