Transcript ppt - Regionális Immunológiai Laboratórium

Kórházhigienikus képzés, DE OEC
KLINIKAI IMMUNOLÓGIA I.
„AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSE”
Dr. Sipka Sándor
DE OEC III. sz. Belgyógyászati Klinika
Regionális Immunológiai Laboratórium
A főbb ábrák és táblázatok forrása: Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva:
Az immunológia alapja, Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007 (FBR)
I/1. AZ IMMUNRENDSZER SAJÁTOSSÁGAI,
IMMUNOLÓGIAI ALAPFOGALMAK
A. Az immunrendszer feladata:
a szervezet külső és belső felszíneit
védő kémiai és biológiai védelem
kialakítása külső „paraziták” (fertőző
mikróbák) és belső „paraziták”
(malignus sejtek) ellen a „saját” és az
„idegen” felismerése és elkülönítése
alapján.
B. Immunológiai alapfogalmak
• az antigén: minden olyan anyag, ami ellen az
immunrendszer vele reagálni tudó
• ellenanyagot (antitestet) vagy sejtet hoz létre
– antigén felismerő molekulák:
antitestek
T sejt receptorok
– limfociták:
T sejtek:
B sejtek/plazma sejtek: ellenanyag termelő sejtek
NK sejtek: természetes ölő sejtek
mononukleáris fagociták ( monociták, makrofágok):
antigén feldolgozás, gyulladás képzés
Fő hisztokompatibilitási komplex (MHC), emberben HLA rendszer
molekulái:
HLA-I molekulák: minden magvas sejt felszínén jelen vannak
HLA-II molekulák: B sejtek, aktivált T sejtek, makrofágok,
dendritikus sejteken, vaszkuláris endothelium sejtjein,
feladatuk az antigén bemutatás a T sejtek számára
citokinek:
szolubilis, nem antigénspecifikus molekulák, szerepük az
immunválasz folyamatainak szabályozása
(gátlása, serkentése)
komplement rendszer:
fehérjebontó enzim rendszer, minek aktiváció utáni
végterméke sejt feloldódást eredményez, ezáltal kiemelt szerepe
van a mikróbák elleni védekezésben.
Immunrendszer összetevői
A felnőtt emberi vér sejtjeinek
referencia értékei
Vörösvérsejt szám (RBC) T/l (1012/l)
férfi: 4,5-5,9
nő: 4,1 x 5,1
Fehérvérsejt szám (WBC) G/l (109/l)
felnőtt: 5-10
Fehérvérsejtek százalékos megoszlás
Segment Eosinophil Basophil Lymphocyta Monocyta
Felnőtt
40-70%
2-4%
Thrombocytaszám (PTL) (109/l)
felnőtt: 150-400
0,5-1%
20-40%
4-8%
TERMÉSZETES IMMUNITÁS:
az immunválasz veleszületett részét foglalja magába,
döntő szerepe van az immunválasz beindításában,
szabályozásában és a végrehajtó fázisban.
SZERZETT (ADAPTÍV) IMMUNITÁS:
egy bizonyos antigén receptor típusú sejtklón felszaporodása
az egyedi immunválasz sejtes és humorális folyamatainak
létrehozásához.
Memóriája van.
Szabályzása összefügg a természetes immunitással.
AZ IMMUNVÁLASZ 3 SZAKASZA
(FBR)
Az antigén megjelenése előtt kialakul a válaszoló (T és B) sejtek készlete,
az antigén ebből választja ki a a specifikus antigénreceptort hordozó sejtet
(felismerési szakasz), osztódás és differenciálódás következik (központi
szakasz), majd a felszaporodott specifikus sejtek, illetve termékeik és a
nem antigénspecifikus immunológiai mechanizmusok (komplement,
phagocyták, stb.) eltávolítják (végrehajtó szakasz) az antigént
ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS
IMMUNVÁLASZ
(FBR)
Az elsődleges (primer) immunválasz hosszabb idő alatt alakul ki és kisebb
intenzitású, a másodlagos (secunder) válasz gyorsabb és erőteljesebb. A válasz
antigénspecifikus, hiszen a másodszor adott (A) antigénnel együtt először adott
eltérő (B) antigénre a szervezet elsődleges immunreakcióval felel.
