Transcript 1. dia - Diabetol gia s Anyagcsere Alap tv ny

AZ INKRETIN TENGELY SZEREPE
ÉS A DPP-IV GÁTLÁS
JELENTŐSÉGE DIABETESZBEN
Dr. Firneisz Gábor
SE II. sz. Belgyógyászati Klinika
A DPP IV szerkezete
A DPP IV dimer formában aktív,
a két monomer a dimerizációs
interface-n
keresztül
kapcsolódik egymáshoz
A Dipeptidyl Peptidase IV
azonos a CD 26 molekulával
(DPPIV, CD26, EC 3.4.14.5), egy
110 kDa membránhoz asszociált
sialoglycoprotein, de mérhető
enzimaktivitással rendelkezik a
humán szérumban
A DPP4 molekula szubsztrát specificitása
A DIPEPTIDYL
PEPTIDASE IV
(DPP IV)
JELENTŐSÉGE
AZ INCRETINHORMONOK
INAKTIVÁLÁSÁBAN I.
Baggio LL, Drucker DJ:
Gastroenterology2007;132
:2131–2157
Biology of Incretins
A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV (DPP IV) JELENTŐSÉGE AZ
INCRETINHORMONOK INAKTIVÁLÁSÁBAN II.
Kefeszegély membrán
Epekanalikulusok
Vékonybél
Vese
DPP IV
Endothelsejtek
Lymphoycták (CD26)
Inaktiváció: Plazma
féléletidő:7min
Inaktiváció: Plazma
féléletidő:1-2min
GIP (Glucose-dependent
GLP-1 (Glucagon like peptide-1)
insulinotropic peptide=gastric
inhibitory peptide)
(GLP-2 Glucagon like peptide-2)
Stimuláció
(paracrin ?)
Somatostatin
elválasztás –
paracrin gátlás
Vékonybél
K-sejtek („open
type endocrine
cells” – vékonybél,
főként duodenum)
L-sejtek („open type
endocrine cells” –
vékonybél, distalis
ileum)
D-sejtek
Nutritio: Stimuláció
Incretin hormon az
összefoglaló neve, több
„anti-hyperglycaemiás”
hatású peptidnek. Az
incretinek közül a GLP-1
(glukagon-like-peptide 1)
az enteroendocrin Lsejtekből szabadul fel és
kerül a keringésbe. Az
incretinek hatása, hogy a
keringésbe jutva az
étkezést követő glükóz
szint emelkedését
korlátozzák. Az incretinek
vércukor szintet
csökkentő hatása az
inzulin felszabadulás
serkentésével és a
glucagon felszabadulás
gátlásával magyarázható.
Az
Incretin
Effektus
Nauck M, et al.:
Diabetologia.
1986
Jan;29(1):46-52.
A proteázok hasítási helyei a
Glucose-depenedens Insulinotrop Peptiden (GIP)
Fiziológiás szempontból a DPP-4 hasítás a
legjelentősebb (féléletidő: 7 min)
Domainhomológia
a Dipeptidyl
peptidase
családon
belül
Dipeptidyl peptidase homológjainak
cellularis lokalizációja
A Pre-pro-glucagon szövetspecifikus hasadási helyei:
A mai napig nincs azonosított fiziológiás funkciója a Glicentin-related polypeptidenek (GRPP), az intervening peptide-1 (IP-1)-nek és a major proglucagon
fragmentnek (MPGF). Oxyntomodulin gátolja a gastrointestinalis secretiot és
motilitást, valamint stimulálja a pancreas enzimszekréciót, valamint az intestinalis
glükózfelvételt. Glicentin funkciói nem pontosan körülírtak.
Miként csökken az incretinhatás 2-es
típusú cukorbetegségben?
Táplálékbeitelt
követő
szekrécióváltozás
Insulinotróp hatás
GIP
GLP-1
~(?)
↓*
↓
~(↓)
(A GLP-1 insulinotróp
hatása –a GIP-hez
viszonyítva jobban
megőrzöttnek tűnik)
*A csökkent GLP-1 szekréció nem minden esetben nyilvánvaló 2-es típusú DM-ban
(pl Konp nem talált- DE! a betegei nem voltak elhízottak (BMI24kg/m2), kövér
betegekben a tanulmányok többsége GLP1-szekréciócsökkenést ír le, morbid
obesitas esetén a GLP-1 szint mérhetetlenül alacsony lehet – Naslund et al.
