Transcript alfoldi - Orvosnapok 2009 prezentációi

A metabolikus szindróma
hypertoniájának korszerű kezelése:
fókuszban az anyagcsere-semleges
kombinációs kezelés
Alföldi Sándor dr.
Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum
Pest-megyei Orvosnapok 2009
Klasszikus és újabb rizikó
faktorok

Klasszikus rizikófaktorok hiányoznak:
 CHD
a
betegek 20%-ában,
korai esetek 80%-ában
(Braunwald, ESC Congress 2004 )
A koszorúérbetegség fő rizikó
tényezői
Klasszikus
Újabb
Változtatható
Nem változtatható
Változtatható
hipertónia
családi anamnézis
inzulin rezisztencia (IFG)
dyslipidaemia
kor
hyperuricaemia
diabétesz
nem
Koszorúér Ca score
dohányzás
CRP
elhízás
obstr. alvási apnoe
inaktivitás
újabb lipid és trombogén
faktorok (Lp (a), Hcy)
Grundy SM, et al. Circulation. 1998; Grundy SM. Circulation. 1999
Braunwald E. N Engl J Med. 1997; Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 1999
A metabolikus szindróma új
kritériumai: IDF/NCEP-ATP 2005

Abdominális obesitas

haskörfogat / (BMI helyett)
 nő > 88/80 cm
 ffi > 102/94 cm

Hypertriglyceridaemia
• szérum triglicerid >= 1,7 mM/L

Csökkent HDL-koleszterin szint
 ffi <1,0/0.9 mM/L
 nő <1,3/1.1 mM/L

Hypertonia
• RR>= 130/85 Hgmm (nondipping)

Glükóz anyagcserezavar
• Plazma glükóz 5,6-7,0 mM/L (vagy OGTT 120 min 7,8-11,1 mM/L)
Dx = OBESITAS+>=2 kritérium/bármelyik 3 az 5-ből
IDF Global Consensus Statement, 2005 /NCEP-ATP 2005
Metabolikus szindróma:
Az inzulin rezisztenciával összefüggő olyan reverzibilis rizikófaktorok
halmozódása, amelyek fokozzák a CVD és a 2-es típusú diabetes kockázatát
Öröklődés
Abdominalis obesitas
Inzulin rezisztencia
Hypertonia
Hypertriglyceridemia
Alacsony
HDL-C
Small,
dense
LDL
Hyperinsulinemia
Praediabetes
Oxidatív stressz
Endothel dysfunctio
Atherosclerosis
hsCRP>2
Hyperurica Mikroalbumin
uria
emia
Metabolikus szindróma a magyarországi hypertoniás
betegek között (IDF), MHT Hypertonia Regiszter 2005
Increasing number of metabolic risk factors predicts the
number of cardiovascular (CV) events in individuals with
hypertension
Schillaci et al, J Am Coll Cardiol 2004;43:1817–1822.
Relative risks of different cardiovascular
disease outcomes associated with the
metabolic syndrome
21 prospective studies
N = 78 000
Males: 1.5
Females: 2.0
Galassi et al: Amer J Med 2006; 119: 812-819
Factors of global cardiometabolic
risk
Després and Lemieux: Nature 2006; 441: 881-87
Az antihipertenzív szerek
metabolikus hatása
Antihipertenzív kezelés és
inzulin szenzitivitás
Szel. béta-blokkolók/Átlag
Diuretikumok/Átlag
ACEi /Átlag
Kalciumantagonisták/Átlag
AT1 rec. Blokkolók/Átlag
Centrális antiadrenerg szerek
Alpha1-blokkolók/Átlag
-30
Lithell H, 2002
-20
-10
0
10
20
% -os változás a kiinduláshoz
30
Új diabetes és az antihipertenzív szerek
143 153 hypertoniás beteg, 22 antihipertenzív tanulmány metaanalízise
Elliott et al, Lancet 2007; 369: 201–07
DIURETIKUMOK
(DIU)
A diuretikumok és a glykaemia
hypokalaemia révén gátolhatják a
pancreas inzulin szekrécióját
 RAS aktivációval és a vázizmok
vasoconstrictiójával fokozzák az
inzulin rezisztenciát
 e hatásaik dózisfüggőek

