Transcript Terapie hypertenze

Terapie
hypertenze
pro lékárníky
Praha,18.1.2011
Pavel Grodza
Lékárna Panacea Příbor
Osnova přednášky

I.Definice,prevence,klasifikace

II.Diagnostika

III.Léčebné postupy- cíle,skupiny
antihypertenziv,kombinace,léčba
hypertenzní krize,hypertenze v
těhotenství
Definice,prevalence,klasifikace
hypertenze
Arteriální hypertenze je opakované
zvýšení TK nad 140/90mmHg
prokazované aspoň u 2 ze 3 měření TK
pořízených alespoň při dvou různých
návštěvách
 prevalence- 20-30% dospělé populace
ve vyspělých zemích, u nás 30% a
stoupá s věkem

Prevalence hypertenze
Percent (%)
70
60
65,4
50
40
BP 140/90+
30
20
28,7
27,1
All adults
Men
30,1
30,9
Women
Blacks
10
0
Age 60+
JAMA 290:199-206, Jul 9,
© 2003, PrevMedix
CZECH REPUBLIC
Czech Society of Hypertension
Czech society of hypertension (CSH) was founded as an independent society in 1998. The number of members since than gradually increases so
that at the presnet time CSH has 670 members from diferent areas /GP, internists, cardiologists, diabetologists, endocrinologists, nephrologists,
nurses etc/. The main goal of the society is to improve the situation with blood pressure control in Czech republic by organizing teaching
seminars, conferences etc.
CSH organizes regular annual conferences in various parts of Czech republic with an average number of participants around 500.
CSH collaborate with European and International Societies of Hypertension and with World Hypertension League.
Council of CSH:
PRESIDENT
Prof. Dr. Jiří Widimský jr., Ph.D
IIIrd Internal Department, Centre for hypertension
General Faculty Hospital
U nemocnice 1, 128 08 Prague 2
Tel.: 420 2 24962845, 420 2 24962910
Fax: 420 2 2491 9780
E-mail: [email protected]
VICE PRESIDENT
Prof. Dr. Renata Cífková, Ph.D
Department of preventive cardiology IKEM
Vídeňská 1958/9, 140 21 Prague 4
Tel: 420 2 6171 1399
Fax.: 420 2 6171 0666
E-mail: [email protected]
SECRETARY
Prof. Dr. Jindřich Špinar, Ph.D
Internal- cardiology department FN Brno-Bohunice
Jihlavská 20, 639 00 Brno – Bohunice
Tel: 420 5 32 232 601
Fax.: 420 5 32 232 611
E-mail: [email protected]
TREASURER
Prof. Dr. Jan Filipovský, Ph.D
IInd Internal Department LF UK a FN Pilsen
2007 Guidelines
for the Management of
Arterial Hypertension
European Society of Hypertension
European Society of Cardiology
Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187
Hodnoty krevního tlaku pro definici a
diagnózu hypertenze za různých
podmínek měření (mmHg)
STK
DTK
Ordinace
140
90
24-hodin
125-130
80
Ve dne
130-135
85
V noci
120
70
Doma
130-135
85
Definice a rozdělení hypertenze
Kategorie
Systolický TK
Diastolický TK
Optimální
< 120
< 80
Normální
120 - 129
80 – 84
Vysoký normální
130 - 139
85 – 89
Hypertenze 1. stupně
(mírná)
140 - 159
90 – 99
Hypertenze 2. stupně
(středně závažná)
160 – 179
100 – 109
Hypertenze 3. stupně
(závažná)
 180
 110
Izolovaná systolická
hypertenze
 140
< 90
Primární (esenciální) -(90-95% nemocných)
- příčinu vysokého tlaku nelze zjistit - multifaktoriální
neovlivnitelné faktory
- věk, pohlaví, genetická predispozice a porucha rovnováhy
lokální vazomotorické regulace.
ovlivnitelné faktory
- obezita a s ní spojená nebo izolovaná hyperinzulinémie,
nadměrný přívod NaCl, nedostatek Mg2+, K+ a Ca2+;
alkohol ve vyšších dávkách (v malých dávkách
vazodilatačně), kouření, znečistění zevního prostředí,
stres.
Sekundární (symptomatická)
např.
renovaskulární, renální
hormonální (feochromocytom, Cushingův syndrom aj.)
mechanická (koarktace aorty)
těhotenské hypertenze
medikamentózní (sympatikomimetika, glukokortikoidy,
perorální kontraceptiva)
neurologická onemocnění (mozková apoplexie atd.)
Sekundární hypertenze vyžaduje specifickou terapii.
Použití antihypertenziv je dočasné, většinou málo účinné.
I. stadium - lehká hypertenze - bez orgánových
změn.
II. stadium - středně těžká hypertenze - postižení
orgánů bez změny funkce: hypertrofie LK, benigní
nefroskleróza, angiopathie až angiosclerosis
hypertonica.
III. stadium těžká hypertenze - závažné
morfologické změny orgánů s výrazným poškozením
jejich funkce: retinopatie až neuroretinopatie, kardiální
či renální insuficience, typické je krvácení do CNS
(prchavé parézy, afázie, amaurózy, ataxie až po
demenci), hypertenzní encefalopatie, disekující
aneurysma.
Levá komora je velmi zesílená (o více než 2 cm
tloušťky), zbytek srdce není zvětšený.Je to typické pro
srdce hypertonika
Levá komora srdeční je zesílená-pacient se středně
těžkou po mnoho let neléčenou hypertenzí,vlákna
myokardu podléhají hypertrofii
. Hypertenzní krize je těžká akutní forma
s prudkým vzestupem TK na základě různých
příčin (akutní glomerulonefritida aj.).
Nemocný je vystaven nebezpečí
např. akutního srdečního selhání či mozkové
příhody
Diagnostika hypertenze
anamnéza včetně rodinné
 fyzikální vyšetření,palpace a auskultace
periferních tepen
 moč a močový sediment
 EKG
 glykémie,celkový cholesterol,oční
pozadí,kreatinin,K,Na