I/2. A VELESZÜLETETT, TERMÉSZETES ÉS A
SZERZETT IMMUNVÁLASZ ELEMEI
VELESZÜLETETT
SZERZETT
komplement
antitestek
Phagocytasejtek, NK, DC
Lymphocyták, DC
FcR, CR, citokinreceptorok
BCR, TCR
antigénspecificitás
Igen korlátozott
(mintázatspecificitás)
Igen
erősítés
lineáris
Exponenciális
immunmemória
nincs
van
az antigénnel való kölcsönhatás
random
szelektív
latencia
nincs
van
(FBR)
I/3. AZ IMMUNVÁLASZ JELLEMZŐI
•
•
•
•
•
antigénspecificitás
sokféleség (diverzitás)
szelektivitás (a kész felismerő
receptor struktúra válogatja ki az
antigént)
érzékeny (kis mennyiségű antigént is
felismer)
memóriája van ( „emlékezik”)
II. A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS
MŰKÖDÉSE
II/1. A FAGOCITA SEJTEK ÉS A
FAGOCITÓZIS
a.) professzionális fagocita sejtek:
- mononukleáris (monocita/makrofág)
- polimorfonukleáris (neutropfil granulocita)
b.) szövet specifikus fagociták: máj (Kupffer
sejtek),
tüdő, lép, vese, hashártya makrofágjai
agyi mikroglia
Fagocitózis:
•
partikulum (mikróba) bekebelezés (endocitozis)
•
alkotóelemekre bontás
•
„megölés” (killing) rövid életű oxigéntartalmú gyökökkel
•
(szuperoxid, hidrogén hiperoxid, hipoklorit,
nitrogén monoxid (NO)
•
antigén bemutatás (MHC-II/peptid) (dendritikus sejtek)
•
kemotaxis (irányított migráció)
bakteriális termékek
(formil-metionin-leucil-fenilalanin, fMLP)
komplement termékek ( C5a, C3a)
mediátorok, citokinek (PAF, IL-8)
leukotrienek hatására
•
fagocita receptorok:
Fc receptorok ( IgG kötés)
komplement receptorok ( CR1, CR2, CR3, CR4)
szénhidrát (lektin) kötő receptorok
(pl. mannóz receptor)
•
opszonizáció: bekebelezendő partikulum „bevonása”:
IgG-vel,
komplement aktivációs termékkel.
(FBR)
A fagocitózis folyamata: A phagocytasejtbe endocitózissal bekerülő antigén
lysosomákkal olvad össze, phagolysosoma keletkezik, ahol a különböző
bontóenzimek hatására a fagocitált antigén alkotóelemire esik szét. Előfordul
azonban az, hogy az antigén egy része peptid formában megmarad, ekkor a
sejt MHD-II molekuláival együtt kikerül a plazmamembránra és a
phagocytasejt antigénbemutató sejtként viselkedik
AKTIVÁLT FAGOCITÁK TERMÉKEI
(FBR)
NEUTROPHIL GRANULOCYTÁK
(FBR)
II/2. A komplement rendszer
A vérplazmában és testnedvekben lévő glikoproteinek alkotják,
melyek a gyulladás képzést, az immunkomplexek szolubilizációját
és a kórokozók elleni védelmet szolgálják.
(FBR)
A komplementakvitáció folyamatának és biológiai hatásainak
áttekintő ábrázolása
A komplementrendszer alternatív
reakcióútját aktiváló felszínek
(FBR)
(FBR)
A komplementrendszer funkciója akut fertőzés kezdetén
(bal oldal) és az akut fertőzés lezajlása
utáni helyzetben (jobb oldal)
II/3. FC RECEPTOROK,
ADHÉZIÓS MOLEKULÁK
II/3a Fc receptorok
Az Fc receptorok az immunglobulinok Fc végének
megkötésére szolgáló sejtfelszíni struktúrák, melyen
különböző sejtaktivációs folyamatokat indítanak el.
(FBR)
(FBR)
Az FcγR és komplementreceptor-mediált fagocitózis
II/3b. Adhéziós molekulák
Az adhéziós molekulák szerepe:
•
•
•
Sejt-sejt kapcsolat
Fehérvérsejtek-extracelluláris matrix kapcsolat
Fagociták –idegen partikulumok kapcsolata
Az adhéziós molekulák típusai
Immunglobulin-szerű adheziós molekulák
(FBR)
(FBR)
A transzmigráció folyamata
Szelektinek
(FBR)
Integrinek
(FBR)
•
•
•
•
Kadherinek (homofiliás kapcsolatok sejtek között)
E kadkerinek ( epitel)
N kadherin (ideg, izom, vese)
P kadherin (placenta epitel)
R kadherin (retina)
CD44 molekula:
• limfoid sejtek hialuronsav részéhez kapcsolódik
kemokinek: kemotaxist kiváltó molekulák :
• C3a, C5a, fMLP, PAF
kemokin receptorok :
• CCL2, monocitákon, limfocitákon
• CXCL8: neutrofileken
• CXCR4 T sejteken: HIV-1 kötés
• CCR5 makrofágokon : HIV-1 kötés
(CCR5 genetikai etnikai eltérések!)
