Transcript PowerPoint bemutat&#243

Azonosságok és különbségek a DPP-4
gátlók alkalmazási lehetőségeiben
Prof. Dr. Winkler Gábor
osztályvezető főorvos
Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest
Azonosságok és különbségek a
DPP-4 gátlók alkalmazási
lehetőségeiben
Dr. Winkler Gábor
XVII. Debreceni Nephrológiai Napok
2012. 05. 31.
A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a
T2DM (UKPDS-ben alkalmazott) kezelésére
A progresszív béta-sejt vesztés
már a kórismézés előtt megkezdődik
-sejt működés (%)*
100
80
60
40
sulfanylurea
diéta
metformin
20
0
–5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
4
5
6
A kórismézéstől eltelt idő (év)
*A béta-sejt működés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva
A UKPDS 16 Group: Diabetes 44: 1249–1258. 195. nyomán
A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő
hatástani sajátosságai
GLP-1
♦
Az ileum és a colon L sejtjei
termelik
♦
GIP
♦
A duodenum K sejtjei termelik
Serkenti a -sejtek inzulintermelését
♦
Serkenti a -sejtek inzulintermelését
♦
Hatékonyan gátolja a gyomor ürülést
♦
A gyomorürülést csak szerény
mértékben befolyásolja
♦
Hatékonyan gátolja a glukagon
secretiót
♦
Nem befolyásolja a glukagon
secretiót
Csökkenti a táplálékfelvételt és a
testsúlyt
♦ Serkenti a -sejtek neogenesisét, gátolja apoptosisukat
♦ Insulinotrop hatása megtartott
T2DM – ben
♦
♦
Nincs hatása a táplálékfelvételre
és a testsúlyra
♦ Feltételezhető -sejt növekedést
serkentő hatása
♦ Insulinotrop hatása hiányzik
T2DM-ben
Drucker, DJ: Diabetes Care 26: 2929–2940. 2003.
A GLP-1 analógok / R agonisták vs DPP-4 gátlók
GLP-1R analóg /
agonista
DPP-4 gátló
Sc. injekció
Per os
Farmakológiás
Fiziológiás
GLP-1
GLP-1 + GIP
Nem
Igen
 Inzulin szekreció
+++
+
 Glukagon szekréció
++
++
Gyomorürülés
Gátolja
+/-
Súlycsökkenés
Igen
Semleges
Igen
Igen
Hányinger, hányás
Igen
Nem
Esetleges immunogen.
Igen
Nem
Alkalmazása
GLP-1 koncentráció
Hatásmechanizmus
Portalis glukóz sensor
aktiváció
Beta-sejt tömeg
növekedés
Preklinikai
vizsgálatokban
5
A DPP-4 gátlása fokozza az incretin aktivitást
és javítja/helyreállítja az inzulin:glukagon
arányt 2DM-ben
T2DM
Incretin
válasz
csökkent
 Inzulin
Károsodott
sziget működés
Hyperglykaemia
 Glukagon
DPP-4 inhibitor
Incretin
aktivitás
megnyújtása
 Insulin
Javuló sziget
működés
Kedvezőbb
glykaemiás kontroll
 Glukagon
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus
Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.
√
√
√
■
White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors: Pharmacological Profile and Clinical Use Clinical
Diabetes Volume 26 (No 2): 182-185. 2008.
A DPP-4 gátlók különböznek egymástól

Kémiai szerkezetben
- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban

Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban
- hatástartamban
- dózis egyenértékben

Metabolizmusukban
- hepatikus vs. renalis eliminatioban
- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban
- monoterápiás és kombinációs adagolásban
A DPP-4 gátlók különböznek egymástól

Kémiai szerkezetben
- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai

Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban
- hatástartamban
- dózis egyenértékben

Metabolizmusukban
- hepatikus vs. renalis eliminatioban
- aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban
- monoterápiás és kombinációs adagolásban
A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségei
OH
F
F
O
NH O
2
F
N
N
Sitagliptin
(MSD)
Béta-amino amid
származék
N
N
NH2
N
F
F
F
H
HO
N
O
N
Szaxagliptin
(BMS/Astra Zeneca)
Hydroxy-adamantyl
származék
N
Vildagliptin
(Novartis)
Glycinyl-cyanopyrrolidin
N
O
N
N
N
N
O
N
N
N
O
NH
Linagliptin
(Boehringer Ingelheim)
Xanthin vázas
N
N
N
N
2
O
Alogliptin
(Takeda)
Pyrimidine-dione
Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapján




Peptidomimetikus szerkezetűek
- vilda-, alo-, szaxagliptin
Nem-peptidomimetikus szerkezetűek
- sita-, linagliptin
Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók
- sita-, alo-, linagliptin
Kovalens kötődéssel kapcsolódók
- vilda-, szaxagliptin
A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló,
amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó
DPP-4 gátlást eredményez
Szitagliptin: gyors disszociáció
Vildagliptin: lassú disszociáció
GLP-1
GLP-1
GLP-1
GLP-1
Szubsztrát
Kompetitív
gátló*
jellegű
blokkoló**
DPP-4
GLP-1
DPP-4
GLP-1
A szitagliptin kötés időtartama: < 30 másodperc
A vildagliptin kötés időtartama : 55 perc
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1.
Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499;
Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29;
avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233. *Szitagliptin vagy alogliptin. **Vildagliptin vagy szaxagliptin.
Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja”
+
Inhibitor:
Inhibitor
GLP-1:
K-1
DPP-4
+
(substrate)
GLP-1
Vildagliptin:
(slow tightbinding
substrate)
K1
Vildagliptin
Inhibitor: DPP-4
complex
K1
K2
K-1
fast
DPP-4
GLP-1: DPP-4
complex
K1
+
Inactive
GLP-1
DPP-4
K2
+
slow
K-1
DPP-4
+
Vildagliptin: DPP-4
complex
Inactive
vildagliptin
DPP-4
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1
Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.
A DPP-4 gátlók különböznek egymástól

