A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről

Bálintné F. Mária

Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont

A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről

Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr. B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

2

Miről lesz szó ?

• a rejekció (kilökődés) oka • a rejekció típusai • milyen immunfolyamatok okozzák • ezeket hogyan lehet fékezni • újabb lehetőségek

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

3

Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ?

• azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent • a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a

sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat.

• ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6.

kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva

• az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert

molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a megsemmisítés, elimináció érdekében.

• a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja

tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. )

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

4

A rejekció – támadás az idegen anyag ellen

„Idegen” MHC felszíni sejtmintázatot hordozó „graft-nyuszi” T-sejtes támadás Az „idegent kiszagoló” és „felbőszülő” T-sejt-kopók. Hogyan „harapnak” ?

A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

5

A rejekció klinikai megjelenési formái

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

6

Hiperakut rejekció

endotél sejt a graft kapillárisában

MHC I-II alloantigén, pl. vércsoport antigén

+

keringő preformált specifikus antitest kötődik az antigénhez

=

komplement aktiváció, endotél károsodás, gyulladás, trombózis, a beültetett szerv heveny elhalása Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel

„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

7

Alloreaktív CD8+ citotoxikus (killer) T-sejt

Akut rejekció

tubulus-sejt, parenchyma károsodás, intersticiális gyulladás tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex Alloreaktív antitest endotél-gyulladás „endotelialitisz” endotél sejtek A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására

„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

8

Az akut rejekció kialakulása

Vese-graft az antigén-bemutató (APC) dendritikus (nyúlványos) sejtekkel A dendritikus sejtek a recipiens lépbe vándorolnak, az effektor T-sejtek aktiválódnak Az effektor T-sejtek a graftba jutnak, megtámadják az eltérő MHC struktúrákat A T-sejtek a graftot elpusztítják

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

9

Krónikus allograft nefropátia - CAN

A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom módosult működésű makrofágok APC Késői típusú túlérzékenységi reakció (DTH) alakul ki T-sejtes citokin-közvetítéssel érfal simaizomsejtek citokinek citokinek alloantigén specifikus CD4+ T-sejtek fokozott rostképződés, angiogenezis, simaizomsejtek átalakulása Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis, hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom.

Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9:1265-71, 2009.

„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

10

A rejekció immunológiai részletei

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

11

Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég

A graft magvas sejtjei, MHC-I kötődés A graft bemutató sejtjei (APC), MHC II. kötődés IL-2 termelés, sejtszaporodás (proliferáció) Celluláris válasz aktiválódnak a CD8+ killer T-sejtek aktiválódnak a CD4+ helper T-sejtek IL-2 termelés, T/B proliferáció makrofág aktiválás Humorális válasz A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció

Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

12

Kostimuláció és gátlása

• a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni

fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki (pl. T-sejt CD28 – célsejt B7).

• a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK)

és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják

• az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a

kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok) működését gátló szerekkel lehet fékezni

• a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket

érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

13

A hagyományos antirejekciós kezelés

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

14

Antirejekciós szerek

• kortikosteroidok

: DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere, számos, súlyos mellékhatással.

• antimetabolitok

: azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf). A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin).

• kalcineurin-gátlók (CNI)

: ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják. Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is.

• mTOR-gátlók

: sirolimus, everolimus. Az mTOR ( m ammalian T arget O f R apamycin) nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt.

• monoklonális antitestek

: OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja, IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek.

Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

15

Az akut rejekciók kezelése sikeres

Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni

Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41:3270-71, 2004.

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

16

A krónikus graft vesztés aránya nem változott

~ 80% A krónikus graft vesztés főbb okai

• poliomavírus (BK nefropátia) • kalcineurin-gátló toxicitás • antitestes rejekció • kardiovaszkuláris • elégtelen együttműködés..

A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították

Opelz G. et al: Transplantation, 87:795-802, 2009.

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.01.

17

Újabb antirejekciós lehetőségek

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

18

1. jel – TCR/MHC APC CD4 T-sejt

A kostimuláció gátlás

Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül 2. jel – CD28/B7 bemutatott idegen fehérje Belatacept kostimuláció-gátló, vesetranszplantált betegek rejekciójának megelőzésére engedélyezve Tofacitinib Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris enziminhibitor, fázis-2b klinikai vizsgálatban ASKP 1240 humán eredetű anti-C4d atitest, jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes, de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat.

Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

19

A Belatacept a B-sejten is hat

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

20

Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal

Pozitívumok – lehetséges előnyök

• havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?) • gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek • javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést • elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR

Negatívumok – potenciális hátrányok

• a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia

keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen)

• egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt

kivontak

• a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt

a ciklosporinnal összevetve

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

21

Összefoglalás

• a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nem-

szelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes immunválaszra hatnak

• az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen

csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik kombinációjukkal sem javult

• a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős

szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek

• a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz

szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak

• a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van,

negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

22

Köszönöm a figyelmet

23