Transcript Avastin + paclitaxel

Az angiogenesis gátlás
szerepe az emlőrákban
Dank Magdolna
Semmelweis Egyetem
Magyar Szenológiai Társaság és a Roche (Magyarország) Kft. közös tudományos ülése
Budapest, 2012. november 23.
Lehetséges terápiás célpontok
HER2-negatív mBC-ben
Lapatinib,
cetuximab,
panitumumab
Everolimus
Iniparib,
veliparib,
olaparib
Bevacizumab, sunitinib,
motesanib, sorafenib,
rucaparib, ramucirumab
Hanahan D & Weinberg RA. Cell 2011
Az angiogenesis mint célpont ...
IGF-1
EGF
PDGF
H2O2
IL-8
Binding and activation
bFGF
VEGF release
of VEGFR
Hypoxia 
COX-2 
NO 
Oncogenes 
P–
P–
Increased expression
–P
–P
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
Survival
Proliferation
Migration
Permeability
ANGIOGENESIS
Adapted from Ferrara, et al. Oncologist 2004 and Ferrara, et al. Nature Med 2003
Az Avastintól eltérő angiogenesis gátló szerek
elsővonalbeli klinikai vizsgálatai mBC-ben:
hatásosság / toxicitás még nem tisztázott …
Szer
Fázis
Dizájn
Eredmények
III
Cap vs. sunitinib*1
Hatástalanság miatt megszakítva
III
Paclitaxel + sunitinib vagy bev2
Hatástalanság miatt megszakítva
III
Docetaxel +/– sunitinib3
Elsődleges végpont nem teljesült
Motesanib
II
Paclitaxel + placebo
vagy motesanib
vagy bevacizumab4
Elsődleges végpont nem teljesült
Sorafenib
II
Cap +/– sorafenib*5
Elsődleges végpont teljesült
II
Paclitaxel +/– sorafenib6
Elsődleges végpont nem teljesült
II
Cap vagy gemcitabine +/–
sorafenib*‡7
Folyamatban
II
Aromatase inhibitor
+/– sorafenib*8
Folyamatban
Sunitinib
Cap = capecitabine; Bev = bevacizumab
*Kevert first-/second-line betegpopuláció
‡Bevacizumab kezelés során/után progrediált betegek
1. Barrios, et al. Breast Cancer Res Treat 2010; 2. Robert NJ, et al. Clin Breast Cancer 2011;
3. Bergh J, et al. JCO 2012; 4. Martin et al. Lancet Oncol 2011; 5. Baselga, et al. JCO 2012;
6. Gradishar, et al. SABCS 2009; 7. NCT00493636; 8. NCT00573755
Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben:
szignifikáns PFS javulás fázis III-as vizsgálatokban
E2100 (IRF értékelés)1
RIBBON-1: taxán/anthra cohort2
Paclitaxel (n=354)
Bevacizumab + paclitaxel (n=368)
0.8
0.6
HR=0.48* (0.39–0.61)
p<0.0001
0.4
0.2
5.8
0.0
0
11.3
6
12
18
Hónap
24
30
0.4
0.2
8.1
0
6
HR=0.64* (0.52–0.80)
p<0.001
0.4
0.2
8.0
0
11.0
12
Hónap
*Censored for nonprotocol therapy prior to disease progression.
‡Exploratory; adjusted for multiple comparisons with placebo.
