Transcript IL-1

Cytokinek
Cytokinek - definíció
• ”Cytokin” (Cohen 1974):
• Sejtek közötti kémiai kommunikációra
alkalmas anyagok; legtöbbjük növekedési
vagy differenciációs faktor; az
embryogenesis, haematopoesis, szöveti
‘repair’, gyulladásos és immunfunkciók
szabályozói. Pl. a normális növekedés és
fejlődés, sebgyógyulás.
• Lymphokinek, monokinek, chemokinek
Cytokinek jellemzése
Összefoglalás
• Proteinek /
glycoproteinek
• Szűk hatókör
• Oldott állapot
• Hálózat
• Alacsony M.S.
• Multifunkcinalitás
• Indukálhatóság
• Szinergia
• Hatás alacsony conc.ón
• Progressziós faktor
• Specifikus receptorok
• Competencia faktor
Csoportosítás funkció szerint
• Természetes immunitásban és gyulladásos
folyamatokban részt vevők
(IFN, TNF, IL-1, IL-6, kemokinek)
• Lymphocyták aktivációját, differenciációját
szabályozók
(IL-2, IL-5, IL-6)
• Immunsejtek érésére hatók
(IL-3, GM-CSF)
Jellemzők
• Alacsony M.S. 15-25kDa
• Fehérvérsejtek termékei – azonban más sejtek is
termelhetik
• Indukálhatóság
keletkezésüket előidézhetik




fertőző anyagok és azok toxinjai (pl. LPS)
szöveti sérülés/ trauma (thrombocyta aggregáció)
immun stimulusok (hypersensitivitási állapotok)
egyéb cytokinek pl. IL-1 (pro-inflammatorikus cytokinek)
• Constitutív – pl. IL-16, IL-18, EPO, M-CSF
Jellemzők
•
A legtöbb cytokint a sejtek szecernálják
AZONBAN vannak
 membránhoz kötöttek (TNF),
 vesiculumokban i.c. raktározottak (hízósejtek vagy thrombocyta)
 az extra-cellularis matrixban raktározottak (TGF-beta) – gyors
felszabadulás lehetősége
•
Szűk hatókör
 autocrin hatás – a sejt által termelt cytoklin anyag hat ugyanazon sejt
működéseire
 paracrin hatás – a termelt cytokin a környező sejtekre hat
 endocrin hatás – a termelt cytokin távoli sejtekre hat
IL-1 a sérülés helyéről a thalamusra – testhőmérséklet szab.
IL-6 a sérülés helyéről a májra – acut phasis reakció
Erythropoetin a veséből a csontvelőre – vvs. differenciálódás
Makrofág
Citotoxicitás ^
Monokin term. ^
Adhéziós mol. ^
Autokrin
T sejt
IL-1
Aktiváció ^
IL-2R ^
Lymphokinek ^
Parakrin
Endokrin Prosztaglandinok
Fájdalomküszöb
AGY
Láz
Jellemzők
• Hatás alacsony koncentráción :
10-9 – 10-12 M
! 10 IL-1 molekula elegendő T sejtek IL-2
termelésének kiváltásához !
! 50 IFN gamma molekulaelegendő a ‘vírus-ellenes’
hatás eléréséhez !
Receptorok
• Specifikus receptorok : nagy affinitás, indukálhatóság,
specifikus intracelluláris szignál-transzdukciós és
másodlagos hírvivő útvonalak.
• Cytokin hálózat : a cytokinek sohasem termelődnek
izoláltan, pozitív és negatív szignálok együttese
szabályozza termelődésüket.
gyulladás
Immunsuppressió
fertőzés
elleni védekezés
Autoimmunitás,
kilökődés
Jellemzők
• Synergia : két cytokin együttes hatása nagyobb mint a
egyedi hatásaik összegzése
• Antagonizmus : cytokinek gátolhatják egymás hatásást
pl.: IL-4 és IFN-g.
• Multifunkcionálisl : (pluripotens , pleiotróp)
a legtöbb cytokin több, eltérő hatással bír a
különböző sejteken.
