Transcript Antidepresanlar - Prof. Dr. Hakan Karadağ

Antihipertansif İlaçlar
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Diüretikler
• Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler.
• Sistolik ve diyastolik kan basıncını
düşürürler.
• Plazma renin düzeyi düşük hastalarda kan
basıncında belirgin düşme yaparlar.
– Yüksek reninli hastalar ve renovasküler
hipertansiyonlular daha az yanıt verirler.
• Antihipertansif olarak yeğlenen diüretikler
tiazid grubu diüretiklerdir.
Diüretikler
Antihipertansif Etki Mekanizmaları
• Kısa süreli uygulama: hacim deplesyonu
• Uzun süreli uygulama: vazodilatasyon
Sodyum deplesyonuna bağlı olarak damar düz
kas hücre içi kalsiyum miktarının azalması (?)
Anefrik yapılan deney hayvanlarında diüretikler
vasküler etkilerini oluşturamamaktadırlar.
Diüretikler
İlaçlar
Hidroklorotiazid
ve Klortalidon
İndapamid:
Yapıca tiazidlere
benzer.
Kan basıncını düşürücü
etkinliği diğerlerinden
daha fazladır.
Subdiüretik dozlarda
vazodilatör etki yapar.
Diüretiklerin Olumlu Yanları
• Antihipertansif etkinlik
• Ucuz
• Uzun süreli kullanımda:
–
–
–
–
Hipertansiyonun ilerlemesini yavaşlatma,
İnme insidensinde azalma,
Konjestif kalp yetmezliği insidensinde azalma,
Böbrek yetmezliği insidensinde azalma yaptıkları kanıtlanmıştır.
• Ciddi akut yan etkilerinin olmaması
• Hipertansiyona eşlik eden kalp yetmezliği ya da
osteoporoz varsa olumlu etkileri olması
• Diğer antihipertansiflere karşı su-tuz tutulması şeklinde
gelişen kompensatuar mekanizmayı zayıflatmaları
Diüretikler
Yan Etkiler
•
•
•
•
•
Hipokalemi
Hiponatremi ve hipovolemi
Hipomagnezemi
Hiperglisemi
Hiperlipidemi
– DDL ↑, ÇDDL ↑, YDL Ø
• Hiperürisemi
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Beta Blokörler
• 60 yaşın altındaki hafif hipertansiyonlu
hastalarda tek başına kullanılabilirler.
• Esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde
etkilidirler.
• Orta derecedeki hipertansiyonlularda tek
başlarına gösterdikleri etki genellikle yeterli
değildir; diğer ilaçlarla kombine kullanılmaları
gerekir.
Beta Blokörler
Antihipertansif Etki Mekanizmaları
Antihipertansif etkinin mekanizması tam olarak
aydınlatılamamıştır.
Akut etki:
• Debi azalmasına bağlı
Kronik etki: 1-4 haftalık kullanım ile ortaya çıkan TPD azalması
• Renin salgılanmasının inhibisyonu
• Baroreseptör duyarlığının artırılması
• Sempatik sinir uçlarından NA salıverilmesinin inhibisyonu
• Beyin sapındaki sempatik merkezlerin inhibisyonu
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
– Klonidin
– Metildopa
– Rilmenidin, Moksonidin
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Trimetafan
– Diazoksid
– Fenoldopam
Prazosin
•
•
•
•
•
•
•
•
a1 adrenerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder.
Arteriyol ve venülleri gevşetir. TPD’yi azaltır.
Ortostatik hipotansiyon yapar.
Pre ve postşarjı azalttığı için KKY tedavisinde de
kullanılır.
Belirgin refleks taşikardi yapmaz.
Lipid metabolizmasını olumlu yönde etkiler.
ÇDDL↓ DDL↓
İlk doz senkopu yapabilir.
Selim prostat hiperplazisinde de kullanılır.
NA
(-)
a2
NA
b1
Prazosin
Farmakokinetik ve Yan Etkiler
• Plazma proteinlerine fazla
bağlanır (%93)
• İlk geçiş etkisine uğrar
(F≈0.57)
APO-PRAZO
2 mg, 50 ve 100 tablet
•
•
•
•
•
İlk doz senkopu
Taşikardi
Uyuşukluk
Başdönmesi
Ödem
Doz
 1 mg x 2-3 kez/gün, P.O.
Önce düşük doz başlanır (0.5 mg x 2-3
kez) sonra giderek artırılır.
Doksazosin ve Terazosin
• Selektif a1 blokaj
• Prazosine benzer etki
• Prazosinden daha uzun etki
süresi
Günde tek doz kullanım
• Selim prostat hiperplazisi
tedavisinde de kullanım
Terazosin
HYTRİN
5 mg, 14 ve 30 tablet
2 mg, 10 BP tablet
5 mg, 11 BP tablet
Doz

2-10 mg/gün, P.O.
Önce düşük doz başlanır sonra giderek
artırılır.
Doksazosin
CARDURA
DOKSURA
DOXACOR
KARDOZİN
TENDURA
Tümü:
2 mg ve 4 mg, 20 tablet
Doz

2-4 mg/gün, P.O.