Laboratorní vyšetření rutinní

Plazmatické hladiny:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Glukóza
Celkový cholesterol
HDL cholesterol
Triglyceridy
Kys. močová
Kreatinin
Draslík
Hemoglobin a hematokrit
Rozbor moči
EKG
Cíle léčby hypertenze
snížení TK pod 140/90
 mladí- pod 120-130/80
 diabetici- pod 130/85
 u ledv.insuf.- pod 130/80
 izolovaná systolická- pod 140 postupně
přes mezicíl 160mmHg

Nová ESH/ESC doporučení pro
léčbu arteriální hypertenze
1. společná doporučení ESH/ESC
 Edukační, nikoliv striktně předepisující
charakter
 Zaměřená na evropskou populaci:

– Homogenní
– Déle žijící
– Vysoká incidence KV onemocnění
Další doporučená vyšetření

Echokardiografie

Sonografie karotid (a stehenních tepen)

C-reaktivní protein

Mikroalbuminurie (základní test u diabetiků)

Kvantitativní proteinurie

Vyšetření očního pozadí (u těžké hypertenze)
Vliv některých léčiv na TK
Léčiva
Mech.
účinku,příklady
Zvýšení TK
Interference s
antihypertenzivy
Sympatomimetika
Dekongesce nosní
sliznice
ß2-mimetika
ANO
NE
Námelové alkaloidy
antimigrenika
Ano
Ne
NSAIDs
Retence Na a vody,
inhibice
vazodilatačních PG
Ano
Ano
Orální kontraceptiva
Receptory
Ano
Ne
Psychofarmaka
Chlorpromazin,tricyk
lika,IMAO
Ano
Ne
EPO
Zvýšení viskozity
Ano
Ne
Pryskyřice
Sníž.rezorpce
Ano
Ano
Anabolika
Retence Na a vody
Ano
Ne
Co snižuje léčba hypertenze?







Výskyt a mortalitu na CMP- o 30-40%
Na ICHS- o 20-25%
Výskyt srdečního selhání – až o 50%
Brání vzniku srdeční hypertrofie a může vést k
její regresi
Brání progresi hypertenze a vzniku maligní hyp
Výskyt očních komplikací,nefroslerózy a
diabetické nefropatie
Brání vzniku disekujícího aneuryzmatu
Nefarmakologická léčba

Doporučená režimová opatření:
– Zanechání kouření
– Snížení tělesné hmotnosti u osob s nadváhou a obezitou
– Snížení nadměrné konzumace alkoholu (muži do 30g/den,
ženy do 20g/den)
– Dostatečná tělesná aktivita (30-45 minut, 3-4x týdně)
– Snížení příjmu soli do 5-6g/den
– Zvýšení příjmu ovoce a zeleniny, snížení celkového příjmu
tuků, zejména nasycených
– Omezení léků podporujících retenci sodíku a vody (nesteroidní
antiflogistika), sympatomimetik, kortikoidů a u citlivých žen
eventuelně steroidní antikoncepci.
Doporučený denní příjem soli
Méně než:
– 100 mmol sodíku
– 2,3 g sodíku
5,8 g soli (NaCl)
– nebo 1 lžička kuch.soli
2,300 mg sodíku = 1 káv.lžička soli
Úprava životního stylu. Tělesná aktivita
Ke snížení TK se doporučuje :
F
Frekvence - 4-7x týdně
I
Intenzita
- střední
T
Doba
- 30-60 minut
Typ
kardiorespirační aktivity
T
- rychlá chůze, jogging
- kolo
- „Non-competitive“ plavání
Exercise should be prescribed as adjunctive to pharmacological
therapy
Vliv změny životního stylu na krevní tlak u
dospělých
Intervence
množství
SBP/DBP
1.8g či 78 mmol/d
-5.1 / -2.7
Redukce
hmotnosti
o jeden kilogram
-1.1 / -0.9
Příjem alkoholu
- 3.6 drinky/den
-3.9 / -2.4
Aerobní cvičení
120-150
min/týden
DASH dieta
Hypertonik
Normotonik
-4.9 / -3.7
Redukce
kuchyňské soli
Dietní model
-11.4 / -5.5
-3.6 / -1.8
Applying the 2005 Canadian Hypertension Education Program recommendations: 3. Lifestyle modifications to prevent and treat hypertension
Padwal R. et al. CMAJ ･ SEPT. 27, 2005; 173 (7) 749-751
DASH dieta
Dietary Approaches to Stop
Hypertension
Stimulace baroreceptorů- nová možnost
léčby rezistentní hypertenze
Stimulace baroreceptorů
Arteriální baroreceptory (synonymum-presoreceptory) jsou
volná zakončení senzorických nervových vláken, která probíhají
v nervus glossopharyngeus (receptory karotického sinu) a v
nervus vagus (receptory aortálního oblouku)
Díky mnohočetným kardiovaskulárním a renálním účinkům může
baroreceptorový reflex vyvolat značný a protrahovaný pokles krevního
tlaku. Na základě uvedených poznatků se již před několika desítkami let
uskutečnily první terapeutické pokusy u pacientů s arteriální hypertenzí
s cílem ovlivnit krevní tlak elektrickou stimulací nervů karotického sinu
(baropacing).
Denervace ledvin- další
nefarmakologická metoda
Catheter‐based renal sympathetic denervation for
resistant hypertension: a multicentre safety and
proof‐of‐principle ‐cohort study