Diuretikumok és a lipidek

Dózisfüggően fokozzák:
• az össz- és az LDL-koleszterint
(≤10%)
• a triglicerid szintet (5-15%-kal)
(Kasiske et al, Ann Intern Med 1995;122:133–141, Maitland-van der
Zee, Journal of Human Hypertension (2001) 15, 701–705)
Diuretikumok és a húgysav
/fibrinogén szint

Fokozhatják a szérum húgysav és
fibrinogén szintet, és ez mérsékli a
cardiovascularis protektív hatásukat
(SHEP investigators, Arch Intern Med 1998;158:741±751, Papdakis,
Clin Appl Thromb, Hemost, 2005;11: 139-46).
Újkeletű 2-es típ. diabetes tiazid
diuretikumokkal
RRI
ALLHAT (ACEi, CCB, vs DIU)
+ 34/13%
ANBP2 (ACEi vs. DIU)
+ 31%
SCOPE (ARB vs. DIU)
+ 20% (NS)
INSIGHT (CCB vs DIU nagy)
+ 24%
INVEST (CCB+ACEi vs DIU kis+BBL) + 29%
Nem minden diureticum
egyforma: indapamid
Glükóz anyagcserére semleges
diabéteszes hipertóniásokban is
220
Se. glucose
12
NS
200
11
10
180
9
160
NS
140
120 0
hetek
8
2 órás postprandialis
se. glucose
16
24
Éhomi se.
glucose
NS
8
%
mg/100mL
HbA1
7
6
0
hetek
8
16
24
HbA1c
Raggi U, Palumbo P, Moro B, et al. Hypertension. 1985;7:157-160.
Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001
Az alapértéktől való eltérés
(%)
Lipidekre semleges
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
**
**
*
*
NS
össz. koleszterin
NS
trigliceridek
Indapamid SR
1.5 mg/nap
Alacsony dózisú
diuretikum
(HCTZ < 25 mg/d)
Nagy dózisú
diuretikum
(HCTZ 50 mg/d)
* P <0.05
**P <0.01
n=1547 beteg
Weidman et al, Drug Safety, 24:1155-1165; 2001
.
Balkamra hipertrófia csökkentése
160
158
- 13.3%*
150
137
LVMI csökkenés(g/m2)
140
130
n=197 beteg
120
* P <0.001
110
P=0.013
100
Kiindulás
6 hónap
Gosse et al, J Hypertens, 18:1465-1475; 2000.
N=569
12 hó 8
NESTOR: Indapamid hatása a
microalbuminuriára diabeteses
nephropathiában
A/C (mg/mmol)
*
6
*
Indapamid 1.5 mg
Enalapril 10 mg
6,16 6,17
**
* p<0,01
** p=0,012
(ekv. teszt)
4
4,03
3,74
2
0
Kezelés előtt
Kezelés után
NESTOR Study, J Hypertens 22: 1613-22, 2004
BÉTA BLOKKOLÓK
(BBL)
A béta-blokkolók metabolikus
hatásai

PTF↓ → reflexes perifériás vasoconstrictio →


vázizomzat mikrocirkulációja romlik → inzulin
rezisztencia
máj glükóz felvétele↓ → hyperglykaemia
Testsúly↑ (β-receptorfüggő lipogenezis)
 Pancreas: glükóz stimulálta inzulin szekréciója
(β2)↓ → hyperglykaemia
 A lipoprotein lipáz gátlása → triglicerid ↑ (20-30%)

ARIC Study: Newly developed diabetes mellitus in
12,550 patients. Effects of BBL
New DM/
1000 pts years
73,5
40
BBL vs no treatment in HTN RRR=+28%
p<0.05
35
30
25
HTN
20
15
10
5
0
No Th
BBL
ARIC Study, Gress et al.: NEJM, 2000; 342:905-12.
Béta-blokkolók hatása az inzulin
szenzitivitásra
Carvedilol
Nebivolol
Pindolol
Metoprolol
Atenolol
Propranolol
-40
-30
-20
-10
0
10
20
Százalékos változás (%)
Mod. Jacob S et al. Am J Hypertens 1998
GEMINI Study
Metoprolol
Carvedilol
Nebivolol vs metoprolol hatása az
N=72
IR-ra hypertoniában
6 hó
Turgay et al, J Hypertens, 2006; 24: 591–596
Kalcium-antagonisták
Az új 2-es típusú diabetes kockázata:
kalcium-antagonisták vs RAS blokkolók
RAS-GÁTLÓK
(ACEi, ARB)
ACE-gátlók/ARB-k hatásai az
inzulin szenzitivitásra