Önce düşük doz başlanır sonra giderek artırılır.
Alfuzosin, selim prostat
hiperplazisi tedavisinde kullanılan
diğer bir selektif
a1 blokördür
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Rezerpin
• Rauwolfia serpentina bitkisi ve Rubeceae türü
ağaçlardan elde edilir.
• Günümüzde fazla kullanılmaz.
• Veziküler amin pompasını inhibe eder (geri
dönüşümsüz). Sinir uçlarındaki vezikülleri
boşaltır. SSS’deki dopaminerjik uçları da etkiler.
• Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda
tiazidlerle kombine edilerek kullanılır.
Rezerpin veziküler
pompayı inhibe ederek
noradrenalin depolarını
boşaltır
Rezerpin
DA
DA
NA
NA
R
Rezerpin
Yan Etkiler ve Dozaj
• Ortostatik hipotansiyon
• Bradikardi
• Burun tıkanıklığı, yüzde ve
boyunda kızarma
• Diyare
• Peptik ülser
• Depresyon
• Ejakulasyonun inhibisyonu
• Su ve tuz retansiyonu
• Konvülsiyon eşiğinde
Doz
düşme

REGROTON
0.25 mg, 20 tablet
50 mg klortalidon (diüretik) içerir
ADELPHAN
0.1 mg, 30 tablet
10 mg dihidralizin içerir
0.1 mg, 30 Esidrex tablet
10 mg dihidralizin +
10 mg hidroklorotiazid içerir
0,1-0.25 mg/gün veya gün aşırı, P.O.
Guanetidin ve Guanedrel
• Adrenerjik nöron blokörleridirler.
• Aşırı iyonize olduklarından SSS’ye geçemezler.
• Belirgin ve sık postüral hipotansiyona neden
olurlar.
• Orta ve ağır derecedeki hipertansiyonlularda
kullanılırlar.
rezerpin
guanetidin
bretilyum
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Klonidin
• İmidazolin türevidir.
• Yüksek konsantrasyonlarda damarlar üzerindeki a2
adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyon
oluşturur.
• Düşük konsantrasyonlarda vazomotor merkezi
etkileyerek kan basıncını düşürür.
• Sık yan etki oluşturması nedeniyle fazla kullanılan bir ilaç
değildir.
Klonidin
Etki Mekanizması
• Rostral ventrolateral
medulla oblangata
(RVLM)’daki postsinaptik a2
reseptörleri aktive ederek
santral sempatik inhibisyon
yapar.
• Vagusun dorsal motor
çekirdeğini uyararak
bradikardiye neden olur.
Klonidin
RVLMO’daki
postsinaptik a2
reseptörleri uyararak
antihipertansif etki
oluşturur.
Klonidin
NA
NA
a2
Klonidin
Yan Etkileri
• Sedatif etki (kullananların yaklaşık yarısında ortaya çıkar)
• Ağız kuruluğu, bradikardi ve konstipasyon (sık)
• Burun tıkanıklığı
• Ortostatik hipotansiyon (nadir)
• Jinekomasti
• Seksüel disfonksiyon
• Rebound hipertansiyon veya hipertansif kriz (birden
kesilirse)
• Aşırı dozda alındığında hipertansiyon
Metildopa
• L-dopa’nın alfa metilli türevidir.
• Periferde ve beyinde noradrenerjik sinir uçlarında
alfa-metilnoradrenalin’e dönüştürülür.
• Alfametilnoradrenalin a2 adrenerjik reseptörler üzerinde
agonist etkinlik gösterir.
• Klonidin benzeri santral sempatolitik etki gösterir.
• Hafif ve orta hipertansiyonlularda bir diüretikle kombine
edilerek kullanılır.
Ağır hipertansiyonda etkisi yetersizdir; kullanılmaz.
• Gebelerde güvenilirliği nedeniyle kullanılır.
Metildopa
Yan Etkileri
•
•
•
•
•
•
Sedasyon
Ortostatik hipotansiyon
Yorgunluk
Seksüel disfonksiyon
Hepatit
Pozitif Coombs testi
(%10-20 vakada)
• Hematolojik yan etkiler
lökopeni, trombositopeni,
kemik iliği inhibisyonu
• İlaca bağlı ateş
ALFAMET
250 mg, 30 tablet
Doz
 1,5 -2 g/gün, P.O. 2-3 kezde
düşük dozla başlanır, yanıta
göre kademeli olarak artırılır
Rilmenidin ve Moksonidin
• İmidazolin İ1 reseptörlerinin
Rilmenidin
agonistidirler.
HYPERİUM
• RVLM’daki noradrenerjik sinir
1 mg, 30 tablet
uçlarındaki presinaptik yerleşimli
Doz
İ1 reseptörleri uyararak
 1 mg/gün, P.O.
noradrenalin salıverilmesini
sağlar; vazomotor merkezi
Moksonidin
etkileyerek kan basıncını
CYNT
düşürürler.