DigDisSci-1998-43:945-952)
(Emlékezzünk! – A májbetegség figyelmen kívül hagyott szerepe)
Miért várható
más,
kedvezőbb
hatás, mint
sulfanylureák
alkalmazása
esetén ?
Baggio LL, Drucker DJ:
Gastroenterology2007;132:21
31–2157
Biology of Incretins
TERÁPIÁS
LEHETŐSÉGEK
DPP4-INHIBITOROK: kedvező hatások a B-sejt tömegre,
morphologiára és túlélésre
Engedélyezett DPP-4 gátlók
Vildagliptin (Galvus) –EMEA
September 26 2007
Sitagliptin (Januiva)
FDA October 17, 2006
(1x100mg - ?16h-24h?) –
vese-elégtelenségben
dóziscsökkentés
Glukoseprofil innerhalb von 24
Stunden nach zwei Wochen
Therapie
További –piaci
bevezetés előtt
álló DPP-4 gátlók
Saxagliptin (BMSAstraZeneca)
Fázis III (dózis:
1x5-10mg)
EASD: Boehringer: BI 1356
bizonyítottan 24h-s hatás
Takeda: Alogliptin-”magas
szelektivitás”
10000x DPP-4 specificitás
ÚJABB SZEMPONTOK AZ ENTEROINZULARIS TENGELY
MEGÍTÉLÉSÉHEZ:
VANNAK-E GENETIKAILAG
PREDISZPONÁLT FAKTOROK ?
(pl.: GWS-ból származó adatok)
A TCF7L2 gén
(transcription factor
7-like-2, WNT
signaling path )
diabetogen
polymorphismusának
hatását az
enteroinzularis
tengely mediálhatja (a
GLP-1 secretio nem,
de a -sejtek GLP-1-re
adott acut
inzulinválasza
különbözött)
Associations between the genotypes of rs7903146 polymorphism in the TCF7L2 gene with
insulin secretion during a hyperglycaemic clamp in 73 German participants. Open circles CC;
closed circles CT and TT. AIR Acute insulin response. Arrow Administration of 5 g arginine.
The p values show the differences for first and second phases of glucose-induced insulin
secretion, first and second phases of GLP-1-induced insulin secretion and acute insulin
secretory response to arginine (AIR).
Is Obesity a Risk Factor for Cirrhosis-Related Death
or hospitalization? A Population-Based Cohort Study
GEORGE
N.
IOANNOU,GASTROENTEROLOGY
2003;125:1053–1059
Among persons who did not consume alcohol, there
was a strong association between obesity (adjusted
hazard ratio 4.1, 95% CI1.4–11.4) or being
overweight (adjusted hazard ratio1.93, 95% CI 0.7–
5.3) and cirrhosis-related death or hospitalization.
C a u s e - S p e c i fic Mortality in Type 2 D i a b e t e s
The Verona Diabetes Study
In A cohort of 7,148 known type 2 diabetic patients followed up for 5 years
(1987–1991).
By 31 December 1991, 1,550 diabetic subjects (744 men and 806 women)
had died.
R E S U LT S The standardized mortality ratio (SMR) for all
causes of death was 1.42 (95%
CI 1.35–1.50). The highest SMRs were for the following specific causes:
diabetes (SMR 4.47
gastrointestinal diseases (1.83
particularly liver cirrhosis (2.52[1.96–3.20])
[3.91–5.10]),
[1.50–2.21])—
—and cardiovascular diseases (1.34 [1.23–1.44]), particularly cere b ro v a
s c u l a r and ischemic heart diseases (1.41 [1.24–1.62]).
C O N C L U S I O N S— T h e highest SMRs in the diabetic cohort
were for diabetes and liver cirrhosis. Diab Care 22:756–761, 1999
Halálozási okok 2-es típusú diabetesben
(Verona Study)
Vica-versa is igaz?
(Hozzájárul a májbetegség a diabetes kialakulásához?)
Abigail Fraser, et al. Alanine Aminotransferase, γ-Glutamyltransferase, and
Incident Diabetes The British Women's Heart and Health Study and metaanalysis
OBJECTIVE To estimate and compare associations of alanine
aminotransferase (ALT) and γ-glutamyltransferase (GGT) with incident
diabetes.
RESEARCH DESIGN AND METHODS ALT and GGT were studied as
determinants of diabetes in the British Women's Heart and Health Study, a
cohort of 4,286 women 60–79 years old (median follow-up 7.3 years). A
systematic review and a meta-analysis of 21 prospective, population-based
studies of ultrasonography, which diagnosed nonalcoholic fatty liver
disease (NAFLD), ALT, and GGT as determinants of diabetes, were
conducted, and associations of ALT and GGT with diabetes were
compared.