Henry Krum, Markus Schlaich, Rob Whitbourn, Paul A Sobotka,
Jerzy Sadowski,
Krzysztof Bartus, Boguslaw Kapelak, Anthony Walton,
Horst Sievert, Suku Thambar, William T Abraham, Murray Esler

Lancet 2009; 373: 1275–81


Závěry studie
Conclusions
In view of the increasing proportion of
hypertensive patients who cannot tolerate
pharmacologic treatment or are unresponsive
to it, additional and alternative treatment
options are clearly needed.
Catheter‐based renal denervation using RF
ablation causes substantial and sustained
blood‐pressure reduction, without serious
adverse events, in patients with resistant
hypertension.
eRATE
RESP
Nefarmakologická možnost léčby hypertenze
eRATE
RESP
Relaxační tóny sníží frekvenci dechu až na
10/min.
Proč hypertenzi
léčit?
Hlavní cíl léčby pacientů s hypertenzí:
 nejen pouhé snížení TK
 dosažení max. snížení rizika KV chorob
(snížení působení rizikových faktorů:
kouření, dyslipidémie, obezita, metabolický
syndrom, diabetes mell.)
 cílem je snížení KV a celk. mortality
IDEÁLNÍ ANTIHYPERTENZIVUM:

1) dostatečný antihypertenzní účinek u širokého spektra
nemocných

2) kontrolu krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin pokud možno při jedné denní dávce

3) dostatečnou prevenci vývoje orgánových změn

4) minimum nežádoucích účinků

5) příznivé účinky na zpomalení aterogeneze

6) doložení efektu na pokles mortality a morbidity
Přehled antihypertenziv







diuretika
betablokátory
vasodilatátory
alfaadrenergní látky
ACE-inhibitory
AT1-antagonisté
blokátory kalciových
kanálů




blokátory
imidazolinových
receptorů
antagonisté
endotelinových
receptorů
inhibitory reninu
inhibitory
vasopeptidáz
Diuretika-účinky
pokles plasmatického volumu !!!
 pokles periferní cévní rezistence
 vasodilatace


léky 1.volby….dávka!!!!!-studie SHEPúčinnost, studie HDFP-bezpečnost
Diuretika u hypertenzezástupci
thiazidy a podobnáHCHT,clopamid,chlorthalidon
 bez diuret.účinku- indapamid,metipamid
 kličková- furosemid, torasemid
 kaliumretenčníamilorid,triamteren,spironolakton

Diuretika-nežádoucí
účinky






deplece kalia
snížení exkrece Ca
poruchy glycidového
metabolismu
poruchy lipidového
metabolismu
anorexie
nauzea





zvracení
fotosenzitivita
alergie
trombocytopenie
retence kyseliny
močové
Diuretika,přípravky







Hydrochlorothiazid
Urandil
Crystepin
Indap
Hypotylin
Furon…..
Trifas-torasemid




Amiclaran
Moduretic
Amicloton
kombinace-s ACEI,
BB,AT1
Britská doporučení-diskvalifikace
betablokátorů
Betablokátorykardioprotektivní účinky
antiischemický- snížení srdeční
práce
 antiarytmický- zvýšením
fibrilačního prahu
 vlivem bradykardie se prodlužuje
diastola a zlepší se koronární
průtok

Mechanismus účinku BB-teorie
účinek centrálně nervový
 inhibice periferní sympatické aktivity
 potlačení výdeje reninu
 zmenšení venózního návratu
 nastavení baroreceptorů
 stimul tvorby vasodilatačních
prostaglandinů