0,2, 0,3 ve 0,4 mg, 30 tablet
• a2 adrenerjik reseptörler üzerinde
PHYSİOTENS
belirgin etkileri olmadığından
0,2 ve 0,4 mg, 28 tablet
klonidin gibi belirgin bir sedasyon
ve ağız kuruluğu yapmazlar.
Doz

200 mg/gün, P.O. başlangıç
Rilmenidin
Moksonidin
NA
(+)
İ1
NA
a2
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Dihidropiridin türevi olanlar antihipertansif olarak
kullanılırlar.
• Damarları gevşetirler.
• Arteriyoller üzerinde daha belirgin etki
oluştururlar.
• Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda tek
başlarına kullanılabilirler.
Kalsiyum Kanalları
• Reseptörle çalıştırılan kalsiyum kanalları
• Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları
– Düşük voltajla aktive edilenler (düşük eşikli)
-80 mV, -70 mV değerlerinde aktive olurlar
T-tipi kanallar
blokör: amilorid, mibefradil
– Yüksek voltajla aktive edilenler (yüksek eşikli)
0 mV’da aktive, -10 mV’da inaktive olurlar
L-tipi kanallar: damar düz kaslarında ve kalpte bulunurlar
N-tipi kanallar: presinaptik yerleşimli, mediyatör salıverilmesini
düzenleyen kanallardır
Q-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar
R-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar
P-tipi kanallar: SSS ve periferde bazı presinaptik uçlardan mediyatör
salıverilmesini düzenleyen kanallardır
L-Tipi Kalsiyum Kanalları
• 5 alt birimden oluşur:
a1, a2, b, g, d
• Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan
a1 alt birimdir.
• a1 Alt birim üzerinde bulunan bağlanma
yerleri:
Dihidropiridin bağlanma yeri
Fenilalkilamin bağlanma yeri
Benzotiazepin bağlanma yeri
Ca2+
Endotel
M-LC
M-LC-PO4
Kalmodulin
Ca2+
Kasılma
Aktin
M-LCK*
M-LC
Gevşeme
Ca2+-kalmodulin kompleksi
M-LCK
Düz kas
Kalsiyum Kanal Blokörleri
Sınıflandırma
• Dihidropiridinler
• Fenilalkilaminler
Amlodipin
Verapamil
Barnidipin
Gallopamil
Benidipin
Felodipin
İsradipin
Lasidipin
Lerkanidipin
Nifedipin
Nikardipin
Nilvadipin
Nimodipin
Nitrendipin
Nizoldipin
• Benzotiazepinler
Diltiazem
Kalsiyum Kanal Blokörleri
Etkiler
• Vazodilatasyon (arteriyoller venüllerden daha
duyarlı)
– Arteriyoler dilatasyon (postşarj ↓↓)
– Venöz dilatasyon (preşarj ↓)
• Koroner vazodilatasyon
• Negatif inotrop etki (oksijen tüketiminin
azalması)
• Bradikardi (dihidropiridinlerde taşikardi)
• A-V iletimin yavaşlaması (- dromotrop etki)
(verapamil ve diltiazem için)
Klinik Kullanılış
Dihidropiridinler
Fenilalkilaminler
Benzotiazepinler
Antianjinal
+++
+++
+++
Vazodilatör
+++
+
++
Antiaritmik

+++
++
Etki
Kalsiyum Kanal Blokörleri
Farmakokinetik
t1/2 (h) PPB (%)
Günlük Oral Doz
(antihipertansif olarak)
65-90
30-50
>90
5-10 mg x 1
5.4
15-20
11-16
>90
5-10 mg x 1
İsradipin
7.4
15-25
8
>95
2.5-5 mg x 1-2
Nikardipin
17.0
35
2-4
>95
20-40 mg x 3
Nifedipin
3.1
45-70
4
~90
20 mg x 1 veya 10 mg x 2
Nisoldipin
++
<10
6-12
99
10-40 mg x 1
Nitrendipin
14.4
10-30
5-12
98
20 mg x 1 veya 10 mg x 2
Lasidipin
++
10
13-19
>95
2-6 mg x 1
Diltiazem
0.3
40-65
3-4
70-80
İlaç
VS
Oral F (%)
Amlodipin
++
Felodipin
60-180 mg x 2
VS: vazoselektiflik (IC50damar/IC50kardiyak kalsiyum kanal blokajı);
++ belirgin vazoselektiflik; PPB: Plazma Proteinlerine Bağlanma
Genellikle karaciğerde yüksek oranda metabolize edilirler.
Biyotransformasyon kalıbı üyeler arasında değişkenlik gösterir.