24
6
12
18
Hónap
24
30
Placebo + kapecitabin (n=206)
Bevacizumab + kapecitabin
(n=409)
0.8
0.6
HR=0.69* (0.56–0.84)
p<0.001
0.4
0.2
5.7
0.0
18
9.2
RIBBON-1: kapecitabin cohort2
1.0
HR=1,36
p<0.0052
0.6
0.0
0.6
36
Bevacizumab + paclitaxel (n=285)
Bevacizumab + kapecitabin (n=279)
0.8
Placebo + docetaxel (n=207)
Bevacizumab + taxán/
anthraciklin (n=415)
0.8
0.0
TURANDOT3
1.0
PFS valószínűség
PFS valószínűség
1.0
PFS valószínűség
PFS valószínűség
1.0
0
8.6
6
12
Hónap
18
24
30
1. Gray R, et al. JCO 2009;
2. Robert NJ, et al. JCO 2011; 3. Zielinski et al. ESMO 2012
E2100
Paclitaxel
Még nem
kezelt
mBC
AVADO
Docetaxel
RIBBON-1
Kapecitabin,
taxán
vagy
anthraciklin
Bev = bevacizumab
RANDOMIZÁCIÓ
Avastin-bázisú terápia HER2-negatív mBC-ben:
meta-analízis
Kemó
magában
PD
Kemó
+ Bev
Opcionális
second-line
kemó + Bev
(AVADO-ban
és
RIBBON-1-ben)
O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010
Betegjellemzők az öszevont populációban
Non-Bev
(n1008)
≈
Bev
(n1439)
Kor, median (év)
55
56
Tripla-negatív betegség (TNBC), %
26
25
Disease-free intervallum (≤24 hónap), %
39
37
Megelőző adjuváns kemó, %
64
62
taxán
22
24
anthraciklin
52
48
Visceralis betegség, %
71
69
≥3 metasztázis hely, %
38
41
Bev = bevacizumab
O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010
PFS az összevont populációban
1.0
PFS valószínűség
0.8
Non-Bev
(n=1008)
Bev
(n=1439)
Median, hónap
6.7
9.2
HR (95% CI)
0.64 (0.57–0.71)
0.6
0.4
0.2
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Hónapok
Bev = bevacizumab
O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010
PFS analízis az összevont populáció alcsoportjaiban
Kiindulási rizikófaktorok
n
HR
(95% CI)
Összes beteg
2447
0.64
(0.58–0.71)
Kor (év)
<65
≥65
1917
530
0.62
0.70
(0.56–0.70)
(0.56–0.88)
TNBC (ER– és PgR– és HER2–)
Igen
Nem
621
1762
0.63
0.64
(0.52–0.76)
(0.57–0.73)
Visceralis betegség
Igen
Nem
1707
740
0.66
0.60
(0.59–0.75)
(0.49–0.74)
Metasztázis helyek száma
<3
≥3
1463
980
0.62
0.64
(0.54–0.71)
(0.55–0.75)
Disease-free intervallum
≤24 hónap
>24 hónap
924
1519
0.65
0.63
(0.55–0.77)
(0.56–0.72)
Megelőző adjuváns/neoadjuváns kemó
Igen
Nem
1525
922
0.60
0.71
(0.53–0.68)
(0.60–0.84)
0.2
Bev = bevacizumab
Bev jobb Non-Bev jobb
0.5
1
2
5
O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010
PFS az összevont populáció TNBC alcsoportjában
Median
(hónap)
(95% CI)
1.0
Kezelés
PFS valószínűség
0.8
0.6
Bevacizumab + kemó
(n=363)
8.1
(6.5–8.5)
Kemó magában
(n=258)
5.4
(4.3–6.1)
0.4
Unstratified HR = 0.649
(95% CI 0.538–0.783)
p<0.0001
0.2
Stratified HR = 0.680
(95% CI 0.555–0.834)
p=0.0002
0.0
0
2
4
6
8
10
12 14 16
Hónapok
18
20
22
24
26
28
O’Shaugnessy J, et al. SABCS 2010
OS a teljes összevont populációban
Non-Bev
Bev
(n=1008) (n=1439)
1.0
Túlélés valószínűsége
Median, hónap
0.8
26.4
HR (95% CI)
26.7
0.97 (0.86–1.08)
1-éves túlélés (%)
77
82
0.6
0.4
0.2
0.0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Hónapok
Bev = bevacizumab
O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010
OS az összevont populáció taxán-előkezelt , TNBC
alcsoportjában
Túlélés valószínűsége
1.0
Median
(hónap)
Kezelés
0.8
Bevacizumab + taxane
(n=69)
25.6
Taxane alone
(n=52)
15.0
0.6
Stratified HR = 0.61
(95% CI 0.40–0.94)
p=0.0247*
0.4
0.2
0.0
0
*Exploratory p-value
3
6
9
12
15
18
21 24 27
Hónapok
30
33
36
39
42
48
51
Miles D et al. ESMO 2010
• First-line HER2-negatív LR/mBC
• ECOG PS: 0‒2
• n=564
RANDOMIZÁCIÓ
Fázis III-as TURANDOT vizsgálat
ÚJ!