Mechanismus účinku BB-pok.
zvýšení produkce ANF
 blokáda presynaptických beta-receptorů
vedoucí ke snížení uvolňování NA
 zmenšení presorické odpovědi na
katecholaminy při stresu a námaze

Betablokátorymetabolické NÚL
zvyšují triacylglyceroly,snižují HDL(více
neselektivní)
 blok glykogenolytického
úč.katecholaminů(neselektivní)=hypogly
kémie

Volba betablokátoru v léčbě hypertenze
staří
mladí
ICHS,AIM
ICHS,AP
DM II.
Těhotenství
bradykardie pod 50
srdeční selhání
ICHDK
Hyperliporoteinémie
perioperační hyp.
KS či s ISA
NS
ne se silnou ISA
vhodné více než jiné
malé dávky KS, s ISA
KS,alfa+beta
s ISA
carv,bisop,metop
KS, s ISA,vasodil.
s ISA
esmolol
Porovnání biologického poločasu
u základních kardioselektivních -blokátorů
25
hod
14-20
20
15
12-17
7-13
6-9
10
5
5
3-4
0
acebutolol
atenolol
betaxolol
bisoprolol
celiprolol metoprolol
Přímé vasodilatační látky
působí na hladký sval cévy
 relaxace
arteriol(dihydralazin,diazoxid,minoxidil),
vén(nitroprusid)
 kombinace s BB kvůli reflexní
tachykardii

Vasodilatanciazástupci,materia medica
dihydralazin-Nepresol inj.25mg
 minoxidil-Loniten-není již reg.,lokální
formy(Regain,Neocapil…)
 nitroprusid sodný- Nipruss inf.
 diazoxid- Hyperstat inj.,Proglicem tbl.
 endralazin- Miretilan cps.
 kombinace- v SRN

Alfaadrenergní látky
I.Alfa1-sympatolytika
prazosin,doxazosin,
terazosin,alfuzosin,tamsulosin
 II.Alfa2-centrální agonistéalfamethyldopa,clonidin,guanfacin

Alfa-1-sympatolytika
snížení cévní rezistence
 účinek není ovlivněn
věkem,pohlavím,rasou
 indikace-do kombinace u středně těžké
a těžké hypertenze
 další indikace-benigní hyperplázie
prostaty

Alfa-2 centrální agonisté
původně - blok dopa-dekarboxylázy
 dnes-mají metabolity(např.alfamethylnoradrenalin),které vytěsňují NA
z receptoru a tím brání NA ve stimulaci
hladké svaloviny cév, navíc stimuluje
alfa-receptory v CNS,čímž je potlačena
výstupní sympatická informace z mozku

Alfaadrenergní
látky,materia medica





Prazosin-Deprazolin
terazosinHytrin,Kornam
doxazosinCardura,Zoxon,Kami
ren
tamsulosin-Omnic
alfuzosin-Xatral



Alfa-methyldopaDopegyt
clonidin-Catapressan
guanfacin-Estulic
Léčiva ovlivňující systém reninangiotenzin-aldosteron

Inhibitory angiotenzin
konvertujícího enzymu (ACE-I)

AT1-blokátory – blokátory AT1 receptoru
pro AT-II

-blokátory

Nově: inhibice aktivity reninu (aliskiren)
ACE inhibitorycharakteristika,výhody
remodelace srdce,cév-hypertrofie
LK,srdeční selhání,stav po AIM,CMP
 nezhoršují metabolické poměryDM,hyperlipoproteinémie


v těchto případech jsou lékem
volby!!!
Angiotensinogen
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-SerRenin
Angiotensin I
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Angiotensin II
Bradykinin
Converting enzyme (ACE)
(Chimase)
NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Aminopeptidase
Angiotensin III
NH2-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Inactive Fragments
Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II
angiotenzinogen
renin
angiotenzin I
chymáza
CAGE
ACE
angiotenzin II
nonreninové proteázy
katepsin
t-PA
ACEI neblokují lokální alternativní cesty syntézy
AT-II
• chymasy (myokard)
• CAGE (chymostatin senzitivní AT-II generující enzym v cévách)
 blokáda ACE prostřednictvím ACE-I není úplná !!!
(př. v myokardiálním intersticiu jen 10-15 % AT-II vzniká působením
lokálního ACE, většina vzniká vlivem chymasy)
• AT-II může vznikat i z angiotenzinogenu působením
sérových proteas (katepsin)
ACEI-zástupci,dávky











benazepril
captopril
enalapril
lisinopril
fosinopril
perindopril erbumin
perindopril arginin
ramipril
spirapril
trandolapril
imidapril