Amlodipin
AMLODİS
AMLOKARD
AMLOVAS
BİOCARD
CADUET
DİLOPİN
MONOVAS
NİPİDOL
NORLOPİN
NORMOPRES
NORVADİN
NORVASC
VASOCARD
VAZKOR
5 ve 10 mg,
20 tablet
Spesiyaliteler
Lerkanidipin
LERCADİP
10 mg, 20 tablet
Nilvadipin
NİLVADİS
8 ve 16 mg, 28 tablet
Nitrendipin
BAYPRESS
10 mg, 30 tablet
20 mg, 20 tablet
Lasidipin
LACİPİL
4 mg, 28 tablet
İsradipin
DYNACİRC SRO
5 mg, 30 kapsül
Felodipin
PLENDİL
2.5, 5 ve 10 mg, 20 tablet
Nimodipin
NİMOTOP
30 mg, 30 tablet
10 mg/50 ml, 50 ml solüsyon
Nifedipin
ADALAT CRONO
30 ve 60 mg, 20 tablet
(kontrollü salıveren)
KARDİLAT
10 mg, 30 tablet
20 mg, 10 ve 30 kapsül
(mikropelet kapsül)
NİDİCARD
10 mg, 30 kapsül
NİDİLAT
10 mg, 30 kapsül
Spesiyaliteler
Barnidipin
LİBRADİN
10 ve mg, 30 kapsül
Benidipin
CONİEL
4 mg, 20 tablet
Nikardipin
LOXEN
20 mg, 30 tablet
Diltiazem
ALTİZEM-SR
60 mg, 30 kapsül
120 mg, 120 kapsül
DİLTİCARD
30 ve 60 mg,
50, 90, 500 ve 1000 tablet
DİLTİZEM
25 mg, 1 ampül
30 ve 60 mg, 48 tablet
90 ve 120 mg, 48 tablet
240 mg, 16 SR tablet
Kalsiyum Kanal Blokörleri
Yan Etkiler
•
•
•
•
Başağrısı
Yüzde ve boyunda kızarma
Ayak bileklerinde ödem
Refleks taşikardi (dihidropiridinler)
bradikardi ve A-V blok (verapamil ve diltiazem)
• Ortostatik hipotansiyon (seyrek)
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri (ADEİ)
• Renin-Anjiotensin-Aldosteron sisteminde
Anjiotensin II (A-II) oluşumunu engellerler.
• Arteriyoller ve venüllerde dilatasyon yaparlar.
TPD’yi azaltırlar.
• Birçoğu ön ilaç şeklindedir. Vücutta aktif
türevlerine dönüşürler.
Anjiotensinojen
Renin
Anjiotensin I
Bradikinin
Anjiotensin dönüştürücü enzim
Anjiotensin II
AT1 Reseptör
Vazokonstriksiyon (TA↑)
Aldosteron salg. ↑
Renin salg.↓
Miyokard ve damar düz kas
hipertrofisi
Vazopresin salg. ↑
Sempatik aktivasyon
Endotelin sentez ve salg. ↑
yıkım ürünleri
AT2 Reseptör
Antimitojenik etki
(miyokard ve damar düz kası)
Hücre farklılaşması ve apoptozis
Doku onarımı
Fetusta böbrek ve idrar yolu
gelişmesi
Renin Salgılanmasını Artıran Faktörler
Renal sempatik sinirlerdeki sempatik aktivite
Dolaşımdaki katekolaminler
Prostaglandinler
Renin Salgılanmasını
Azaltan Faktörler
Macula densa’da artmış
Na+ Cl- reabsorbsiyonu
Artmış aferent arteriyol basıncı
Anjiotensin II
Vazopresin
Etkinlik
• Hastada kan basıncının sürdürülmesi RAA sistemine ne
kadar bağımlı ise, tedavinin başlangıcında yaptıkları kan
basıncı düşmesi o derecede fazla olur.
Yani hastalığın başlangıcında plazma renin etkinliği fazla
ise, hipotansif etki o kadar belirgindir. Ancak, uzun süreli
verilişlerde bu geçerli değildir.
• Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler.
• Yüksek reninli esansiyel hipertansiyonda ve renovasküler
hipertansiyonda kan basıncı düşmesi daha belirgindir.
• Başlangıçta yeterli yanıt vermeyen hastalarda düşük
sodyum diyeti ya da diüretik eklenmesi ile etkinlikleri
artar.
Üstünlükleri
• ADEİ, diüretikler, beta blokörler ve diğer sempatolitiklere
göre yan etkilerinin daha az olması nedeniyle üstündür.
Ancak hafif ve orta hipertansiyonda klinik etkinlikleri
(efikasite) daha fazla değildir.
• Kalp debisini düşürmezler.
• Kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar.
• Glomerüler filtrasyon hızını azaltmazlar.
• Ortostatik hipotansiyon yapmazlar.
Diüretiklerle Kombinasyon
• Monoterapi ile yeterli sonuç alınamayan hastalarda ADEİ
diüretiklerle kombine edilebilir.
• Tiazidler veya kıvrım diüretikleri ile kombinasyon
yapılabilir; potasyum tutucu diüretiklerden sakınılmalıdır
(hiperkalemi riski)
• Diüretik almakta olan hastalarda kan basıncı
anjiotensine fazla bağımlı hale geldiğinden, ADEİ
eklenmesi kan basıncında belirgin bir düşmeye neden
olabilir.