II/4. Citokinek
A citokinek szolubilis sejtkommunikációs sejttermék
molekulák, melyek szerepet játszanak:
• Gyulladásban, antigén bemutatásban, csontvelői sejtek
érésében,
• immunsejtek aktiválásban, adheziós molekulák
expressziójában.
A természetes immunválaszban a főleg aktivált makrofágokból
szármatazó
• tumor nekrózis alfa (TNF alfa), interleukin 1 (IL-1) és IL-6 a
fertőzést követő gyulladást fokozzák
• a kemokinek a fehérvérsejteket vonzzák a gyulladás
helyére
• IL-12 stimulála a makrofágok interferon gamma (IFN
gamma) termelését
• IFN alfa korai antivirális citokin
• IL-10 gátolja a makrofágok citokin termelését
Az adaptív immunválaszban az aktivált T sejtekből Th1,
Th2 és regulatív Treg sejtek képződnek.
Th1 sejtek citokinjei a mikrobiális védekezést fokozó
citokineket termelnek:
IL-2, IFN gamma, IL-12, IL-18, IL-23
Th2 sejtek: az allergiás hajlamot erősítő citokineket
temelnek: IL-4, IL-5, IL-13
A regulativ sejtek:
• Tr1 ( IL-10 termelés)
• Tr3 (transforming growth factor beta, TGF beta
termelés)
• Treg ( IL-10, TGF beta termelés) (szuppresszor hatás)
(FBR)
II/5. MHCI/MHCII /MHC III gének
•
A 6. kromoszóma rövid karján elhelyezkedő fő hisztokompatibilitási
génkomplex (MHC) géntermékei polimorf membrán fehérjék.
•
Az MHC-I osztályba tartozó emberi HLA-A, -B, -C gének által kódolt
két polimorf alfa láncból és a hozzá kapcsoló beta 2
mikroglobulinból
álló fehérjék- bár eltérő mértékben-minden
magvas sejt felszínén megjelennek. Az endogén peptidek
expresszálása után a CD8+ citotoxikus T sejtekkel reagálnak.
•
Az MHC II osztályba tartozó HLA-DR, -DP, -DQ fehérjék két polimorf
láncból állnak és az antigén prezentáló sejtek felszínén, B sejteken,
monocitákon/makrofágokon, dendritikus sejteken vannak jelen. A
külső térből származó peptideket expresszálják, és a CD4+ segítő
(helper) T limfocitákkal reagálnak.
•
MHC III osztályba tartozó gének komplement (C4A, C4B, B faktor,
C2) fehérjéket, 21 beta hidroxiláz enzimet, és citokineket (TNF alfa,
TNF beta) kódolnak.
A klasszikus
MHC-gének
elhelyezkedés
e a humán
genomban
(FBR)
II/6. A természetes immunitásban
szereplő barrierek
Mechanikai barrierek:
•
•
•
bőr, nyálkahárthya
nyák, mucin, könny
záródási reflexek, perisztalitika
Kémiai barrierek:
•
pH ( bőr, 5,5, gyomornedv: 1-3, hüvely: 4,5, genny: 5,5-6,0,
vizelet: 4,5-7,0, pankreásznedv: 8.
•
reaktiv oxigén fajták: szuperoxid, hidrogen-peroxid,
hipoklórossav, szingletoxigén,
•
enzimek: mieloperoxidáz, NAPH oxidáz, nidrogén-oxid
szintáz (iNOS)
Biológiai tényezők a barrier fenntartásában:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
laktoperoxidáz (nyál, kolosztrum)
xantin-dehidrogenáz (neutrofilek, kousztrum)
lizozim (könny, verejték, kolusztrum, orrváladék, plazma,
neutropfilek, Paneth sejtek)
baktericid Gram+ baktériumokkal szemben,
laktoferrinnel együtt Gram-okra is
szekretoros foszfolipáz A2 (neutrofilek)
kitináz (neutrofilek)
kitotriozidáz (neutrofilek)
transzplacentáris anyai IgG1, IgG3, IgG4
természtes IgM (B1 sejtekből) hemagglutininek
poliaminok (spermin, spermidin) baktérium szaporodást
gátolnak
II/7. Mintázatfelismerő receptorok
a.) Antimikróbiális peptidek
(FBR)
Antimikróbiális peptid receptorok
(FBR)
A természetes immunitásban szerepet játszó
szecernált mintázatfelismerő receptorok
b.) Sejtmembránhoz kötött mintázatfelismerő molekulák
PAMP : pathogen associated molecular pattern) receptorok
-Toll-szerű receptor ligandok
(FBR)
(FBR)
Toll-szerű receptorok (TLR) sejtfelszíni kombinációi és
endodosomán belüli előfordulása
c.) Intracelluláris mintázatfelismerő receptorok (NLR)
sejten belüli patogének vészjelzéseinek érzékelői, tagjaik neve:
NOD (nucleotide binding domain) vagy Caterpiller molekulák.