Avastin‒Paclitaxel:
Avastin 10 mg/kg
d1 és 15
+ Paclitaxel 90 mg/m2
d1, 8 és 15
q4w
PD vagy
toxicitás
Avastin‒Xeloda:
Avastin 15 mg/kg +
Xeloda 1000 mg/m2 bid
d1‒14
q3w
Elsődleges végpont:
non-inferior OS Avastin–Xeloda esetén
vs.Avastin–Paclitaxel
Másodlagos végpont:
RR, PFS, Time to response, Duration of response,
Time to treatment failure, Safety, Quality of life
Zielinski et al. ESMO 2012
PFS és ORR (ITT populáció)
Esemény, n (%)
mPFS, hónap
(95% CI)
1.0
PFS valószínűség
ORR %
Ava/Pac
(n=285)
Ava/Xel
(n=279)
177 (62)
214 (77)
11.0
(10.4‒12.9)
8.1
(7.1‒9.2)
44
27
HR 1.36
p=0.0052
p<0.0001
0.8
0.6
0.4
Ava‒Pac
Ava‒Xel
0.2
8.1
0
0
Ava = Avastin
Pac = paclitaxel
Xel = Xeloda
6
11.0
12
Hónap
18
24
Zielinski et al. ESMO 2012
Interim OS (PP populáció): elsődleges végpont
(Vérleges OS adatok 2014-ben várhatók!)
Túlélés valószínűsége
1.0
Ava‒PAC
(n=268)
Ava‒Xel
(n=265)
Esemény, n (%)
89 (33)
92 (35)
Median, hónap
(95% CI)
30.5
(26.2‒NR)
26.0
(22.2‒NR)
HR 1.04
p=0.7943
0.8
0.6
0.4
Ava‒Pac
Ava‒Xel
0.2
1-éves OS ráta:
Ava‒Pac: 81%
Ava‒Xel: 79%
2-éves OS ráta:
Ava‒Pac: 60%
Ava‒Xel: 55%
0
0
Ava = Avastin
Pac = paclitaxel
Xel = Xeloda
6
12
18
Hónapok
24
30
36
Zielinski et al. ESMO 2012
Avastin–Paclitaxel: Median PFS
Fázis III
Paclitaxel magában
Fázis IV
Randomizált fázis II
Egykarú fázis II
Non-interventional
Median PFS (hónap)
12.5
!
N=
222
10
2
1
3
1
4
5
6
7
8
11
9
AVAREG
(interim)
aTTP. 1Gray
et al. J Clin Oncol 2009; 2Zielinski et al. ESMO 2012; 3Rugo et al. ASCO 2012; 4Robert et al. Clin Breast Cancer 2011; 5Smith et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 6Martin et al.
Lancet Oncol 2011; 7Brufsky et al. Clin Breast Cancer 2011; 8Dieras et al. ASCO 2011; 9Rugo et al. ASCO 2010; 10Aogi et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 11Klare et al. ASCO 2011;
Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011
17
AVAREG vizsgálat (mBC 1L)
Megelőzően nem
kezelt mBC
(n=300)
Avastin kezelés az
alkalmazási előírásnak
megfelelően
Magyarország
PD
» Elsődleges végpont: PFS
» Másodlagos végpontok: OS, TTF, epidemiológia, PFS a TNBC alcsoportban
» FPI: 2008 március
» LPI: 2011 március
» Beválasztás lezárva
» Bevont betegek száma: 222
Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011
Avastin-paclitaxel kombináció első vonalban:
Medián PFS értékek
paclitaxel
Avastin + paclitaxel
„Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat
(interim)
Medián PFS (hónapok)
Fázis III
AVAREG
Smith et al. Ann Oncol 2010; Masuda et al. ASCO 2010; Foerster et al. ESMO 2010; Bazan et al EMCC 2011; Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011
AVAREG vizsgálat : PFS eredmény TNBC-ben
Epidemiológia:
EMK korszak
2007. szept-2010. júl.1-ig)
N= 118
Tételes finanszírozási
korszak
N=105
Nem TNBC
46 (39%)
68 (64,8%)
TNBC
72 (61%)
37 (35,2%)
Kimenetel:
PFS (hónap)
PFS (hónap)
Nem TNBC
15,6
Nincs adat
TNBC
8,4
