Transcript saját enzimaktivitással rendelkező receptorok Láncreakciót elindító

Megoszlás a szervezetben
Hidrofil, nagy molekulák (inulin, 5500 D)
 Hidrofil kis molekulák (aminopirin, acetil szalicilsav)
 Lipofil molekulák (etanol)
 Vér-agy gát
Qt=VCt V=Q t /C t (Virtuális térfogat)
beadott dózis/plazma koncentráció
az a térfogat, amelyet a beadott dózis elfoglalna, ha
mindenhol a plazmában mért koncentrációban lenne
jelen (a plazma a test kb 5 %-a)

Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability)
A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető
hányada -(0-1)
Plazmakötődés



A plazmakötődés megakadályozza a
xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt
jobb elérését
Reverzibilis/irreverzibilis,
affinitás, Kd= szabad xenobiotikum koncentráció
x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely
koncentráció
Tiroxin plazmakötődése patkányban és
emberben
Emberben tiroxinkötő globulin, TBG a tiroxin molekulák
2/3-a TBG-hez, a többi molekula prealbuminhoz vagy
albuminhoz kötődik
 Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben
 Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a
szabad tiroxin ürülését a vérből
Patkánynál a hipofizis-hipotalamusz- pajzsmirigy
visszacsatolás mentén a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt
pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél a tiroxin
plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak
daganatot.

Elimináció





Biotranszformáció
Ürülés vizelettel
Ürülés bélsárral
Ürülés tüdőn keresztül
Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel,
bőrmirigy-váladékkal, stb
Elimináció mérőszámai




Eliminációs felezési idő, perc
Clearancevese: a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége,
ml Cl=Cu*V/C
ahol
Cu a molekula oncentrációja a vérben
V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogata
C a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés
időtartamának a felénél
Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős
Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe
vételével
Receptorok típusai


Sejten belüli receptorok
Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok
saját enzimaktivitással rendelkező receptorok
Láncreakciót elindító receptorok
Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok
ioncsatornák
Intracelluláris receptor
Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor
Tirozin kináz
Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor:
jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el
G-fehérjéhez kötött receptor
Ioncsatorna
Dózis-hatás



Receptor hatások
Antagonista
agonista
Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilát
koncentrációjának függvényében
Hatás
szalicilát [mg / 100ml vérplazma]
140
• láz
• kiszáradás
• acidózis
120
• hiperventilláció
• fülzúgás
100
• gyulladásgátló
• húgysavürítést fokozó
• reumatóid artritis
60
40
20
0
• lázcsillapító
• fájdalomcsillapító
• aggregáció gátlás
• gyomor irritáló, vérzés
• hiperszenzibilitás
• véralvadás gátlása
MÉRGEZÉS
• veseműködés leáll
• légzésbénulás
160
80
Mellékhatás
Célmolekulán ható xenobiotikumok


Szerves foszfátészterek-acetilkolin észteráz
gátlás
Acetil-szalicilsav:
ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek
irreverzibilis gátlása
Posztaglandinok bioszintézise
Membrán foszfolipidek
Kortikoszteroidok
Lipooxigenázok
Foszfolipáz A2
Arachidonsav
ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2,
Hidroperoxidok
Endoperoxidok
Leukotriének
Tromboxán
• Vérlemezke
aggregáció
LTB4
Kemotaxis
LTC4
Bronchus
konstrikció
LTD4
LTE4
Asztma, allergia
mediátorok
PGE2
PGF2a
PGI2
• Gyulladás
• Láz
• Fájdalom
• érösszehúzás
• Méhösszehúzás
• Értágítás
• Vérlemezke aggregáció gátlása
• Értágítás
Daganatkeltő kóroki tényezők



Fizikai (ionizáló sugárzás)
Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus
karcinogének)
Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita
férgek, stb)
A daganat kialakulásának lépései





1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában
szükséges, de nem mindig)
2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció
kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor)
3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek
működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott
sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai
jelek
4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és
minőségi változások)
5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása
Iniciáció
Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok)
Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil
molekula részeihez (pl Guanin C8, M2, M3, O6,
Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS
adduktok kialakulásához vezet.
DNS addukt kialakulása nem mindig jelent
iniciációt:




Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd
az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS
részletet---normális sejt
A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz
változást a sejt működésében---normális sejt
A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését
---a sejt elpusztul
A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció
fixálódik
A DNS javító kapacitás néhány szervben



Máj: jó
Vese : közepes
Agy: szinte teljesen hiányzik
Promóció: sejtosztódás elősegítése megfelelő
időn belül, többszöri, meghatározott
gyakoriságú promóter ágens hatással




Nem genetikai folyamat
Eltávolítható
Mikroszkóppal látható elváltozás
Dózisfüggő, de van küszöb
Promóter ágensek





Mitogének (sejtosztódást stimuláló
anyagok): hormonok, gyógyszerek
Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenléte
nyálkahártyán (állandó helyi sjtosztódás)
Máj enzimeket indukáló anyagok
Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások
(dörzsölés)
Vérvesztés (patkánynál, leukémia
kialakulásában)
Daganatellenes terápia




Sebészeti
Radioterápia
Gyógyszeres
Komplex
Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása



Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak
szintézisének gátlása) pl.: methotrexát,
antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin
analógok, purin antagonisták
DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével
gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások
léphetnek fel), pl:cyclophosphamid
Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS
láncok újra-egyesítését)
A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló
szerek





Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek
(Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol,
taxotere
Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron
származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók,
antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek
növekedését akadályozzák
Citokinek (interferonok, interleukinok): a gazdaszervezet
tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik
Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a
tumorsejtek életképességét csökkentik
Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni
receptorokat
Áttét képződést csökkentő szerek


Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata
danatokból kiinduló csont- áttét képződést
Avastin, thalidomid: gátolja a daganat
érhálózatának kialakulását
A daganatos beteg életminőségét javító szerek



Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása
Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek
szaporodását
Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek
reaktív csoportjait az egészséges szövetekben

Felkészüléshez ajánlott irodalom:
Niesink et al: Toxicology, Principles and
applications (1996.) CRC Press, LLC and Open
University of the Netherlands
ISBN: 0-8493-9232-2
Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia
(2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest
ISBN: 978 963 226 137 9 (I kötet)