Vica-versa is igaz II?
(Hozzájárul a májbetegség a diabetes kialakulásához?)
RESULTS Ultrasonography-diagnosed NAFLD was associated with more
than a doubling in the risk of incident diabetes (three studies). ALT and GGT
both predicted diabetes. The fully adjusted hazard ratio (HR) for diabetes per
increase in one unit of logged ALT was 1.83 (95% CI 1.57–2.14, I2 = 8%) and
for GGT was 1.92 (1.66–2.21, I2 = 55%). To directly compare ALT and GGT
as determinants of diabetes, the fully adjusted risk of diabetes in the top
versus bottom fourth of the ALT and GGT distributions was estimated using
data from studies that included results for both markers. For ALT, the HR was
2.02 (1.59–2.58, I2 = 27%), and for GGT the HR was 2.94 (1.98–3.88, I2 =
20%), suggesting that GGT may be a better predictor (P = 0.05).
CONCLUSIONS Findings are consistent with the role of liver fat in diabetes
pathogenesis. GGT may be a better diabetes predictor than ALT, but
additional studies with directly determined liver fat content, ALT, and GGT are
needed to confirm this finding.
Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)
RESEARCH DESIGN AND METHODS— Si was directly measured from
frequently sampled intravenous glucose tolerance tests among 999 nondiabetic
African-American, Hispanic, and non-Hispanic white subjects aged 40–69 years
who were participating in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Subjects
also received an oral glucose tolerance test, and fasting insulin, ALT, and
alcohol
intake
were
determined.
CONCLUSIONS— ALT was associated with insulin resistance
independently of conventional and more detailed metabolic
measures. These findings suggest that the addition of ALT to
existing clinically based metabolic risk definitions is an
inexpensive way to improve the identification of subjects with
insulin resistance
NAFLD Klinikai jellemzők
• Széles spektrum
Steatosis-NASH-Fibrosis-Cirrhosis(„cryptogen”)
(„thiazolidendionok előnye volt, hogy az adipocytákban tartja a TG-et”)
Alapvetően macrovesicularis
zsírfelhalmozódás,
histologiailag
elkülöníthetetlen
az
alkoholos eredetűtől
rossz histologiai prognosis:
- Ballon-degeneratio
Kifejezett
gyulladás
(neutrophil, néha lymphocta)
Fibrosis
(perivenular,
perisinusoidal, pericellular)
- Mallory-body
Mallory body is shown within a
ballooned hepatocyte.
Hepatic triglyceride content (HTGC) in 2,287 subjects from a
multiethnic, population-based sample (32.1% white, 48.3% black, and
17.5% Hispanic) using proton magnetic resonance spectroscopy.
HTGC varied over a wide range (0.0%-41.7%; median, 3.6%).
1/3 of the population had hepatic steatosis!
(normal ALT- 79%). Hepatic steatosis frequency:
45%inHispanics; 33%in whites; 24%in blacks) and
sex (42%in whitemen; 24%in white women).