11,2
Összes beteg
9,8
14,5
Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011
Avastin–Paclitaxel: Medián PFS / TNBC
„Real-life” + japán fázis II-es vizsgálat
AVAREG
(interim)
Medián PFS (hónapok)
Fázis III
O’Shaughnessy et al. SABCS 2009; Pritchard et al. SABCS 2010; Schneeweiss et al. EMCC 2011; Aogi et al. Breast Cancer Res Treat
2011;
Dank Magdolna, AVAREG trial, MOT Kongresszus, 2011
Avastin–Paclitaxel: PFS / HR+ mBC
E2100: Avastin + paclitaxel1,2
Avastin + P jobb
P jobb
Összes beteg*
11.3 vs 5.8
hónap
HR = 0.48
(n=722)
Hormon-pozitív‡
12.1 vs 7.4
hónap
HR = 0.57
(n=459)
0.25
0.5
1
2
4
P = paclitaxel
E2100: független felügyelet értékelése
*Stratifikált elemzés; ‡Nem stratifikált elemzés
1. Gray, et al. JCO 2009
2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009
Francia COLOMBE vizsgálat:
Hosszabb távú (≥1 év) Avastin-bázisú terápia
Retrospektív elemzés két független, HER2-negatív, mBC kohortban:
 TTP / TNBC (n=66): 23.0 hónap
 TTP / HR+ (n=133): 27.2 hónap
Saghatchian M, et al. ESMO 2012, 355P
Életkortól független PFS javulás
Avastin és kemoterápia kombinálásával
HER2-negatív mBC-ben
Fázis III-as, elsővonalbeli vizsgálatok meta-analízise:
Rossari JR, et alo. J Oncol 2012; Article ID 417673, 8 pages
Az Avastin standard kezelés
a célzott szegmentekben
E2100
AVASTIN
+
Paclitaxel
HER2-
TNBC
HR+
szimptomatikus
visceralis
metasztázisok
Alkalmas
a betegek
többsége
számára
TURANDOT
AVASTIN
+
Paclitaxel
AVASTIN
terápia
OR Xeloda
HR+
aszimptomatikus
visceralis/kevert
metasztázisok
RIBBON-1
AVASTIN
+
Xeloda
Alternatíva
individualizált
kezeléshez
HU
Avastin világszerte ...
US / FDA / mBC: Avastin ø
De: Az Avastin + paclitaxel kombinációt
az NCCN Guideline továbbra is ajánlja!
Avastin világszerte ...
HU / EüM-OEP / mBC: Avastin + paclitaxel
EU / EMA / mBC: Avastin + paclitaxel vagy
Avastin + kapecitabin
ESMO Guideline által megerősítve!
„In Europe, bevacizumab remains approved, only as first-line therapy
in combination with paclitaxel or capecitabine.”
A közeljövőben várható fontosabb eredmények
Összegzés: Az Avastin standard terápia
a HER2-negatív mBC elsővonalbeli kezelésében
•
Fázis III vizsgálatokban (E2100, RIBBON-1, AVADO, TURANDOT),
függetlenül a kemoterápiás partnertől:
–
az elsődleges cél teljesült, a PFS szignifikánsan meghosszabbodott az Avastin
és a kemoterápia kombinálásakor,
–
az ORR szignifikánsan növekedett,
–
szignifikáns OS előnyt nem tudtak kimutatni (poszt-progressziós túlélés hossza?;
poszt-progressziós terápiák?; cross-over mértéke?)
•
A klinikai haszon valamennyi vizsgált beteg-alcsoportban megmutatkozott.
•
Konzekvens PFS eredmények az egyéb, nem randomizált vizsgálatok sorában!
•
TNBC-ben a PFS megduplázódott!
•
A PFS eredményeket hazai „real life” adatok is megerősítik
(lásd AVAREG vizsgálat)!
•
Nemzetközi guideline-ok által is ajánlott terápia!
Köszönöm a megtisztelő figyelmet!