Transcript szemenyei - Izotóp Intézet Kft.

Peptid alapú radiofarmakonok a diagnosztikában
és terápiában
Dr. Szemenyei Erzsébet
Izotóp Intézet Kft.
 Szomatosztatin receptor ligandumok - neuroendokrin t.
 Gastrin-releasing peptide (GRP) receptor ligandum
 RGD (Arg-Gly-Asp) peptid – metasztázisok, angiogenézis
 α-Melanocita stimuláló hormon, melanokortin-1 receptor
ligandum – m. melanoma
 Substance-P receptor - glioblastoma
 Vasoactive intestinal peptide (VIP) receptor ligandum
epiteliális tumor
 Kolecisztokinin receptorok – kissejtes tüdőrák, pajzsm. carc.

99mTc-vegyületek
gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
2
Szomatosztatin (ST) receptorhoz kötődő radiofarmakonok
ST receptorok kóros előfordulása:

neuroendokrin tumorok, medulláris pajzsmirigy carcinoma

emlőtumorok kb. 50 %-a

lymphoma

hypofizis tumor

agyi astrocytoma
ST: Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
vérben gyorsan elbomlik, de a hasonló geometriájú származékai nem!
Szomatosztatin analógok
Octreotid:
D-Phe-Cys-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr
Pentetroid:
DTPA- D-Phe-Cys-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr
111In-Pentetroid = „Octreoscan”
3Tyr-Octreotid (TOC): D-Phe-Cys-Tyr-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr
99mTc-HYNIC-Octreotid:
99mTc-(tricin) -hidrazino-nikotinamid-Octreotid
2
(HYNIC)
3
A 99mTc-mal való jelzés újabb módszerei
99mTc-HYNIC-Tricin
4
99mTc-EDDA/HYNIC-TOC
99mTc-HYNIC-TOC:
TEKTROTYD (POLATOM)
5
Szomatosztatin analógok
Vapreotid:
99mTc-P829
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp
(NeoSpect, Depreotid):
99mTc[N S],
3
vapreotid analóg
(N-Me)-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-CH2-CO-NH-CH2-CH(NH2)-CO-Lys-Cys-Lys
Tc=O
ST-2,3,5 altípusú receptorok (tüdőtumorok)
Egyéb: 12 %-ban plazmaproteinekhez kötődik, 1-18 % vizelettel ürül
Kit tárolása: -10 oC
Peptidtartalom: 47 g/ampulla
Jelzés: 555-740 MBq 99mTcO4 10 perc forralás
Lehűtés: szobahőfokon áll 15 percet, 1 beteg/ampulla
Jelzett anyag: 5 óráig stabil (25oC)
Esetleges kicsapódást vizuálisan (ólomüveg mögött) ellenőrizni kell!
6
99mTc-jelzett
egyéb peptidek onkológiai céllal
Gastrin-releasing peptide (GRP): 27 aminosavból áll; receptorai
megjelennek bizonyos tumorokban:
tüdő-, mell-, prosztata-, hasnyálmirigy- és bélrákban
Bombesin (BN) analogok : 14 aminosavat tartalmazó neuropeptidek,
amelyeknek rendkívül nagy az affinitásuk a GRP-receptorokhoz.
BN: Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
BN-analógok jelzése:
T
MAG3 [ N3S]DADT [N2S2]- centrumokon,
vagy trikarbonil-módszerrel
T
MAG3
DADT
7
Jelzés
99mTc-trikarbonil
prekurzorral
8
99mTc-jelzett
egyéb peptidek onkológiai céllal
RGD- peptid : bizonyos integrinekhez kötődnek, amelyeknek szerepük
van az angiogenézisben és a metasztázisok kialakulásában.
RGD: Arg-Gly-Asp
Jelzés:
HYNIC-módszerrel
-Melanocita stimuláló hormon (-MSH): 13 aminosavból áll, a bőrpigmentációért felelős, a melanocortin-1 receptorokhoz kötődik,
peptid analógja a Cys-Cys-MSH jelezhető
99mTc-mal.
malignus melanoma
111In-DTPA-Arg1-substance-P:
substance-P receptorokhoz kötődik,
melyek a glioblastomákban fordulnak elő elsősorban, de jelen vannak a
medulláris pajzsmirigy karcinómában és mellrákban is.
Substance-P: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met
9
99mTc-jelzett
egyéb peptidek onkológiai céllal
Vasoactive Intestinal Peptide (VIP): 28 aminosavból álló peptid, a vipreceptorok jelen vannak majdnem minden humán epiteliális
tumorban, beleértve a hasnyálmirigy adenokarcinómát is.
Jelentősége: pozitív marker ezekben az esetekben, amikor nincsenek
a tumoron szomatosztatin receptorok.
Jelzés: I-123-mal és Tc-99m-mal
Tc-99m – VIP-aminovajsav-Gly-Gly-(D)-Ala-Gly
