Transcript A "gliptinek" helye a 2-es típusú diabetes kezelésében Prof. Dr. Jermendy György

A "gliptinek" helye a 2-es
típusú diabetes kezelésében
Prof. Dr. Jermendy György
egyetemi tanár, osztályvezető főorvos
Bajcsy-Zs. Kórház, III. sz. Belgyógyászati Osztály, Budapest
Az incterinek hatása
• Az inzulin szekréció 70%-a
az incretin hatásnak
köszönhető
Glucose
mmol/L
Glucose
IV
per os
10
500
Insulin
pmol/L
1000
“Incretin”
500
0
A DPP-4-gátlás fokozza a biológiailag aktív
GLP-1 és GIP plazmaszintjét
Táplálék
DPP-4-gátló
DPP-4
enzim
GIP és GLP-1
intesztinális
felszabadulása
GIP (1-42)
GLP-1 (7-36)
Gyors lebomlás
(percek alatt)
GIP (3-42)
GLP-1 (9-36)
(inaktívak)
GIP és GLP-1
antihiperglycaemiás
hatásai
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
A DPP-4 enzim a GLP-1-t gyorsan lebontja
DPP-4
7
9
37
T½=1–2 perc (IV)
MCR=5–10 L/perc
MCR=metabolic clearance rate.
Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:220–224.
Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)
C
Sejtmembrán
Cytosol
A DPP-4 az oligopeptidáz enzimcsaládba tartozó szerin-proteáz,
megjelenési formái:
– Membránhoz kötött (expresszált forma)
– Szolubilis
Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol
2003;10:19–25.
A DPP-4 gátlás szerepe a glukózkontrollban
Táplálék
Glucose függő
Insulin  a beta sejtekben
(GLP-1 és GIP)
 Glucose
GI tract
Incretin
bélhormonok
felszabadulása
Pancreas
felvétel és
tárolás az
izomsejtekben
és
zsírszövetben
Beta sejtek
Alpha sejtek
Stabil
glucose
kontroll
Aktív
GLP-1 és GIP
 Glucose
DPP-4 Inhibitor
X
DPP-4
enzim
 Glucagon
alpha sejtekből
(GLP-1)
Glucose - függő
kiáramlás a
májból a
véráramba
GLP-1 és GIP
metabolitok
Brubaker PL et al. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Drucker DJ. Expert Opin
Investig Drugs. 2003;12:87–100; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441;
Holz GG et al. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ.
Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
DPP-4 gátlók kifejlesztése
• GLP-1-et szelektíven bontja a DPP-4 (a molekula
N-terminális végén)
• DPP-4 gátlók: GLP-1 szintje tartósan emelkedik
• Sitagliptin
• Vildagliptin
• további vegyületek kifejlesztés alatt;
Sitagliptin-monoterápia hatása a plazma DPP-4
aktivitásra
OGTT
100
Trough DPP-4
inhibition
Inhibition of plasma DPP-4
activity from baseline (%)
90
80
~80%
70
60
50
~50%
40
30
Sitagliptin 25 mg (n=56)
Sitagliptin 200 mg (n=56)
Placebo (n=56)
20
10
0
–10
0 1
2
4
6
Single-Dose OGTT Study
8
10
12
14
16
Hours post-dose
18
20
22
24
26
Sitagliptin-monoterápia hatása a GLP-1 szintre
Aktív GLP-1 változás
20
Sitagliptin 25 mg (n=56)
Sitagliptin 200 mg (n=56)
Placebo (n=56)
15
10
OGTT
5
0
0
1
2
Single-Dose OGTT Study
3
4
5
A dózis után eltelt idő (óra)
~2-fold increases with sitagliptin vs. placebo (p<0.001 for both doses)
6
7
Sitagliptin-monoterápia hatása az inzulin
felszabadulásra
Plazma inzulin (µIU/ml)
35
Sitagliptin 25 mg (n=56)
Sitagliptin 200 mg (n=56)
Placebo (n=56)
30
25
20
OGTT
15
10
5
0
0
1
2
3
A dózis után eltelt idő (óra)
Single-Dose OGTT Study
~20% increases with sitagliptin vs. placebo (p<0.001 for both doses)
4
5
Sitagliptin-monoterápia hatása a glukagon
szintre
Plazma glukagon (pg/ml)
80
Sitagliptin 25 mg (n=56)
Sitagliptin 200 mg (n=56)
Placebo (n=56)
OGTT
70
60
50
0
1
2
3
4
A dózis után eltelt idő (óra)
Single-Dose OGTT Study
~7% and 14% decreases with sitagliptin 25 mg and 200 mg, respectively, vs. placebo (p=0.02 for 25 mg,
p<0.001 for 200 mg)
5
Sitagliptin csökkenti a post-load (OGTT)
vércukorértékeket
~22%–26% reductions with sitagliptin vs placebo (p<0.001 for both doses)
Plasma glucose (mg/dL)
320
Sitagliptin 25 mg
Sitagliptin 200 mg
Placebo
300
280
260
240
220
OGTT
200
180
160
N=56
140
0
1
2
3
4
Hour
Adapted from data on file, MSD, CSR Protocol 005.