• Progresszív faktor:
cytokinek proliferációt kiváltó hatása
(IL-2, IL-3, IL-5)
• Kompetencia factor:
cytokinel differenciálódást előidéző hatása
(IL-1, IL-4, IL-6)
Nevezéktan
Faktorok (nevek) melyek a funkciót írják le - Történeti
 colony stimulating factor-ok CSF
 tumor necrosis factor-ok TNF
 transforming growth factor-ok TGF
Sajátos gén-szekvencián alapuló osztályozás – Megállapodás
szerint
 IL-1 – IL-24
Szerkezetet és funkciót leíró nevek
 chemotactikus faktorok - ‘chemokinek’.
Szabályozás
• DNS-szint
 állandóan ‘bekapcsolt’ gének pl.: M-CSF, G-CSF,
SCF, IL-6, Epo génjei
 a többi cytokin gén alap állapotban ‘kikapcsolt’
 koordinált expresszió pl.: IL-3, IL-4, IL-5,
GM-CSF génjei az 5. Krsz. hosszú (q) karján
• Post-transcriptiós szint
• Post-secretiós szint
 rövid fél-életidő szérumban pl.: TNF = 15 perc
 solubilis cytokin receptorok, sTNF-R
• Célsejt
 receptorok up- és down-regulációja
 gyulladás indukciója vagy amplifikációja pl. proinflammatorikus cytokinekkel
Néhány példa
IL-1 - az összes sejtmaggal rendelkező sejt termelheti, biológiai
hatásspektruma széles, számos célsejten.
In vivo hatások: hypotensio, láz, testsúly vesztés, neutropoenia
és acut phasis reakció.
Fő funkcióját mint a dendritikus sejtekből származó faktor játsza,
T lymphocyták proliferációját segíti elő.
IL-3 – egy haematopoetikus növekedési faktor, amely stimulálja az
erythroid, megakaryocyta, neutrophil, eosinophil, basophil, hízósejt
és monocyta sejtvonalak colonia formációját.
Néhány példa
IL-6 – egy multifunkcionális cytokin, melyet lymphoid és
nem-lymphoid sejtek egyaránt szecernálnak. Szabályozza
a B-sejt funkciókat, a haematopoesist és az acut phasis
reakciót.
IL-8 - egy gyulladás során felszabaduló cytokin, számos sejt termeli,
a neutrophileken chemoattractánsként hat és aktiváló faktor.
A basophilekre és egyes lymphocyta szubpopulációkra is hatással van.
Hatásos angiogen (érnövekedés) faktor.
Néhány példa
IL-12 – fontos az intracellularis pathogenek ellen.
Indukálja az IFN gamma képződését T-sejtekben és NK sejtekben,
valamint fokozza az NK és ADCC aktivitást.
Stimulálja a Th1 CD4 sejtek proliferációját és differenciálódását.
Klinikai jelentőség
• auto-immun betegségek
• fertőzések
• immun-deficienciák
• rosszindulatú daganatok
Kemokinek
Az IL-8 kemokin jellemzése
= Neutrofil aktiváló peptid - NAP2;
= Melanóma növekedést stimuláló aktivitás - MGSA
Célsejtek: neutrofilek, makrofág, T-Ly, hízósejt, endothél,
keratinocita
Homodimer
(Leu25 + CH3 blokkol)
Receptora
Ktx.
IL-8R1 4000 +++
IL-8R2 1700
+
(7 loop transzmembrán
domain, G-prot.)
Neutrofilek
- ic. Ca2+ felszabadulás
- kemotaxis
- exocitózis
- resp. burst
- hisztamin felszabadulás
mikroér perm. fokozódás
Extravazáció és kemokinek
Szelektin-mediált Aktiválódás Integrin-mediált
Kemokinek
adhézió
rolling
által
Leukocita
Kemokin
Extravazáció
Vérér
Vörös
vértest
Endotél
G-prot.
receptor
Gyulladás vagy
Sérülés helye
Szöveti
tér
Kemokineket termelő sejtek
CXC
kemokin
monocita
CC
kemokin
monocita
CX 3 C
kemokin
endothel
limfocita
fibroblaszt
mikroglia
endothel
epithel
símaizom
melanoma
glioma
CXC kemokinek
K e m o k in
C é ls e jt
IL- 8
neut r of il
GRO- g
neut r of il
endot hel
neut r of il
epit helialis neut r of il ak t .