(FBR)
A természetes immunitás receptorai aktiválják az adaptív immunrendszert
A veszély hipotézis („danger” hipotézis)
•
Immunrendszer feladata a „veszélyes-ártalmatlan”
antigének elkülönítése.
•
A veszélyes antigének jelei jöhetnek külső, de belső
sejtekből egyaránt.
•
Egészséges szövetekkel szemben tolerancia alakul
ki, míg a sérült szövetek immunválaszt indukálnak.
III. SZERZETT IMMUNITÁS
III/1. Az ellenanyagok
(FBR)
Az immunglobulin sematikus szerkezete
(FBR)
Immunglobulin-izotípusok, szubtípusok fontosabb
tulajdonságai
III/2. A T-sejt receptor, T sejt aktiválódás
(FBR)
A T-sejt-receptor (TCR) és a CD3 szerkezete
(FBR)
A T-sejtes jelképzés és jelátvitel korai eseményei
III/2a. T sejt típusok
A limfocita alosztályok arányának és sejtszámának
változása poliszisztémás autoimmun kórképekben
CD3+ T sejt
CD4+ T sejt (helper sejt)
CD8+ T sejt (citotoxikus sejt)
CD19+ B sejt (ellenanyagtermelő sejt)
CD56+ (természetes ölő sejt)
CD3+ HLA-DR+ (késői) aktvált T sejt
CD3+CD69+ (korai) aktivált T sejt
CD3+CD4+ (i.c. IL-2, IFN+) Th1 T sejt
CD3+CD4+ (i.c. IL-4, IL-6+) Th2 T sejt
CD3+CD4+ (i.c. TGF+) Th3 T sejt
CD3+CD4+ (i.c. IL-10+) Tr1 T sejt
CD4+CD25+ T regulációs szuppresszor sejt
(FBR)
A T-sejt-polarizáció biológiai jelentősége
III/3. A B sejt receptor, B sejt aktiválódás
(FBR)
A B-sejt receptor (BCR) sematikus szerkezete
A B-lymphocyták
fejlődése
(FBR)
A B-lymphocyták
legfontosabb felszíni
markerei
(FBR)
(FBR)
A B-lymphocyták differenciálódásának
citokinszabályozása
III/4. Antigén bemutatás és feldolgozás
(FBR)
A T-sejt-antigénbemutató sejt közötti érett immunológiai szinapszisban
létrejövő membrán adhéziós komplex (SMAC) felépítése
III/4a. Endogén antigén bemutatás MHC I
molekulák által
(FBR)
(FBR)
A citotoxikus T-sejt (Tc, CTL) működése
III/4b. Keresztprezentáció
Egyes intracellulárisan továbbélő vagy osztódó
mikroorganizmusok fehérje antigénjeiből származó
peptidek – bár exogén úton kerülnek be a
gazdaszervezetbe, nemcsak MHC II, de MHC I
molekulákhoz kapcsoltan is bemutatásra kerülnek.
Továbbá a fagocita sajátsággal rendelkező makrofágok
és mielod dendritikus sejtek az apoptózissal vagy
nekrózissal elpusztult, vírus fertőzött és/ vagy tumor
sejteket is bemutatják az MHC I molekulák
közvetítésével.
(FBR)
A CD4+, illetve CD8+ T-sejtek
kapcsolódása a peptid/MHC
komplexhez
(FBR)
Az intracelluláris kapcsolatok
időbeli sorrendje felismerő Tlymphocyta és antigénbemutató
sejtként szereplő B-sejt között
III/4c. CD 1 molekulák szerepe az
antigénbemutatásban
I típusú CD1 fehérjék:
• CD1a, CD1b, CD1c sjetfelszíneken
• CD1e intracellulárisa
II típusú Cd1 fehérje CD1d
Funkció:
• mikróbiális zsírsavak,
• glikolipidek,
• foszfolipidek megkötése és bemutatása
III/4d. A szuperantigének
MHC II molekulák nem peptidkötő részéhez, egyes TCR
beta láncok olyan szakaszához kötődnek, ami nem
antigén kötőhely. Ezáltal egyidejűleg nagyon sok T sejt
klónt képesek aktiválni (2000 x) poliklonális hatás, IL-2,
gamma IFN termelést, proliferációt
Exogén szuperantigén:
Staphylococcus,
Streptococcus,
Mycoplasma,
Clostridium, Pseudominas) entero és exotoxinok,
virális nulkeokapszidok.
Egészséges immunrendszer