Haemodinamikai hatások: javítják a vázizomzat és
a pancreas B sejtjeinek vérellátását:
 Fokozzák az inzulin felszabadulást
 Fokozzák a glükóz felvételt
Jelátvitel: fokozzák a glucose transporter-4 protein
expresszióját a vázizomban
Adipokinek: fokozzák az adiponectin és leptin
hormon szintjét, ezzel az inzulin szenzitivitást
Bradykinin:
 fokozza az insulin jelátvitelt (IRS-1 a
vázizomzatban
 fokozza az NO szintet, ami javítja a glükóz
transzportot és felvételt
Az új 2-es típ. diabetes
ACE-inhibitor kezelés esetén
RRR
CAPPP (capto vs. BBL+DIU)
HOPE (rami vs. plac.)
ALLHAT (lisino/amlo, vs DIU)
ANBP2 (enala vs. DIU)
PEACE (trandola vs. plac)
ASCOT (peri+CCB vs BBL+DIU)
CHARM Added (ACEi +ARB) vs.plac.
- 30%
- 33%
- 34/13%
- 31%
- 17%
- 32%
- 40%
Az új 2-es típusú diabetes kockázata
ARB kezelés során
RRR
LIFE (ARB vs. BBL)
SCOPE (ARB vs. DIU)
VALUE (ARB vs CCB)
ALPINE (ARB+CCB vs DIU+BBL)
CHARM (ARB vs. plac)
TRANSCEND (ARB vs. plac)
PROFESS (ARB vs. plac)
CHARM Added (ARB+ACEi) vs.plac.
- 25 %
- 20%
- 23%
- 88%
- 22%
-15% (NS)
-18% (NS)
- 40%
A RAS-gátló-CA kombináció
jelentősége
metabolikus szindrómában
ASCOT
New-onset diabetes mellitus
%
10.0
Atenolol  thiazide
(No. of events = 799)
8.0
RRI + 30 %
6.0
Amlodipine  perindopril
(No. of events = 567)
4.0
HR = 0.70 (0.630.78)
p < 0.0001
2.0
0.0
Number at risk
Amlodipine  perindopril
Atenolol  thiazide
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
9639
9618
9383
9295
9165
9014
8966
8735
8726
8455
7618
7319
Years
STAR: Development of new-onset diabetes*
More than two times as many patients in the losartan/HCTZ group developed
new-onset diabetes than in the verapamil SR/trandolapril group*
N=240 IGT+hypertension
30
P=0.048
P=0.007
25/94
20/83
25
% of patients
P=0.002
20/93
20
Verapamil SR/trandolapril
10/72
15
10/91
Losartan/HCTZ
10
6/86
5
0
Week 12
Week 52
End of
study**
New-onset diabetes T/V 11.0% vs. L/H 24% P = 0.002
Bakris GL et.al. Diabetes Care 2006;29:2592-2597
CV mortality
%
3.5
Atenolol  thiazide
(No. of events 342)
3.0
2.5
2.0
Amlodipine  perindopril
(No. of events 263)
1.5
1.0
HR = 0.76 (0.650.90)
p = 0.0010
0.5
0.0
0.0
Number at risk
Amlodipine  perindopril 9639
Atenolol  thiazide
9618
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
9544
9532
9441
9415
9322
9261
9167
9085
8078
7975
Years
Fatal and non-fatal stroke
%
5.0
Atenolol  thiazide
(No. of events 422)
4.0
3.0
Amlodipine  perindopril
(No. of events 327)
2.0
HR = 0.77 (0.660.89) RRR: 23 %
p = 0.0003
1.0
0.0
0.0
Number at risk
Amlodipine  perindopril 9639
Atenolol  thiazide
9618
1.0
2.0
3.0
4.0
9483
9461
9331
9274
9156
9059
8972
8843
5.0
7863
7720
Years
ACCOMPLISH: Az elsődleges végpont Kaplan
Meier görbéje
Kumulatív esemény
ráta
ACEI / HCTZ
20% RR csökkenés
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
CCB / ACEI
n=650
n=526
p = 0 .0002
A CV morbiditás/mortalitás első
eseményéig eltelt idő (napok)
ACCOMPLISH: Primer és szekunder
végpontok
Risk Ratio
(95%)
Composite CV mortality/morbidity
0.80 (0.72–0.90)
Primary revascularization
0.79 (0.68–0.92)
Hard CV endpoint (CVD, MI,
0.80 (0.68–0.94)
stroke)
0.90 (0.75–1.08)
All cause mortality
0.5
Favors
CCB / ACEI
1.0
2.0
Favors
ACEI / HCTZ
A perindopril-indapamid fix
kombináció jelentősége
metabolikus szindrómában
ADVANCE: a vérnyomás-csökkentés
és intenzív vércukor-kontroll hatása
(randomizált, prospektív vizsgálat
2-es típusú cukorbetegek [n=11.140]
bevonásával
Az ACE-gátló perindopril és a diuretikum
indapamid fix kombinációjának hatása a nagy
cardiovascularis események alakulására
Vérnyomás-csökkenés
Átlagvérnyomás (Hgmm)
165
Placebo
Perindopril-Indapamid
155
145 – 137 Hgmm
145
Systolés
135
125
Δ 5.6 Hgmm (95% CI 5.2-6.0); p<0.0001
115
105
95
85
81 – 78 Hgmm
Diastolés
75
Δ 2.2 Hgmm (95% CI 2.0-2.4); p<0.0001
65
R
6
12
18
24
30
36
Utánkövetés (Hónap)
42
48
54
60
Kombinált primer végpont
Nagy macro- vagy microvascularis történés
20
Placebo
Perindopril-Indapamid
10
Relatív kockázatcsökkenés
9%: 95% CI: 0 - 17%
p=0.041
0
0
6
12
18
24
30
36
Utánkövetés (hónap)
42
48
54
60
Összmortalitás
10
Placebo
Perindopril-Indapamid
5
Relatív kockázatcsökkentés
14%: 95% CI 2-25%
p=0.025
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Utánkövetés (Hónap)
48
54
60
ADVANCE: CV események
A perinopril-indapamid kezelés 2-es típusú
cukorbetegek esetén:



18% -kal csökken a CV halálozás
9% -kal csökken a nagy vaszkuláris események
száma
14% -kal csökken a koronáriaesemények száma
A jótékony hatás egyaránt megmutatkozott minden
alcsoportban.
Renalis események
Eseményszám
Per-Ind Placebo
(n=5,569)(n=5,571)
Összes renalis esemény
Új vagy romló nephropathia
Új microalbuminuria
Előny
Előny
Per-Ind Placebo
Relatív kockázatcsökkenés (95% CI)
1243
1500
21% (15 - 27)*
181
216
18% (-1 - 32)
1094
1317
21% (14 - 27)
0.5
1.0
Hazard ratio
2.0
*2P=<0.01
(LIFE)
(HYVET
ADVANCE)
(ACCOMPLISH)
(STAR)
A béta-blokkoló és diuretikum kezelés által 10%-kal fokozott éhomi
vércukor szint a myocardium infarctus kockázatátt 22%-kal
növelte 17 éves követés során
A vércukor a kiindulási serum proinsulin kvartilisai és hypertonia kezelés szerint
ULSAM
Study
N=2841 férfi
Követés:
17 év
Dunder K. et al., BMJ; 326: 681-684. 2003
vércukor 
HR=1.50
atherogén
index 
HR=1,32
MI 
HR=1.59
Összefoglalás






A metabolikus hipertónia kezelése során prioritást élvez a
megfelelően szigorú vérnyomáskontroll
A vizsgálatok szerint a <130/80 Hgmm célértékek
eléréséhez >70%-ban kombinált kezelés szükséges
A fix kombináció elsőként választása indokolt
metabolikus hypertonia esetén
A kombinált kezelés során fontos, hogy az alkalmazandó
antihipertenzív szerek: hatékonyan csökkentsék a CV
kockázatot és ne rontsák/ javítsák a betegek anyagcsere
egyensúlyát
Vannak bizonyitékok az ACE-gátlók, az ARB-k az
indapamid és a vazodilatator béta-blokkolók előnyős
hatásait illetően
A fix kombinációk közül a perindopril-indapamid
különösen kedvező diabeteshez társuló hypertonia
esetén
Metabolikus szindrómában a (hang)súly a
többszörös kockázati tényezőkön van