1x2.5mg- 2x10mg
3x12.5mg-3x50mg
2x5mg- 2x10mg
1x5mg - 1x20mg
2x2.5mg-2x20mg
1x 2mg- 1x 4mg
1x 5mg-1x 10mg
1x2.5mg-1x5mg
1x3mg-1x6mg
1x0.5mg-1x2mg
1x5mg-1x20mg
Sartany-antagonisté receptoru pro
angiotensin II, typ AT1
brání vazbě AT II.na receptor,tlumí
oběhové,renální,endokrinní a
neurohumorální účinky AT II.
 NÚL-dobrá tolerance,ne
kašel,angioedém,jinak viz ACEI
 od r.1995 k léčbě hypertenze
 podání vždy 1x denně bez ohledu na
jídlo

Antagonisté AT II.-klinické
účinky
vasodilatace
 snížená hladina aldosteronu
 zvýšená aktivita plasmat.reninu
 zvýšená hladina AT II.v plasmě
 inhibice periferní sympatické aktivity
 pokles periferní rezistence

Antagonisté receptoru ATII
Pharmacol Rev. 52:415,200
Porovnání jednotlivých ATII antagonistů
Drug
Company
Losartan
Merck
Valsartan
Irbesartan
Active
metabolite
Yes (EXP
3174)
No
No
AT1 receptor
affinity (nM)
20
Half-life (h)
6-9
Novartis
2.7
9
Bristol-Myers
1.3
11-15
Squibb/Sanofi
Candesartan AstraZeneca/
Yes (TCV
0.6
3-114
Takeda
116)
Telmisartan
Boehringer
No
3.7
24
Ingelheim/Gla
xo Wellcome
Eprosartan
SmithKline
No
2
5-7
Beecham
* depends on adsorption, degradation, excretion and binding to plasma protein
Bioavailability
(%)*
33
25
70
42
43
15
Lancet 355:637,200
Bilogický poločas klinicky používaných
AT1-blokátorů
Eprosartan
Losartan
Valsartan
Candesartan
Olmesartan
Irbesartan
Telmisartan
0
6
12
18
24
plasmatický poločas (hod.)
Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637–645
Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13–S16
Antagonisté AT II.,zástupci
losartan-Cozaar 50, Lozap 50,
12.5,Lorista 50mg,Lakea 50mg,Giovax
 Valsartan-Valsacor 80,160
 candesartan- Atacand 8,16
 telmisartan- Micardis 40,80
 irbesartan- Aprovel 150,300
 eprosartan-Teveten 400

Duální inhibitory ACE a NEP
Omapatrilat- oproti ACEI modelově
více snižuje TK a prodlužuje život, kašel
ve stejné frekvenci, více flush a erytém
 studie OVERTURE, OPERA,OCTAVE
 VANLEV BMS
 sampatrilat, fasidotrilat

Inhibitory reninu
protilátky
 peptidová analoga N-terminálního
konce angiotensinogenu, tzv.“renin
inhibující peptid“
 neodštěpitelná analoga - remikiren,
enalkiren(špatná biodostupnost
p.o),proto 2.generace-zankiren

INHIBITORY RENINU
Inhibitory reninu jsou podobné molekule angiotensinogenu a
kompetují s reninem jako substrát enzymů jeho biotransformace
(falešné substráty).
Enalkiren
Remikiren
Aliskiren
Zankiren
Ciprokiren
SPP635
SPP1148
Firma Speedel- její inhibitory reninu
Inhibice plasm.reninové aktivity
Antihypertenzivní účinek
Speedel a rok 2008
Aliskiren fumarát
RASILEZ®TEKTURNA®Novartis







První orální inhibitor reninu
Molekula měsíce června 2006
1xdenně, T/2=24 hodin
Stejně účinný jako ARB či jiné skupiny
antihypertenziv
Zesiluje efekt ACEI,diuretik,Ca-antag.
Od roku 1994 první nová skupina
FDA- 3.6.2007- Tekturna®
Aliskiren-kinetika
Absorpce- snížena příjmem vysoce
tučného jídla
 Distribuce- steady state za 7-8 dní
 Biotransformace – CYP3A4
 Eliminace- 25% nezměněno do moči
 Pozor na hyperkalémii !!!

Aliskiren-preskripční informace

Dávkování
1x denně 150mg, možno zvýšit na
300mg
vždy ve stejnou dobu
potrava neovlivňuje účinek léčiva
kombinuje se nejčastěji s HCTZ či ARB
NÚL- průjem,angioedém
www.tecturna.com
Wall Street Journal Gold Award For
Innovation
UBS Global New York 25 September 2007 Alice Huxley
at the heart of value creation™
96
Klin. zkoušky v roce 2007
Originator
Novartis
Lead
Identification
Lead
optimisation
Phase 0
Phase I
Phase II
Phase III
Renin Inhibitor monotherapy
SPP100
Novartis
SPP100+HCTZ
Novartis
SPP100+valsartan
Renin Inhibitor
+ ARB
Novartis
SPP100+ramipriI
Renin Inhibitor
+ ACE-I
Novartis
SPP100+amlodipine
Renin Inhibitor
+ CCB
Renin Inhibitor + diuretic
Novartis
SPP100+HCTZ
(fixed dose)
Novartis
SPP100+ramipriI
Renin Inhibitor
+ ACE-I
Novartis
SPP100
Renin Inhibitor
Novartis
SPP100
Renin Inhibitor
Novartis
SPP100
Renin Inhibitor
SPP100 + means co-administration with other drug
Renin Inhibitor + diuretic
Registration
US
Approved US
Disease
Approved EU
Hypertension
Hypertension
Hypertension
Hypertension
Hypertension
Hypertension
Diabetic Hypertension
Diabetic Nephropathy
Left Ventricular Hypertrophy
Heart Failure
Novinky v prvním Q 2008
Fixní kombinace
valsartan+aliskiren