Kolecisztokinin receptorok: jelen vannak medulláris pajzsmirigy
karcinómában, kissejtes tüdőrákban, gasztrointesztinális tumorokban.
Jelzése:
111In-DTPA-n
át
Tc-99m: Trikarbonil-módszerrel
Lys-His-Lys-His-kolecisztokinin 8
10
99mTc-vegyületek
gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
Gyulladás: a szervezet reakciója bármilyen külső, sértő behatásra
(a makroszkopikustól a molekuláris szintig)
Fertőzés: a mikroorganizmus bejutása váltja ki a hatást
Nem specifikus, nem Tc-vegyületek : Ga-citrát, FDG
Nem specifikus 99mTc-vegyületek
Jelzett nem-specifikus humán poliklonális immunoglobulinok (HIG)
fertőzéses gócban: megnövekedett vascularis permeabilitas miatt
dúsul, lassú vér-clearance,
99mTc
vagy 111In jelzésűek, ha 24-48 óra kell
Jó: Izom / csont / tüdő / hasüregi lézióknál, HIV-betegnél is
Jelzett liposzómák
Felületre PEG-réteg: keringésben marad, mert a mononukleáris fagocita rendszer nem ismeri fel, a fertőzésben viszont a megnövekedett
vascul permeabilitás miatt dúsulnak.
In vitro jelzés 99mTc-HMPAO, 111In-oxin
Jobb, mint HIG: izom / csont / hasüregi lézióknál. (többinél mellékreakció)
11
99mTc-vegyületek
gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
Jelzett avidin - biotin rendszer
Avidin (66 kDa) a megnövekedett vasc. permeabil. miatt dúsul a
fertőzés helyén, ezt adják be pretargeting ágensként, majd több
órával később a jelzett biotint, ami „megtalálja” a lokalizálódott
avidint.
Jelzés:
MAG3-biotin konjugátumom keresztül vagy
Me2NGly- Ser-Cys-(Acm)-Lys(Biotin)-Gly aminosav
szekvencia révén.
Jelzett leukociták - a leukocita infiltrációk specifikus indikátorai
ex vivo+reinj.= „gold standard”
Csak! lassú, krónikus esetben kisebb a granulocita válasz,
Tc-HMPAO-jelzésnél a stabilitás nem kielégítő.
12
99mTc-vegyületek
gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
Antigranulocita Ab. és fragmentumok - granulociák felületén
lévő antigén elleni Moab.-tól várták a specif. kötődést in vivo,
de erre csak a (specif.+ nem specif.) felvétel után kerül sor.
Anti-Granulocyte BW 250/183 Moab, 2 ampullás kit, (1 mg Moab)
Jelzés: propán-tetrafoszfonát + SnCl2 tartalom felvétele
5 ml fiz. sóban, ebből 1 ml-t adnak a Moab-hoz (24 g Sn2+),
majd 2-7 ml 99mTcO4-- -et. T = 10 perc, szobahőmérséklet
1. indikáció: csontvelő szcintigráfia,
200-400 MBq
2. indikáció: gyulladás immuno-szcintigráfia, 400-800 MBq
Leképezés: 3 – 6 óra után.
Farmakokinetika lassú, ajánlatos a 24 órás kép is!
99mTc-antigranulocita
Fab’ fragment (LeukoScan, Sulesomab )
740 MBq / beteg, 3-4 óra, a kép informatív, kései kép: 7-8 ó (nem 24 !).
13
99mTc-vegyületek
gyulladások, fertőzések vizsgálatánál
Interleukinok - granulociták felületén lévő receptorokhoz kötődnek
jobbak az 111In-leukocitáknál, limit: 10 ng/kg
Jelzés:
99mTc
Interleukin-1: Staphylococcus aureus kimutatására a legjobb
Interleukin-2: T-limfocitákon kötődik, krónikus gyulladás kimutatására
Interleukin-6: Rheumatoid arthritis (preklin.), Hynic-Tricin módszer
Interleukin-8: 8,5 kDa fehérje, neutrophil receptorokhoz kötődik
E-selectin antitestek - Az E-selectin az aktiválódott endothelialis sejtek
felületén megjelenő adhéziós molekula, az ez elleni antitest jó leképezést
ad arthritisben és krónikus bélgyulladásban.
Jelzett antibiotikumok - Ciprofloxacin (Infecton), az osztódó baktérium
DNS gyrase enziméhez köt. Fertőzésre specifikus, nem a gyulladásos
folyamatra. Ugyanakkor alkalmas a gyulladt synovium árnyalt leképezésére,
a kezelések monitorozására (klinikai vizs.: kép 4 óra után).
Humán neutrofil peptidek – 29-30 aa, kationos töltés elősegíti a mikroorg.kötődést
14
Peptideké a jövő
1. Specifikus: receptor-ligandum kölcsönhatás
2. Stabilitás növelése: módosíthatók nem természetes
aminosavakkal
3. „Molecular imaging” alapvegyületei lehetnek
15