– Diüretik ilaca 3 gün önceden ara verilir
– Ya da ADEİ ½ doz veya ¼ dozda başlanır, doz
giderek artırılır
ADEİ
Dozlar ve Spesiyaliteler
İlaç
Günlük Oral Doz Spesiyaliteler
Kaptopril
25 mg x 2
APO-CAPTO, KAPRİL, KAPTORİL
Benazepril
10-20 mg x 1
CİBACEN, CİBADREX
Silazapril
1-5 mg x 1
İNHİBACE
Enalapril
10-40 mg x 1
ENALAP, ENAPRİL, KONVERİL, RENİTEC,
VASOLAPRİL
Fosinopril
10-40 mg x 1
MONOPRİL
Lisinopril
10-20 mg x 1
ACERİLİN, RİLACE, SİNOPRYL, ZESTRİL,
SİNORETİC, ZESTORETİC
Perindopril
2-8 mg x 1
COVERSYL, PRETERAX
Kinapril
10-40 mg x 1
ACUİTEL, ACCUZİDE
Ramipril
1.25-10 mg x 1
BLOKACE, DELİX, DELİX PROTECT
Trandolapril
1-4 mg x 1
GOPTEN, TARKA
Moeksipril
7.5-30 mg x 1
UNİVASC
Zofenopril
15-30 mg x 1
ZOPROTEC
ADEİ
Ortak Yan Etkileri
• Akut böbrek yetmezliği
Hipotansiyon
Riskin yüksek olduğu hastalar
Hiperkalemi
– Bilateral renal arter stenozu
Kuru öksürük
– Hipertansif nefroskleroz
Anjioödem, anafilaktik
reaksiyonlar
– Konjestif kalp yetmezliği
• Ağızda metalik tat, alerjik raşlar,
– Polikistik böbrek hastalığı
ilaç ateşi
– Kronik böbrek yetmezliği
• Teratojenite
• Proteinüri ve nötropeni
(kaptopril; böbrek yetmezliği
olan hastalarda yüksek
dozlarda)
•
•
•
•
ADEİ
Endikasyonlar
•
•
•
•
Hipertansiyon
Konjestif kalp yetmezliği
Diyabetik nefropati ve ona bağlı proteinüri
Akut miyokard infarktüsü
(hipotansiyon olmayan hastalarda ilk 24 saat
içinde başlanıp 5-6 hafta sürdürülürse)
– Mortalite,
– Sol ventrikül disfonksiyonu,
– Konjestif kalp yetmezliği gelişme risklerini
azaltır.
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Anjiotensin Reseptör Blokörleri
• AT1 reseptörleri selektif olarak antagonize ederler.
• Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde ADEİ kadar
etkilidirler.
• Yeni ilaçlar olduklarından, uzun süreli kullanımlarının
morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
• Yan etkileri ADEİ’lere göre daha azdır. Öksürük ve
anjioödem gibi yan etkiler çok daha seyrek olarak ortaya
çıkmaktadır.
Bu etkiler, bradikinin yıkımının azalmasına bağlı olup
ADE inhibitörlerine özgü yan etkilerdir.
Anjiotensinojen
Renin
Anjiotensin I
Bradikinin
Anjiotensin dönüştürücü enzim
Anjiotensin II
AT1 Reseptör
Vazokonstriksiyon (TA↑)
Aldosteron salg. ↑
Renin salg.↓
Miyokard ve damar düz kas
hipertrofisi
Vazopresin salg. ↑
Sempatik aktivasyon
Endotelin sentez ve salg. ↑
yıkım ürünleri
AT2 Reseptör
Antimitojenik etki
(miyokard ve damar düz kası)
Hücre farklılaşması ve apoptozis
Doku onarımı
Fötüsta böbrek ve idrar yolu
gelişmesi
Anjiotensin Reseptör Blokörleri
Etkiler
• Renin-anjiotensin sistemini bloke ettiklerinden kan
basıncı sodyuma fazla bağımlı hale gelir.
Diüretiklerle kombine edildiklerinde etkinlikleri artar.
• Diüretik almakta olan hastalara verildiklerinde
başlangıçta aşırı kan basıncı düşmesine neden olmazlar
(etkileri geç başladığı için).
• Tümü uzun etki sürelidir, günde tek doz kullanılırlar.
• ADEİ ile olduğu gibi, renal arter stenozlu hastalarda
(özellikle iki taraflı) akut böbrek yetmezliği yaparlar;
kontrendikedirler.
AT1 Reseptör Blokörleri
Dozlar ve Spesiyaliteler
İlaç
Günlük Oral
Tek Doz
Spesiyaliteler
Losartan
50-100 mg
COZAAR, EKLİPS, LOXİBİN, SARVAS,
HYZAAR*, EKLİPS PLUS*,
LOSAPRES PLUS*, SARVASTAN*
İrbesartan
150-300 mg
KARVEA, KARVEZİDE*
Telmisartan
40-80 mg
MİCARDİS, PRİTOR, MİCARDİS PLUS*,
PRİTOR PLUS*
Valsartan
80-320 mg
DİOVAN, CO-DİOVAN*
Kandesartan
4-16 mg
Eprosartan
400-800 mg
Olmesartan
10-20 mg
* Diüretikle kombine
ATACAND, AYRA, ATACAND PLUS*
TEVETEN
HİPERSAR, OLMETEC
Anjiotensin Reseptör Blokörleri
Yan Etkiler
•
•
•
•
•
•
•
Döküntü, kaşınma
Nöropsikiyatrik bozukluklar
Hiperglisemi
Hipotansiyon
Akut böbrek yetmezliği
Hiperkalemi
Anjioödem
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Hidralazin
• Arteriyolleri genişletir, venülleri fazla etkilemez; yaptığı
hipotansiyon ortostatik nitelikte değildir.