FDA schválila 17.září 2009

VALTURNA®Novartis
150/160mg nebo 300/320mg tbl.
Fixní kombinace amlodipinaliskiren
TEKAMLO® Novartis
150/5,150/10,300/5,300/10mg
 Schváleno FDA v srpnu 2010


Již dříve - Tekturna HCT
Fixní kombinace
amlodipin,aliskiren,HCHT
AMTURNIDE®Novartis
 150 mg/5 mg/12.5 mg
 300 mg/5 mg/12.5 mg
 300 mg/5 mg/25 mg
 300 mg/10 mg/12.5 mg
 300 mg/10 mg/25 mg
 FDA – 20.12.2010

Další inhibitory reninu

Remikiren- Hoffmann La Roche
Další inhibitory reninuzankiren
Možnosti využití antihypertenzních vakcin na
různých místech RAS
Angiotensin Therapeutic Vaccine
(ATV)-firma Protherics
Improving antihypertensive therapy through better compliance

New formulation contains novel
CoVaccine HT™ adjuvant which has
improved the immune response in nonclinical models
Phase 2 study in ~120 patients started
mid 2008
– Double blind placebo-controlled
– Three I.M. injections 21 days apart
– Assessment of antibody response and
effects on blood pressure (mean
daytime diastolic BP at Week 8)
– Headline results expected H1 09
4000
CoVaccine HT™
Alhydrogel 0.236%
3500
Anti-AI IgG (ug/mL)

Higher preclinical antibody response
with CoVaccine HT™ than for standard
adjuvant used in previous studies
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0
10
20
30
Study day
40
50
60
Britové objevili unikátní vakcínu na vysoký tlak
Přidáno: 29.06.07 13:54
Jen tři injekce stačí ke zvládnutí vysokého krevního tlaku, což je problém, s nímž v
Česku zápasí třetina dospělých.
Novou vakcínu, která může zachránit milióny životů, vyvinuli podle listu Daily
Mail vědci z farmaceutické firmy Protherics v anglickém Cheshiru.
Vakcína využívá jeden z proteinů v lidském těle k likvidaci hormonu angiotensin,
který zužuje cévy a tím zvyšuje krevní tlak.
Protein stimuluje imunitní systém, který pak ničí problematický hormon. „Mohlo
by to zachránit lidi před životně nebezpečnými komplikacemi, jako jsou infarkt
nebo mrtvice,“ řekl doktor Andrew Heath z firmy Protherics. V Česku je vysoký
tlak příčinou asi pětiny infarktů a má na svědomí tisíce životů ročně.
Na rozdíl od jiných léků proti vysokému tlaku má vakcína prý jen málo vedlejších
účinků, a firma navíc už vyvíjí její zlepšenou verzi. V ideálním případě by měl
pacient dostat v odstupu jednoho až dvou týdnů příslušnou injekci. Poté by měl co
půl roku až rok dostat další dávku, aby tlak zůstal na potřebné úrovni.
Nový přípravek by se měl objevit na trhu do pěti let.
Blokátory kalciových kanálů







interferují se vstupem Ca iontů do
buňky
snižují TK systémovou vasodilatací
nevyvolávají ortostatickou hypotenzi
nepodporují retenci Na a vody
metabolicky neutrální
nevedou k bronchokonstrikci
vedou k regresi hypertrofie LK
Klasifikace Ca-blokátorůchemické hledisko






Dihydropyridniny -
1.generace-nifedipin-nižší vasoselektivita,kratší účinek
2.generace-vysoká vasoselektivita,delší účinekfelodipin,isradipin,nisoldipin,nitrendipin,nilvadipin,
nimodipin
3.generace-antiaterogenní působení,pomalý nástup,
dlouhé trvání účinku
amlodipin,lacidipin,lerkarnidipin,manidipin,barnidipin,
benidipin
diltiazem
verapamil
Ca-blokátory -přípravky








Nifedipin- Cordipin XL
Nitrendipin-Lusopress,Unipress,N.Ratiop
Lacidipin-Lacipil
Isradipin-Lomir SRO
Felodipin-Plendil,Presid,Auronal…
Amlodipin-Zorem,Agen,Orcal…….
Barnidipin-Vasexten
Manindipin- Manyper
Blokátory imidazolinových
receptorů
místo působení- laterální retikulární
jádro v prodloužené míše-imidazolinový
receptor odlišný od alfaadrenergního
 I1,I2-receptory, I1 v CNS a ledvinách
 tím i dvě místa působení léčiv