• Adjusted
prevalence of
hepatic
steatosis
by
magnetic
resonance
spectroscopy
to be 34% over
90% of which
was due to
non-alcoholic
causes
• BMI-vel, ALTvel
összefüggés
Other population based studies found the prevalence of hepatic
steatosis or NAFLD to be between 13 and 26%
(Fan JG, Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general
population of Shanghai, China. J Hepatol – 2005; Bedogni
G:Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver
disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology, 2005
Lipolysis rate:
Éhezés (48h után hepaticus glycogen
Obesitas, Rosszul kontrollált 2TD,
raktárak depletálódnak)
B-sejt dysfunctio > Normális
Glucagon
TG tárolás
TG tárolás
„Fed state” Max storage: 65g
glycogen/liver kg
Postabsorpitve state: 1. Hepatic
glucose output > glucose uptake
2. Adpipocyte FFA release > storage
Hepaticus FFA felvétel és
újraészterifikálás (TG szintézis) - nincs
rate limit! (vs VLDL szintézis)=TG
accumulatio
Maeda N et al. (2008) Metabolic impact of adipose and hepatic
glycerol channels aquaporin 7 and aquaporin 9
Nat Clin Pract Endocrinol Metab
Coordinated regulation of adipocyte AQP7 and
liver AQP9 in a fasting state
NAFLD kialakulását befolyásoló további
tényezők
•Adipokin hormonrendszer: Leptin,
Overnutrition
Resitin
Obesitas
•CYP2E1 aktivitás nő állatmodellekben
•Endotoxinaemia (mucosa
Lipid
permeabilitas-TNF alpha-TLR4-Kupfer
homeostasis sejt aktiváció)
Insulin
•Transferrin és ferritinszint 20-50%-ban
magasabb (30%-ban hemachromatosis
rezisztencia
HFE génmutációs eltérés-rutinszeűen
nem ajánlott)
•Érdekes lenne a GWS-ből származó
adatok binary trait után „qulatitative
trait” (transcription factor 7-like
2(TCF7L2), FTO etc)
•Aquaporinok
A Szérum
DPP IV
változása
krónikus
HCV
fertőzésben I
Scand J Gastroenterol
2001 (8): Serum
Dipeptidyl Peptidase IV
(DPP IV, CD26) Activity in
Chronic Hepatitis C
NEM ALKOHOLOS STEATOS/STEATOHEPATITIS
(NAFLD/NASH):
NAGYON GYAKORI
GYAKRAN TÁRSULCUKORBETEGSÉGGEL, ELHÍZÁSSAL és
METABOLIKUS SZINDRÓMÁVAL (NCEP –ATPIII-ban nem szerepel)
a
Jelenleg még nincsenek publikált adatok a szérum DPP IV
enzimaktivitásról NASH betegekben
Az NAFLD és a 2TDM csoport
egyenlő mértékben elhízottak
NAFLD Daignosis: Egyéb okok kizárása
Jellemző
ALD %
NAFLD%
Nő
42
81
2TDM
23
75
Obesitas
29
71
Tünetek
88
23
AST/ALT>
3
86
32
Bi>3mg/dL
55
17
gGTkóros
69
55
INRkóros
10
0
Mallory
16
3
Fibrosis
63
38
A HOMA2 módszer
p<0.01 vs CNTRL
HOMA2IR 4
p <0.05 vs 2TDM
Kimerülő Béta-sejt funkció –
Magasabb vércukorértékek ?
NAFLD kizárva
=
3
Az egészséges kontrollok
konfidencia tartományának
felső 95%-a
3.82
3.20
2.58
2
Hepaticus fibrosis –
Cirrhosis ?
p<0.05 vs CNTRL
Nagyobb Inzulinrezisztencia –
Magasabb vércukorértékek ?
1.98
1
0
KONTROLL
2TDM
NAFLD
n=23
NAFLD kizárva
n=87
Csak NGT
n=24
NAFLD
+ IFG/IGT/2TDM
n=15
p<0.001 vs CNTRL
p<0.001 vs 2TDMNAFLD excluded
Serum fasting DPP-4 activity (U/L)
34
p=0.013 vs CNTRL
p=0.002 vs 2TDMNAFLD excluded
32
30
upper 95% CI of healthy controls
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
CNTRL
n=23
2TDMNAFLDEXCLUDED
n=86
NAFLD-NGT
n=24
NAFLDIFG/IGT/T2DM
n=15
2,6
2,8
2,4
2,6
2,2
2,4
log gGT
log ALAT
A szérum DPP-4 aktivitás és a
májenzimek összefüggése NAFLD-ben
2,0
1,8
2,2
2,0
1,8
1,6
1,6
1,4
1,4
1,2
1,0
1,1
1,2
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
log serum DPP-4 enzymatic activity
1,8
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
log serum DPP-4 enzymatic activity
1,8
A SZÉRUM DPP-4 AKTIVITÁS (A
KORÁBBAN PUBLIKÁLTAKKAL
ELLENTÉTBEN) 2-ES TÍPUSÚ
CUKORBETEGEKBEN NEM MUTATOTT
ÖSSZEFÜGGÉST SEM A
HbA1C
SEM AZ
ÉHOMI VÉRCUKORSZINTTEL
KÖVETKEZTETÉS
• ELHÍZOTT BETEGEKBEN A SZÉRUM
DPP-4 AKTIVITÁST VÉLHETŐEN NEM
MAGA A CUKORBETEGSÉG, HANEM
INKÁBB A MÁJBETEGSÉG HATÁROZZA
MEG INKÁBB
• ZSÍRMÁJBETEGSÉGBEN
A
SZÉRUMBAN
A
TÖBBLET
DPP-4
VÉLHETŐEN HEPATICUS EREDETŰ
Köszönöm a figyelmet !