• Damar düz kaslarını tam olarak bilinmeyen direkt bir
mekanizma ile gevşetir.
Damar dışı düz kasları gevşetmez.
• Refleks kardiyak stimülasyonla taşikardi yapar. Venöz
dönüşü azaltmadığı için debi ve kalbin iş yükü artar.
• Böbrekten renin salgılanmasını da uyararak su-tuz
retansiyonuna neden olur.
• Son iki mekanizmanın katkısıyla antihipertansif etkinliği
giderek azalır.
Hidralazinin Etkinliğini
Artıran Kombinasyonlar
Metabolizması Genetik
Polimorfizm Gösterir
+ Beta blokör:
Refleks kardiyak stimülasyon ↓
+ Diüretik:
Su-tuz tutulması ↓
o Türkiye’de yavaş asetilleyicilerin
oranı %60’tır.
o Yalın toksik etkiler yavaş
asetilleyicilerde daha sık görülür.
Yan Etkiler
o Bulantı-kusma, başağrısı, iştahsızlık, diyare, taşikardi
o S-T depresyonu
o Burun tıkanıklığı, uyuşukluk, ruhsal depresyon
o Polinörit (piridoksin ile tedavi edilir)
o İlaç ateşi
o Ürtiker
o Agranülositoz
o İlaca bağlı lupus
Minoksidil
• Damar düz kas hücre
membranındaki potasyum
kanallarını açar;
hiperpolarizasyon oluşturur.
• Arteriyoller üzerindeki etkisi
belirgindir; venüller üzerinde
belirgin bir etki yapmaz.
• Minoksidil sülfat adlı aktif
metabolitine dönüşerek
etkinlik kazanır; ana bileşik
etkisizdir.
• Ağır refrakter
hipertansiyonda tedaviye
eklenir.
• Oral yoldan kullanılır.
• Refleks sempatik stimülasyon
ve su-sodyum retansiyonuna
neden olduğundan bir betablokör ve kıvrım diüretiği ile
kombine kullanılır.
• Yan etkileri:
Taşikardi
Anjina
Ödem
Başağrısı
Terleme
Hipertrikoz
Antihipertansif İlaçlar
• Diüretikler
• Adrenerjik Reseptör Blokörleri
– Beta blokörler
– Alfa blokörler
• Prazosin
• Doksazosin vb
• Adrenerjik Nöron Blokörleri
– Rezerpin
– Guanetidin, guanedrel
• Santral Etkili Antihipertansifler
• Kalsiyum Kanal Blokörleri
• Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim İnhibitörleri ve Reseptör
Blokörleri
• Direkt Etkili Vazodilatörler ve
Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar
– Hidralazin
– Minoksidil
• Sadece Hipertansif Kriz
Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
– Sodyum nitroprusiat
– Klonidin
– Trimetafan
– Metildopa
– Diazoksid
– Rilmenidin, Moksonidin
– Fenoldopam
Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan
İlaçlar
•
•
•
•
Sodyum nitroprusiat
Trimetafan
Diazoksid
Fenoldopam
•
•
•
•
Kaptopril
Nifedipin
Klonidin
Labetalol
Sodyum Nitroprusiat
• Kimyasal yapısı disodyum nitroferrisiyanür’dür.
• Hem arteriyolleri hem venülleri gevşetir.
• Etki mekanizması:
Doz
0.5 μg/kg/dak dozla
başlanır yanıta göre
artırılır.
– Molekülden NO salıverilmesi (solubl guanilat siklaz aktivasyonu)
– Potasyum kanallarının açılması (hiperpolarizasyon)
NİPRUSS
– Hücre içine kalsiyum girişinin inhibisyonu
60 mg, 5 ampul
• Sadece intravenöz yoldan uygulanır.
• İnfüzyon şişesi ışık geçirmeyecek şekilde sarılmalıdır.
• Vücutta hızlı bir şekilde siyanüre yıkılır. 10 mg/kg/dak’dan
daha hızlı verilirse siyanür zehirlenmesi riski vardır.
• Tiyosiyanat tiroid bezine iyot uptake’ini bozduğu için
nadiren hipotiroidizm (gecikmiş yan etki olarak) yapabilir.
Sodyum nitroprusiyat
NOS
NO
İnaktif
Guanilil siklaz
Arjinin
Endotel
M-LC
M-LCK
NO
M-LC-PO4
Aktif
Guanilil siklaz
Aktin
M-LC
GTP
Düz kas
Kasılma
sGMP
Gevşeme
Diazoksid
• Kimyasal yapısı tiazid
Yan Etkileri
diüretiklere benzer; ancak
– Hipotansiyon
diüretik etkinliği yoktur.