I 1-antagonistéfarmakologické vlastnosti
snížení stimulace srdce sympatikem
 snížení stimulace cév sympatikem
 snížení sympatické stimulace skrece
reninu
 snížení stimulace ledvin sympatikem
 pokles sekrece vasopresinu

I 1-antagonisté,zástupci
moxonidin-Cynt,Physiotens,Moxostad
 rilmenidin- Tenaxum 1mg

Blokátory endotelinových
receptorů






endoteliny ET-1, ET-2, ET-3
- 21 AK, ET-1- nejsilnější vasokonstriktor
- hladina roste při srdečním selhání
receptory ETa, ETb
možnost zásahu- inhibice ECE
- antagonizace na ETa,ETb
Neselektivní blokátory ET-1
receptorů




bosentan- studie REACH- přerušena pro
hepatotoxicitu, 15% 3x vyšší jat.testy, p.o.
- TRACLEER, Actelion
- nová indikace-plicní hypertenze
tezosentan - duální inhibitor ETA i ETB
- Roche,Genentech,Actelion

- studie RITZ 2
 VALETRI Actelion inj.i.v.
Selektivní blokátory ETa
receptorů
darusentan- Knoll, Aventis
 ETa- stimulace vede k vasokonstrikci,
jeho blok k vasodilataci, u ETb naopak
 perspektiva v léčbě městnavého
srdečního selhání
 sitaxsentan
 enrasentan, studie ENCOR

•
•
•
DARA- dual action receptor
inhibitors
Inhibují jak angiotensin II, tak endotelin A
První látka – PS 433540, firma
Pharmacopeia,později Ligand
Nový lék v léčbě hypertenze „pracuje za
dva“
titulek z Medical Tribune č.18/2008
Nová účinná látka, jež blokuje receptory angiotensinu
a endotelinu, které podle současné teorie hrají úlohu v rozvoji
hypertenze, dokáže redukovat krevní tlak se stejným efektem jako
kombinační terapie. O výsledcích klinické studie přípravku
s pracovním názvem PS433540 – prvního přípravku v nové třídě
duálních antagonistů angiotensinového a endotelinového receptoru
– referovali kalifornští lékaři na nedávném zasedání American
Society of Hypertension.
DARA-charakteristika

In February 2009, Ligand announced positive preliminary results from the
Phase IIb study for PS433540, the first-in-class Dual Acting Receptor
Agonist (DARA) that targets the angiotensin and endothelin receptors. In
May 2009, Ligand presented DARA Phase IIb results at the American
Society of Hypertension Annual Meeting. Both the 400 mg and 800 mg
doses of DARA produced statistically significant better blood pressure
control than irbesartan, a current standard of care.
The 261-patient, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled
study evaluated safety and efficacy at three different doses in subjects
with Stage 1 and Stage 2 hypertension over 12 weeks of treatment.
PS433540 was found to be safe and well tolerated and demonstrated
statistically significant greater reductions in blood pressure than placebo.
The high dose of PS433540 produced a statistically significantly greater
reduction in blood pressure than the active comparator, irbesartan which
was tested at its highest approved dose.
DARA,irbesartan,Eta
-B,C,D jsou DARA
-A,E- jsou ETa
Struktura a účinek
Logické kombinace
Diuretika
Diureti
ka
-

-
ACE
inhibitor

-blok
CCB
a-blok

-blokátor

-
*
-

CCB
-
*
-


ACE
inhibitor

-

-

a-blokátor




-
* Verapamil + beta-blocker = absolute contra-indication
Možnosti kombinací různých
tříd antihypertenziv
diuretika
betablokátory
AT1 blokátory
a - blokátory
BKK
ACEI
Kombinace základních
antihypertenziv
Ca blokátory
ACE inhibitory
nebo
AT1 blokátory
Thiazidová
diuretika
β-blokátory
Účinné a dobře snášené
kombinace antihypertenziv
Diuretikum + betablokátor
 Diuretikum + ACEI / AIIA
 BKK–DHP + betablokátor
 BKK + ACEI / AIIA
 BKK + diuretikum
 a-blokátor + betablokátor

– V případě potřeby lze využít i další
kombinace (3 – 4 antihypertenziva)
;
Perspektivy antihypertenziv
:

výrazný potenciál růstu spotřeby antihypertenziv
(v ČR je účinně léčena jen pětina hypertoniků)

bude pokračovat trend nižších dávek v kombinaci
perspekt. růstu ve sk. inhib. RAA a BKK z důvodu:
příznivého metabol. efektu (ACE-I, sartany, BKK)
účinků nezávislých na TK:  mort./morb. při ICHS či
po iktu, progrese nefropatie,  fibril. síní,  výsk.DM



