Transcript Document

Az inkretintengelyen ható
gyógyszerek pleiotrop előnyei
Prof. Dr. Winkler Gábor
osztályvezető főorvos
Szent János Kórház Budapest, II. sz. Belgyógyászat-Diabetológia, Budapest
Az inkretinek és inkretin hatású
szerek pleitróp hatásai
Prof. Dr. Winkler Gábor
Debreceni Nephrológiai Napok
2013. május 31.
A pleiotrop hatás fogalma
 A pleiotropia
genetikai fogalomként került a mai orvostudomány szókincsébe. Egy gén több, látszólag össze nem
függő sajátosságot determináló tulajdonságának jelenté sével
 Eredete a görög „pleios” (több, sok) és „tropein” (fordít)
szavakból származtatható
 Tágabb értelemben pleiotrop hatásoknak nevezik vala mely gyógyszer (vegyület) fő hatásától független, kedvező
sajátosságait is, amelyek alkalmazásának, használatának
további előnyét jelenthetik
Lehetséges pleiotrop előnyök
diabetesben





A béta-sejt tömeg megőrzése
A keringési kockázat mérséklése
A myocardyocyták és az endothel közvetlen védelme
Testsúlycsökkentés
Renoprotectio
Az incretin hormonok kulcsfontosságú szerepet
játszanak a glukóz homeosztázisában
GLP-1
 Az ileum és a colon L-sejtjeiből szabadul
fel 1,2
 A béta-sejtek glukóz-sensor működését
javítja
 Az inzulin-választ glukóz-dependens módon serkenti1
 Az alfa-sejtek glukagon-szekrécióját glukóz-dependens módon gátolja1
 Gátolja a gyomorürülésta,1,2
 Csökkenti a táplálékbevitelt és a
testsúlyt2
 Serkenti a béta-sejtek neogenesisét
és gátolja apoptosisát
GIP
 A duodenum K-sejtjeiből szabadul fel1,2
 A béta-sejtek inzulinválaszát glukózdependens módon serkenti1
 Serkenti a béta-sejtek neogenesisét
és gátolja apoptosisát
a
A hatás csak farmakológiai GLP-1 szint mellett jelentkezik.
1. Drucker ,DJ: Diabetes Care 26: 2929–2940. 2003; 2. Meier, JJ et al: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 18: 587–606. 2004.
GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások
Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol. 2012 Sept.; doi:10.1038/nrendo.2012.140
Incretin alapú kezelési lehetőségek
 Humán GLP-1: csak infúzióban
 GLP-1 mimeticumok (ez idő szerint parenteralis alkalmazással) – farmakológiai GLP-1 hatás
- GLP-1 agonisták: liraglutid, albi-, dula-, semaglutid
- GLP-1 receptor agonisták: exenatid, exenatid qw, lixisenatid
 GLP-1 hatásfokozók (DPP-4 gátlók) – élettani GLP-1 válasz
- kompetitív antagonisták (sita-, alo-, linagliptin)
- kovalensen kötődő (szubsztrát típusú) gátlók (vilda-,
saxagliptin)
GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások
Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol. 2012 Sept.; doi:10.1038/nrendo.2012.140
GLP-1 receptorok a cardiovascularis rendszer
szöveteiben
Szívizomsejtek
Endocardium
Microvascularis endothelium;
Koszorúér simaizom
Arteria mesenterica
(intima media simaizom sejtek)
Ban et al; Circulation 2008
GLP-1-receptorok: zöld
Ér/szív simaizomsejtek: vörös
Sejtmagok: kék
A GLP-1 értágító hatású és javítja az
endothel funkciót
Alkar vasodilatatio
Egészséges egyének
2-es típusú cukorbetegek
(stabil szívkoszorúér-betegséggel)
7
GLP-1 előtt
GLP-1 után (1.2 pmol/kg/perc)
20
15
*
*
10
FMD (%) változása a
kiindulási értékről
Áramlás /ml/100 ml/perc)
25
6
5
4