– Taşikardi
• Damar düz kaslarının
– Anjina
hücre membanında
– Hiperglisemi
bulunan potasyum
(insulin salgılanmasını ↓)
kanallarını açarak
– Su-tuz retansiyonu
hiperpolarizasyon
oluşturur.
• Arteriyolleri gevşetir.
Trimetafan
• Gangliyon blokörüdür.
• Tüm gangliyonlarda (sempatik, parasempatik)
blokaj oluşturur.
ETKİLER
• Göz
Siklopleji
Orta dereceli midriyazis
• KVS
Belirgin hipotansiyon (ortostatik)
Orta dereceli taşikardi
• GİS
Konstipasyon
• GÜS Ereksiyon ve ejakulasyonun inh.
Üriner retansiyon
Fenoldopam
• Hipertansif kriz ve postoperatif hipertansiyon tedavisinde
kullanılan yeni bir antihipertansif ajandır.
• Dopamin D1 reseptörlerini uyararak arteriyoler dilatasyon
ve natriürezis yapar.
• Sürekli İV infüzyonla uygulanır.
• Başlangıç dozu 0,1 mg/kg/dak. Doz her 15-20 dakikada
artırılarak titre edilir. (Maksimum doz 1,6 mg/kg/dak. )
• Yan etkileri:
refleks taşikardi
başağrısı
flushing
intraoküler basınç artışı
Hipertansiyon Tedavisinde Öğrenmeniz
Gerekli Noktalar
•
•
•
•
Hipertansiyon tedavi edilmeli mi?
Tedavinin hastaya yararı nedir?
Hangi hastalar tedavi edilmeli?
Hipertansiyon tedavisi sadece ilaçlarla mı yapılır, yoksa
non-farmakolojik yaklaşım da söz konusu mudur?
• Antihipertansif ilaçlar arasından hangisi (veya hangileri)
ilk sırada seçilmeli?
• Eşlik eden diğer hastalıklara veya durumlara göre
kullanımı avantaj sağlayacak ilaçlar ve durumlar nelerdir
(ikili yarar kavramı)?
• Tek ilaçla tedavi yeterli olmadığında hangi
kombinasyonlar elverişli?
Öğütler
• Bilgilerinizi güncelleyin.
• Bu sene öğrendiğiniz hipertansiyon tedavi şeması, siz
mezun olduğunuzda eskimiş, değişikliğe uğramış hatta
geçerliliğini yitirmiş olabilir.
• Öyleyse sadece tedaviyi öğrenmek yeterli değil,
bilgilerinizi nasıl güncelleyeceğinizi de öğrenmeniz ve
bunu alışkanlık haline getirmeniz gereklidir.
• Yeni bilgilerin referans kitaplara girmesi zaman alabilir;
elektronik ortamda bilgiler daha hızlı güncellenmektedir.
–
–
–
–
Uzmanlık derneklerinin web siteleri
Elektronik kitaplar
Veri tabanları (Pubmed, Cochrane Library)
UpToDate
İkili Yarar Kavramı
• Hipertansiyon tedavisinde her hastaya aynı
tedavi şablonunu uygulamaktansa, hastaya özel,
diğer hastalıklar da dikkate alınarak uygun
antihipertansif seçimi önem kazanmıştır.
• Bir taşla iki kuş vurulmaya çalışılır.
Birlikte Bulunan Hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği
Kronik böbrek yetmezliği
Osteoporoz
Angina pektoris
Geçirilmiş miyokard infarktüsü
Migren
Hiperkinetik dolaşım durumu
Senil tremor
Yaşlı hasta
Angina pektoris
Migren
Konjestif kalp yetmezliği
Diyabet
Geçirilmiş miyokard infarktüsü
Hiperlipidemi
Genç hasta
Ağır proteinüri (kr. böbrek yetm. ve diyabetik nefropati)
Tercih Edilecek İlaç
Diüretikler
Beta-blokörler
Kalsiyum kanal
blokörleri
ADE inhibitörleri
Hangisi kalp debisi azaldığında ortaya
çıkan durumlardan biri değildir? (Eylül
2002)
a) Renin salgılanmasında artış
b) Karotik sinüs ateşlemesinde artış
c) Preload’da artış
d) Afterload’da artış
e) Sempatik deşarjda artış
TUS Soruları
(Cevap B)
Arteriyel vazodilatör bir ilaç aşağıdaki
değişikliklerden hangisini oluşturur?
(Nisan 2002)
a) Kalp atım sayısında azalma
b) Plazma renin aktivitesinde artma
c) Kardiyak output’ta azalma
d) Plazma hacminde azalma
e) Renal kan akımında azalma
(Cevap B)
Hangisinin plazma yarılanma ömrü
diğerlerinden daha kısadır? (Nisan
2002)
a) Amiodaron
b) Sodyum nitroprussid
c) Guanetidin
d) Dijitoksin
e) Mepakin
Aşağıdakilerden hangisi peptid yapıda olmayan
renin inhibitörüdür? (Eylül 2001)
a) Enalkiren
b) Remikiren
c) Losartan
d) Enalaprilat
e) Kallikrein
(Cevap ?)