(ACE-I, event. sartany)


potenciace efektu statinů na mort./morb. (BKK)
nejlepší snášenlivosti a nízké ceny v ČR (sartany)
Výskyt a kontrola hypertenze v ČR
vyšetřeno
3325 (100%)
normotenze
2084
hypertenze
1241 (37.3 %)
nediagnostikovaná
414
diagnostikovaná
827 (66.6 %)
neléčená
202
špatně kontrolovaná
385
léčená
625 (50.4 %)
dobře kontrolovaná
240 (19.3 %)
8000
Kč
max
7000
6000
5000
minim
4 OOO Kč/rok
4000
3000
2000
1000
0
monoter.
dvojkomb.
trojkomb.
čtyřkomb.
• náklady na antihypertenzíva – cca 4 000 Kč/rok,
3 mil. hypertoniků v ČR
• při předpokladu dosažení 70-80% proléčenosti
populace hypertoniků, lze persp. očekávat náklady
na antihypertenzíva v ČR kolem 10 miliard Kč/rok
• skutečnost: 5 miliard Kč/rok
Sartany: vzrůst spotřeby o 35%
Je takový růst racionální?
•
ANO
•
nejlépe tolerovaná
skupina
antihypertenziv (o
42% méně NÚ proti
ACE-I)
větší adherence k léčbě
(pro ACE-I 68%, pro
sartany 79%)
sartany jsou lépe
tolerovány
•
•
•
•
•
•
•
NE
větší antihypertenzní efekt
ACE-I
efekt na pokles mort./morb.
při ICHS či po iktu je u ACE-I
výrazně lépe dokumentován
výrazně lepší efekt ACE-I v
indikaci léčby chron. srdeční
nedostatečnosti
ACE-I jsou v řadě indikací
účinnější
Patofyziologie hypertenze v
těhotenství

Poškození endotelu hormon. vlivy –
endotel. dysfunkce s nadprodukcí
presorických látek (endotelin) a
nedostatečnou produkcí vazodilatačních
látek – vznik vazospasmů
Definice hypertenze v
těhotenství




TKs >= 140 mmHg, TKd >= 90 mmHg
Vzestup TKs o 25 mmHg nebo vzestup TKd o
15 mmHg proti hodnotám před početím nebo
v 1. trim.
Je-li ve 2. trim. TKd > 75 mmHg a ve 3. trim.
TK > 130/85 mmHg – častější sledování
Hodnoty nad 140/90 a zvláště 160/110 jsou
spojeny s nepříznivou prognozou pro matku i
novorozence, zvl. při současné proteinurii
(>300mg/24hod)
Klasifikace

A. Preexistující hypertenze –
předcházející graviditu nebo dg. před
20. týdnem těh., přetrvává déle než 42
dní po porodu
 1. esenciální
 2. sekundární
B. Gestační hypertenze – vzniká v
průběhu těh., nejčastěji po 20. týdnu,
většinou vymizí do 42 dnů po porodu
 1. Bez proteinurie
 2. S proteinurií – odpovídá dřívější
definici preeklampsie

Preeklampsie
multisystémové onemocnění nejasné
etiologie
 Hypertenze a významná proteinurie
(více než 2g/24hod)
 Vznik po 20. týdnu těh. – častěji u
primigravid, vícečetného těhotenství,
pozit. rodinné anamnézy, DM, onem.
ledvin, preexist. HT

Eklampsie
Výskyt křečí v důsledku
hypertenzní encefalopatie
 Th.: oddálení porodu, léčba křečí
(MgSO4, při neúspěchu
benzodiazepin i.v.), parenterálně
antihypertenziva, korekce
vnitřního prostředí

Léčba hypertenze v laktaci



Všechna antihypertenziva se vylučují do
mateřského mléka, většina z nich ve
velmi nízkých koncentracích
Výjimka – betablokátory (kromě
propranololu) a nifedipin, které se
vyskytují v obdobných koncentracích
jako v plazmě
Kojení se nepřerušuje, u betablokátorů
se sleduje i TF novorozence, při
bradykardii snížení dávky nebo záměna
za jinou lékovou skupinu
Hypertenze v těhotenství
Farmakoterapie
přímé vasodilatátory
 alfametyldopa
 BB s ISA a kardioselektivní
 Ca antagonisté- verapamil,diltiazem
 diuretika-jen u masivních otoků a
edému plic
 magnesium sulphuricum
 ACEI-kontraindikace !!!

Osvětová publikace pro veřejnost
Download at www.hypertension.ca
Edukace pacientů a jejich rodin o jejich nemoci
Useful patient information can be obtained in recent
publications from the Canadian Hypertension Society.
Available by order from CHS Secretariat Canadian Hypertension Society
Tel: 613-533-3299, Fax: 613-533-6927
E mail: [email protected] .
Coming soon to bookstores near you.
Výzva k vyšší zodpovědnosti pacienta
Internetové
zdroje
•www.hypertension.cz
•www.hypertensiononline.com
•www.medicalnewstoday.com/sections/hypertension
Děkuji Vám za trpělivost a
pozornost!