3
2
5
1
0
0
0
2
4
6
8
Acetilkolin infúzió (μg/100 ml/min)
Kontroll
GLP-1
(sóoldat)
(2 pmol/kg/min)
FMD = Flow-mediálta vasodilatatio
Basu, et al : AJP 2007
Nystrom, et al: Am J Physiol Endocrinol Metab 2004
A DPP-4 gátlás javítja az endothel-dependens
vasodilatatiót 2-es típusú diabéteszes betegekben
4 hetes keresztezett vizsgálat (n=16)
15
p = 0.01
10
5
0
0
0.5
2.0
8.0
Acetilkolin infúzió (μg/dl/perc)
van Poppel et al; Diabetes Care [Epub ahead of print]
Endothel független véráramlás
alkar véráram változása (ml/dl/perc)
alkar véráram változása (ml/dl/perc)
Endothel függő véráramlás
15
p = ns
10
5
0
0
0.06
0.20
0.60
Nátrium-nitroprusszid infúzió (μg/dl/perc)
Vildagliptin (50 mg bid)
Acarbose (100 mg tid)
A GLP-1 csökkenti a hyperglykaemia-indukálta oxidatív
stresszt és javítja az endothel funkciót
Egészséges egyének
2-es típusú diabéteszes betegek
0.4
120
120
*
40
*†
12
(%)
(pg/ml)
0
80
*
1h
8.5
80
*
*†
*†
*†
*
*†
40
8
4
2h
5.0 (mmol/l)
Kiindulás
7.8
Placebo
GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc)
Ceriello et al; Diabetes Care 2011
*
*
0
Kiindulás
Plazma glukóz
4.5
*
12
8
0
*†
0
16
*†
4
*†
0.8
0
0
16
Flow-mediált
vazodilatáció
(μmol/l)
*
0.4
(%)
8-iso PGF2α
1.2
0.8
(pg/ml)
Nitrotirozin
(μmol/l)
1.2
1h
15.0
*
2h
12.8 (mmol/l)
Placebo
GLP-1 (0.4 pmol/kg/perc)
*, p<0.05 a kiinduláshoz képest
†,
p<0.05 a placebóhoz képest
Az exendin-4 csökkenti az intima megvastagodását
arteria femoralis sérülés után egerekben
Sóoldat
(mm2)
0.03
Intima
0.02
Exendin-4
(24 nmol/kg/nap)
Media
(mm2)
0.012
2
*
0.004
0
Sóoldat
Ex-4
Intima/media arány
3
0.008
0.01
(mm2)
4
*
1
0
Sóoldat
Goto, K et al: Biochem Biophys Res Commun 2011
Ex-4
0
Sóoldat
Ex-4
Az állatokat 7 nappal a sérülés előtt kezdték
kezelni, majd 28 napig folytatták a kezelést
GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások
Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol. 2012 Sept.; doi:10.1038/nrendo.2012.140
A GLP-1 GLP-1R dependens és -independens szívhatásai
GLP-1R dependens hatások
 Pozitív inotrop hatás
 Perfusio NO-dependens serkentése (vasodilatatio)
 Cardiomyocyták glukóz felvételének serkentése
 Infarcerálódott terület nagyságának csökkentése (állat modellen)
 Pozitív chronotrop hatás (?)
GLP-1R független hatások
 Infarcerálódott terület nagyságágának csökkentése (állatmodellen)
 NO-independens vasodilatatio (?)
A sitagliptin javítja a dobutamin stresszre
adott myocardium választ coronaria betegekben
80
Ejekciós frakció (%)
75
70
Szitagliptin
Kontroll
65
60
55
50
Kiindulás
Stressz csúcs
Visszatérés
Dobutamin stressz echocardiographiával igazoltan 100 mg sitagliptin javította a stressz után a globális és regionális bal kamra funkciót coronaria
betegekben
DPP-4 Inhibition by Szitagliptin Improves the Myocardial Response to Dobutamine Stress and Mitigates Stunning in a Pilot Study
of Patients With Coronary Artery Disease; Read, PA et al: Circ Cardiovasc Imaging 3: 195-201. 2010.
A liraglutid csökkenti az infarktusos
terület méretét – farmakológiai
kondícionálás
Infarktusos terület aránya
(%)
7 napos liraglutid kezelés után egereken koronária lekötéssel okoztak MI-t.
Az ábra 28 nap múlva mutatja a infarktusos terület nagyságát.