Propranolol aşağıdaki ilaçlardan hangisini renin
salıcı etkisini antagonize eder? (Eylül 2001)
a) Metildopa
b) Klorodin
c) Guanfasin
d) Vazodilatör ilaçlar
e) Fenilefrin
(Cevap D)
Aşağıdaki ilaçlardan hangisinin belirgin yan etkisi ilk
doz senkopudur? (Nisan 2000) ve (Nisan 1993)
a) Kaptopril
b) Rezerpin
c) Loasrtan
d) Klorotiazid
e) Prazosin
(Cevap B)
(Cevap E)
Anjina pektorisi ve hipertansiyonu olan sinüs
taşikardili hastada hangisini ilk sırada tercih
edersiniz? (Eylül 2000)
a) Propranolol
b) Digoksin
c) Teofilin
d) Metildopa
e) İzoproterenol
TUS Soruları
(Cevap A)
Aşağıdakilerden hangisi hipertansiyon
tedavisinde kullanılan bir tiazid diüretiktir?
(Eylül 1999)
a) Spironolakton
b) Furosemid
c) Asetazolamid
d) İndapamid
e) Etakrinik asit
(Cevap D)
Aşağıdakilerden ilaçlardan hangisi
hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir
diüretiktir? (Nisan 1988)
a) İndapamid
b) Oksimetazolin
c) Siproheptadin
d) Metoksamin
e) Papaverin
(Cevap A)
Hangi diüretiğin direkt vazodilatör etkisi vardır?
(Eylül 1993)
a) Mannitol
b) Etakrinik asit
c) İndapamid
d) Spironolakton
e) Triamteren
(Cevap C)
Mide kanaması yapabilen antihipertansif
hangisidir? (Eylül 1987)
a) Metildopa
b) Rezerpin
c) Hidralazin
d) Diazoksid
e) Nifedipin
(Cevap B)
Selektif alfa1 blokajı yaparak antihipertansif etki
gösteren hangisidir? (Eylül 1988) ve (Nisan
1991)
a) Metoprolol
b) Propranolol
c) Tolazolin
d) Prazosin
e) Fenoksibenzamin
(Cevap D)
Alfa2 reseptörleri etkilemeyen antihipertansif
hangisidir? (Nisan 1994)
a) Klonidin
b) Guanetidin
c) Metildopa
d) Guanfasin
e) Prazosin
TUS Soruları
(Cevap E ?)
Aşağıdakilerden hangisi yalancı transmiter
etkilidir? (Nisan 1991)
a) DOPA
b) Metildopa
c) Serotonin
d) Glisin
e) GABA
(Cevap B)
Santral alfa-2 reseptörleri etkileyerek
antihipertansif etki oluşturan hangisidir?
(Eylül 1992)
a) Rezerpin
b) Guanfasin
c) Guanetidin
d) Propranolol
e) Prazosin
(Cevap B)
Aşağıdaki antihipertansiflerden hangisi bir alfa-2
agonisttir? (Nisan 1996)
a) Guanfasin
b) Guanetidin
c) Kaptopril
d) Hidralazin
e) Trimetafan kamsilat
(Cevap A)
Aşağıdakilerden hangisi lupus benzeri
sendroma neden olur? (Nisan 1989)
a) Penisilin
b) Oral kontraseptifler
c) Oral antikoagülanlar
d) Hidralazin
e) Tetrasiklin
(Cevap D)
Aşağıdakilerden hangisi renin
salıverilmesini azaltır?
A) AT1 reseptör antagonistleri
B) ACE inhibitörleri
C) Fosfodiesteraz inhibitörleri
D) Beta-adrenerjik reseptör blokörleri
E) PGI2
(Cevap D)
2004 Eylül
Aşağıdaki ilaçlardan
hangisi renin salgısını
artırır?
a. Losartan
b. Propranolol
c. Aspirin
d. Metildopa
e. Klonidin
(Cevap A)
2003 Nisan
Aşağıdakilerden hangisi
bir ön ilaçtır?
A) Metildopa
B) Rezerpin
C) Esmolol
D) Klonidin
E) Propranolol
(Cevap A)
2004 Nisan
Angiotensin II ile ilgili aşağıdaki ifadelerle ilgili hangisi
yanlıştır?
A) Angiotensin II, AT1 reseptörlerini uyararak adrenal
medulladan aldosteron salıverilmesine neden olur
B) Enalapril, angiotensin II oluşumunu azaltır
C) Losartan AT1 reseptörlerini bloke ederek angiotensin II
nin etkilerini azaltır
D) Angiotensin II AT1 reseptörlerini uyararak Gproteinleri
aracılığıyla fosfolipaz C-b yı aktive eder
E) Angiotensin II A1 reseptörlerini uyararak hücre içi
kalsiyumunu arttırır
(Cevap A)
2004 Nisan
Aşağıdaki ilaçlardan hangisi vasküler düz kas
hücrelerinde potasyum kanallarını açarak antihipertansif
etki gösterir?
A) Losartan
B) Propranolol
C) Minoksidil
D) Labetolol
E) Verapamil
(Cevap C)
2004 Eylül