( E N A - 78)
int er f er on induk ált pr ot ein
( IP - 10)
m onok in ind. g - int er f er on
( M IG )
plat elet f ak t or ( P F - 4)
plat elet bázik us pr ot einek
(PBP)
gr anuloc it a k em ot ak t ik us
pr ot . - 2 ( G C P - 2)
s t r om a- s ej t f ak t or - 1 
T - , N K - s ej t , endot hel
m onoit a, ak t . T . , N K - s ej t
m onoc it a, neut r of il, endot hel
f ibr obls zt , neut r of il
neut r of il
lim f oc it a, m onoc it a
CC kemokinek
Kemokin
Célsejt
m on oc it a k em ot ak t ik u s
p r ot ein - 1 ( M C P - 1 )
MCP-2
m on oc it a, T - s ej t , h í z ó s ej t ,
b az of ilek , ős s ej t ek
m on oc it a, T - s ej t , h í z ó s ej t ,
eoz in of il
m on oc it a, T - s ej t , h í z ó s ej t ,
eoz in of il, d en d r it ik u s s ej t
m on oc it a, T - s ej t , eoz in of il
MCP-3
MCP-4
m ak r of á g in f lam m at or ik u s
p r ot ein - 1  ( M IP - 1  )
M IP - 1 
RANTES
m on oc it a, T - , B - é s N K - s ej t ,
h í z ó s ej t , b az of ilek ,
d en d r it ik u s s ej t ek , ős s ej t ek
m on oc it a, T - s ej t , ős s ej t ek
eot axis
m on oc it a, T - é s N K - s ej t ,
eoz in of il, b az of ilek ,
d en d r it ik u s s ej t ek
eoz in of il
I- 3 0 9
m on oc it a
RANTES
Kemokin
receptorok
Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk
Ligand
Célsejt
1
IL-8, GRO-a, NAP-2, ENA-78
neutrofil, NK-sejt
2
IL-8
neutrofil, NK-sejt
3
IP-10, MÍG, I-TAC
monocita, T-sejt
4
SDF-1
monocita, T-sejt
Receptor
CXCR
Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk
Receptor
CCR
Ligand
1
Célsejt
MIP-1a, RANTES, MIP-1b,monocita, eozinofil
MCP-1,-2,-3
2
MCP-1,-2,-3,-4,-5
monocita
3
eotaxin, RANTES, MIP-1a,
eozinofil, monocita
MIP-1b
bazofil
4
MCP-1, MIP-1a, RANTES
monocita
5
MIP-1a, MIP-1b, RANTESmonocita, T-sejt
6
MIP-3b
dendritikus sejt
7
MIP-3b
akt. T-sejt
8
I-309
monocita
Kemokin receptorok és ligand-specifitásuk
Receptor
CX3CR
1
Ligand
Célsejt
fraktalkin
monocita, akt. Tsejt, NK-sejt
Receptor
DARC
1
(Duffy Ag)
Ligand
Célsejt
IL-8, GRO-a, NAP-2,
vvt., post.cap. venulák
ENA-78,RANTES,
endothelje
MCP-1, MCP-3
Receptor
Ligand
Virális rec.
US28
MIP-1a, RANTES, MCP
ECRF-3
IL-8, GRO-a, NAP-2
Célsejt
Interleukinek kemotaktikus potenciálja
IL-2
LCF
IL-2 < IL-8
a  lánc szükséges a migráció
kiváltásához
(limfocita kemoattraktáns faktor) az IL-2
receptorokon keresztül hat
DE: - két LCF monomer jelenléte és
- CD4 expresszió szükséges
IL-3
eozinofil = neutrofil
IL-5
eozinofil > neutrofil
IL-6
NK killer
Kolónia stimuláló faktorok (~CSF-ek)
direkt hatás a „killing” mechanizmusra
Makrofág-CSF
szintézis indukció:
Granulocita-CSF, g -interferon, TNF, IL-1
PGE2
gátolja a neutrofilek migrációját
Granulocita-CSF
fokozza az adhéziót, marginációt
fagocitózist, killinget
CC kemokinek jellemzése
Monocyta chemotactic protein (MCP)
Macrophag inflammatory protein (MIP)
Regulated upon activation, normal T cell expressed
and secreted (RANTES)
Homológia
Szerkezet: MCP1- MCP2 (62%) - MCP3 (71%)
Hatás:
- pertussis toxin gátolja az MCP1 és MCP3-at
- cholera toxin gátolja az MCP2-t
- Ser/Thr kináz gátlás főleg MCP2 kemotaxisára hat
- MCP1 és MCP3 az i.c. Ca2+ szintet növeli
CXC-receptorok átfedő indukciója
CC-receptorok és a HIV fertőzés