Liraglutid
30
p<0.05
20
10
0
Noyan-Ashraf, et al: Diabetes 58: 975–983. 2009.
Placebo
A DPP-4-gátlóval történt előkezelés GLP-1-dependens
mechanizmuson keresztül csökkenti az infarktus méretét
patkányszívben ex vivo
Ex vivo patkányszivek
Infarktus-rizikó zóna arány (%)
(iszkémia/reperfúzió protokoll)
80
+/- exendin 9-39
60
*
40
*
*
*
20
0
Kontroll Vilda-
Hausenloy et al, Heart (2010), abstract FC1
Sita-
Vilda- Vilda- +
ex9-39
Sita-
Sita- +
ex9-39
Vilda = vildagliptin (2 hetes előkezelés in vivo)
Sita = Sitagliptin (2 hetes előkezelés in vivo)
Exendin 9-39 = GLP-1 receptor antagonista
Dual stem cell comprising administration of
G-CSF and sitagliptin improves stem cell
homing, cardiac function and survival after MI
in mice
Hans D Theiss, Lisa Krieg, Marcus Vallaster, Josef
Mueller-Hoecker and Wolfgang-M Franz
Medical Department I
University of Munich – Grosshadern
Germany
Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: 313-323, 2009.
A kettős őssejtkezelés (G-CSF és DPP-4 gátló)
hipotézise
Infarktus területe
G-CSF
Direkt szívhatás:
Szívizomsejt
apoptosis ↓
Az SDF-1 kemokint a
A CXCR-4 kemokin
Az infarktus
DPP-4
enzim területén
hasítja →
receptor az őssejtek SDFSDF-1
kemokinek
DPP-4
gátló
(sitagliptin)
1 felé történő kitapadását
jelennek meg
alkalmazásával
a kemokin
segíti elő
stabilizálható
SDF-1
Az őssejtek célba
jutása javul az SDF-1
grádiens felé
Őssejtek
mobilizálása
a csontvelőből
a vérkeringésbe
Túlélés ↑
Szív funkció ↑
Remodeling ↓
Neovaszkularizáció ↑
DPP-4
KP=lizin,prolin
*Zaruba M, *Theiss H et al & Franz WM. Cell Stem Cell 2009
KP
SDF-1 3-68
→ SDF-1 stabilizálódik
(Genetikai/farma
kológiai) DPP-4
gátlás
Őssejtszám változása a különböző
kezelések mellett
Sejtek (%)
CD 45-/CD34-/Sca-1+ (szív)
MI + G-CSF
MI + Sitagliptin + G-CSF
*
MI + Sóoldat
MI + Sitagliptin
Theiss, HD, et al: Cell Stem Cell 4: 313-323, 2009.
Az infarktusos terület méretének
változása a 6. és 30. napon (MI után)
A sitagliptin +/- G-CSF csökkenti az infarktus terület
kiterjedését 30 nappal az infarktus után
Infarktus terület kiterjedése (30. nap)
MI + G-CSF
MI + Sitagliptin + G-CSF
MI + Sóoldat
MI + Sitagliptin
infarktus terület (%)
infarktus terület (%)
Infarktus terület kiterjedése (6. nap)
Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: 313-323, 2009.
A halálozás alakulása a 30. napon
Túlélés (%)
MI + Sitagliptin + G-CSF
MI + Sitagliptin
MI + G-CSF
MI + Sóoldat
Infarktus után eltelt napok
Theiss, HD et al: Cell Stem Cell 4: 313-323, 2009.
GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások
Atherosclerosis
Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol. 2012 Sept.; doi:10.1038/nrendo.2012.140
Az incretinek összetett hatása a
postprandiális lipidszintekre
Ansar, A et al: Cardiovasc Diabetol 10: 61-66. 2011.
A sitagliptin kezelés csökkentette a
postprandialis hyperlipidaemiát
- 9,4%*
p=0,006
Idő (h)
Apo-B48 (ng/ml)
Plazma TG (mmol/l)
Plazma TG és Apo-B48 szint változása oralis lipid terhelésre 6 hetes placebo vagy
100 mg/nap sitagliptin kezelést követően 2-es típusú diabéteszesekben (N=36)
- 7,8%**
p=0,03
Idő (h)
*Plazma TG AUC mg/ml/h