Kémiai szerkezetben
- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai

Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban
- hatástartamban
- dózis egyenértékben

Metabolizmusukban
- hepatikus vs. renalis eliminatioban
- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban
- monoterápiás és kombinációs adagolásban
A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői
sita-
vilda-
szaxa-
lina-
(MK0431)
(LAF237)
(BMS477118)
(BI1356)
T max (óra)
- 4,0
1,75
2,0
3,0
Terminalis T1/2 (ó)
12,4
2,0-3,0
2,5 (3,1*)
-131
Biohasznosulás (%)
87
85
67
30
Elsődl.metabolit
6
5
1
Aktív metabolit
0
0
1
0
CYP3A4, CYP2C8
0
CYP3A4, CYP2C8
CYP3A4
- enteralis (%)
13
4,5
22
84
- renalis (%)
87
85
75
6
0
0
Igen
0
1 (2)
2
1
1
100 mg
50-100 mg
5 mg
2,5 mg
Eliminatio
- hepatikus
Interakció**
Napi dózisok száma
Napi dózis
Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin) tartósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását
125
DPP-4 activity (% baseline)
Placebo (16)
100
10 mg (16)
25 mg (16)
75
50 mg (16)
100 mg (15)
50
200 mg (16)
400 mg (16)
25
0
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Time (h)
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4
He, YL, et al: Clin Pharmacokinet 46: 577-588. 2007.
A DPP-4 gátlók különböznek egymástól

Kémiai szerkezetben
- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai

Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban
- hatástartam
- dózis egyenérték

Metabolizmusukban
hepatikus vs. renalis eliminatioban
- aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban
- monoterápiás és kombinációs adagolásban
Gliptinek speciális betegcsoportokban
sita-
vilda-
szaxa-
lina-
Vesebetegség
- enyhe (GFR60)
- közepes ( 30)
- súlyos ( 15)
- végstádium
dózis
½
¼
-
dózis
½
½
½
dózis
½
½
?
dózis
dózis
dózis
dózis
Májbetegség
- enyhe
- közepes
dózis
dózis
dózis
-
Idős kor (75 év)
körülte- dózis
kintően
dózis
elővigyázatosság
dózis
klinikai
tapaszt.Ø
Célkitűzés
515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDMes betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát,
tolerabilitását és hatékonyságát
Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m2
Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m2
Vildagliptin add on, 50 mg qd
A vizsgálat következtetései

Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő
ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin
bizton-ságossági profilja hasonló volt a
placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos
veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es
betegekben

A vildagliptin statisztikailag és klinikailag
szignifi-káns mértékben csökkentette a
HbA1c-t közép –súlyos- és súlyos
veseelégtelen betegeken is
A DPP-4 gátlók különböznek egymástól

Kémiai szerkezetben
- a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai

Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban
- hatástartam
- dózis egyenérték

Metabolizmusukban
- hepatikus vs. renalis eliminatio
- aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya

Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban
- monoterápiás és kombinációs adagolásban
A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi
(a hatályos alkalmazási előírások alapján)
Alkalmazás
Monoterápia
MET
kombináció
√
*
Orális
tabletta
Szaxagliptin*
Linagliptin
TZD
kombináció
Hármas
Hármas
kombináció kombináció
MET+SU
MET+TZD
    
Szitagliptin
Vildagliptin
SU
kombináció
   
  
 

*A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható
Törzskönyvezés
folyamatban,
hamarosan
kihirdetésre kerül

Inzulinnal
kombinációban

Törzskönyvezés
folyamatban,
hamarosan
kihirdetésre kerül
A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának
összehasonlítása
(az alkalmazási előírásokban megengedett indikációkban)
HbA1c %
vildagliptin
Monoterápia
sitagliptin szaxagliptin linagliptin
(2x50mg)
(1x100mg)
(1x5mg)
(1x5mg)
-0,5 -0,7
-0,6 – 0,8
--
-0,6-0,7
Kettős kombináció
Metforminnal
Sulfanylureával
TZD-vel
-1,1
-0,6 (1x50mg)
-0,7
-0,7
-0,6
-0,7
-0,8
-0,7
-0,6
-0,64
---
Hármas kombináció
Met+SU
Met+TZD
-engedélyezés
alatt
-0,9
-0,8
--
-0,62
-0,6
--
--
Inzulin terápia
kiegészítése
--
Összefoglalás: a DPP-4 gátlók

A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és
biztonságos eszközei

Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy
SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció)

Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően
vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü –
lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé

Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminációjú származékok monoterápiás adása további előnyt
jelenthet
Köszönöm a figyelmet !