**Plazma Apo-B48 AUC ng/ml/h
Tremblay,AJ et al: Diabetes Obes Metab 13: 366–373. 2011.
Sitagliptin (100 mg/nap ) terápia mellett szignifikáns
javulás a lipoprotein paraméterekben
Keresztezett 6 hetes vizsgálat ; Sitagliptin (100mg/die) vs. placebo n=36
éhomi
ns
2.0
2.0
+1.7%
0
-2.0%
-2.0
-4.0
-6.0
-8.0
-10.0
ns
-3.9%
-5.1%
*
*
-4.7%
*
-5.2%
*
*p=0.003-0.06
Változás vs placebo (%)
Változás vs placebo (%)
postprandialis
0
-2.0
-4.0
-5.1%
*
-6.0
-8.0
-10.0
-7.8%
-9.4%
*
-7.6%
*
Effect of Sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes
Tremblay, AJ et al: Diabetes Obes Metab 13: 366-373. 2011.
*
-9.3%
*
A natív GLP-1 és GIP csökkentik a macrophag
infiltrációt és az atherosclerotikus laesio növekedését
apolipoprotein E-deficiens egerekben
Atherosclerotikus felszín területe
GLP-1
Area (mm2)
5
4
*
Macrophag infiltráció
*
3
60
(%)
4. hét
2
0
Area
2
3
1
0
Nagashima , M et al: Diabetologia 54: 2649–2659. 2011.
*
*
40
0
*
*
60
(%)
(mm2)
GIP
4
*
20
1
5
*
40
20
0
Ex 9-39 = GLP-1 receptor antagonista
Pro3-GIP = GIP receptor antagonista
A sitagliptin csökkenti a proinflammatorikus citokinek
expresszióját apolipoprotein E-deficiens egerekben
IL:interleukin
TNF-α:tumor necrosis factor-α
MCP:macrophag chemoattractant protein
VCAM-1:vascular cell adhesion molecule-1
*p<0.05
16 hetes kezelés
A Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Des-Fluoro-Szitagliptin, Improves Endothelial Function and Reduces Atherosclerotic Lesion
Formation in Apolipoprotein E–Deficient Mice Junichi Matsubara et Al. Journal of the American College of Cardiology Vol. 59, No. 3, 2012
Az incretin alapú kezelések javítják a kardiovaszkuláris rizikó
biomarkereit
Liraglutid metaanalízis (1.8 mg naponta
Vildagliptin (50 mg naponta kétszer; hozzáadott
egyszer 26 hétig)
–10
–20
BNP
hs-CRP
+25
%-os változás a
kiinduló értékről
*
**
–23.1
***
PAI-1
BNP
hs-CRP
+7.5
0
–7.5
ns
–25
–26.8
*
–50
–40
–38.9
–50.0
*
–10
–30
Adiponektin
ns
Liraglutid (1.9 mg naponta egyszer 14 hétig)
–20
hs-CRP
–11.9
–30
0
TNFα
+21.8
%-os változás a
kiinduló értékről
%-os változás a
kiinduló értékről
0
th. 1 évig
*
Vildagliptin
+ pioglitazon
+ glimepirid
–20
–25
*
ns
–38
**
Plutzky et al; EASD 2009, Poster 762; Courrèges et al; Diabet Med 2008
PAI-1
BNP
hs-CRP
TNFα
= Plazminogén aktivátor inhibitor-1
= B-típusú natriuretikus peptid
= Magas szenzitivitású C-reaktív protein
= Tumor nekrózis faktor α
Derosa et al; Horm Metab Res 2010
Indirekt vagy direkt CV hatású DPP4 szubsztrátok
Ussher, JR, Drucker, DJ: Endocr Rev 33: 187-215. 2012.
GLP-1 receptor mediálta pleiotróp hatások
Meier JJ. Nat.Rev.Endocrinol. 2012 Sept.; doi:10.1038/nrendo.2012.140
Lehetséges pleiotrop előnyök diabetesben
és az incretinek pleiotrop sajátosságai
„Pleiotrop” előnyök diabetesben

A béta-sejt tömeg megőrzése

Keringési kockázat mérséklé-se

Testsúlycsökkentés

Renoprotectio
Incretinek pleiotrop hatásai

Béta-sejtek neogenesisének serkentése /
apoptosisának gátlása (GLP-1, GIP)

Endothelvédelem
- NO-függő és –független vasodilatatio
- neointima képzés serkentés

Szív pumpafunkciójának javítása

Dyslipidaemia mérséklése

Hypertensio csökkentése

Testsúlycsökkentés

Vesevédelem
Köszönöm a figyelmet !