5
6
7
A sitagliptin jelentősen csökkentette a HbA1c szintet
(2-es típusú diabeteszes betegek 12 hétig tartó vizsgálata)
Sitagliptin
Glipizid
5–20 mg
(n=125)
5 mg
BID
(n=125)
12.5 mg
BID
(n=123)
25 mg
BID
(n=123)
–0.64*
–0.66*
50 mg
BID
(n=124)
0
–0.2
–0.4
–0.38*
–0.6
–0.8
–0.77*
–1.0
–1.0*
–1.2
*p<0.001 vs placebo.
Adapted from Scott RS et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
(EASD); September 12–15, 2005; Athens, Greece.
HbA1c-csökkenés a kiindulási értékek függvényében
Sitagliptin 100 mg naponta 1x
0
<7%
7% – <8.5%
≥8.5%
–0.2
–0.4
–0.3
–0.6
–0.8
–0.64
–1.0
–1.2
–1.13
QD vs. BID Dose-Range Finding Study
Per-protocol analysis without last observation carried forward
Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego,
California, USA, June 10–14, 2005.
HbA1c változás
(1500 mg metforminhoz adva)
(Protokoll szerint kezelt betegek. Bevételi HbA1C-kritérium: 6,5-10%)
Kiindulási HbA1C
<7%
7 - <8%
≥9%
8 - <9%
0.0
A1C (%)
-0.4
-0.8
-.27 -.13
-.53 -.59
-1.2
-1.13 -1.11
-1.6
-2.0
-2.4
-1.68 -1.76
Sitagliptin 1x100 mg
Glipizid 1x5-2x10 mg
Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9:195-205,2007.
Metformin terápia mellé adott sitagliptin hatása a
24-órás glukózprofilra
Period 1
Breakfast
Glucose (mg/dl)
240
220
Lunch
Dose 1
7:30
Dinner
Metformin 1500 mg/day (n=13)
Sitagliptin 50 mg BID +
metformin 1500 mg/day (n=13)
Dose 2
18:30
Treatment difference:
–32.8 mg/dl (p<0.001)*
200
180
160
140
120
100
8:00
Day 1
13:00
19:00
Add-on Therapy to Metformin Study
*Least-squares mean difference in weighted mean glucose
0:00
Day 2
7:30
Proinsulin/Insulin és HOMA-ß változás
(1500 mg metforminhoz adva)
Proinsulin/Insulin arány
Proinsilin/Insulin Ratio
0.04
0.02
0.00
-0.02
-0.04
Sitagliptin + Metformin
Kiindulási értékek (pmol/L/pmol/L):
Sitagliptin = 0.334; Placebo = 0.341
Glipizide + Metformin
Kiindulási értékek : Sitagliptin = 57.6; Placebo = 57.0
Hypoglycaemia aránya
(1500 mg metforminhoz adva)
60
1 hypoglycaemiás epizódon átesett betegek
aránya az 52 hét alatt
50
%
40
32,0%
30
20
10
0
4,9%
Sitagliptin
Glipizid
Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9:195-205,2007.
Testsúlyváltozás
(1500 mg metforminhoz adva)
94
 A csoportok között = –2.5 kg (p<0.001)
Testsúly (kg)
92
90
88
86
0
12
24
38
Idő (hét)
Sitagliptin 100 mg + Metformin (n=382)
Glipizid + metformin (n=411)
52
Nauck, Diabetes, Obesity and Metabolism;9:195-205,2007.
Összefoglalás:
A Sitagliptin biztonságosan alkalmazható 2-es
típusú diabetesben
• Általánosságban jól tolerálható
• Nem okoz testsúlynövekedést
• Alacsony a hypoglycaemia előfordulása
Adapted from Herman GA et al. Poster presented at the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD);
September 5–9, 2004, Munich, Germany; Scott R et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of
Diabetes (EASD); September 12–15, 2005, Athens, Greece; Herman GA et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the
American Diabetes Association; June 10–14, 2005, San Diego, Calif; Brazg RL et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of
the American Diabetes Association; June 10–14, 2005, San Diego, Calif.
A GLP-1R agonisták vs DPP-4 gátlók
GLP-1R agonista
DPP-4 gátló
Sc. injekció
Per os
Farmakológiás
Fiziológiás
GLP-1
GLP-1 + GIP
Nem
Igen
Insulin szekreció
+++
+
Glucagon szekréció
++
++
Gyomorürülés
Gátolja
+/-
Súlycsökkenés
Igen
Nem
Igen
Igen
Hányinger, hányás
Igen
Nem
Potenciális immunogenitás
Igen
Nem
Alkalmazása
GLP-1 koncentráció
Hatásmechanizmus
Portalis glucose sensor
aktiváció
Beta-sejt tömeg növekedés
Preklinikai
vizsgálatokban
A 2-es típusú diabétesz kezelési algoritmusa
Diagnózis
Életmódváltozás
Nem
Egészítse ki a kezelést
bázisinzulinnal - leghatékonyabb
Nem
HbA1c  7%
Intenzifikálja az
inzulin kezelést
Igen
+ metformin*
HbA1c  7%
Igena
Egészítse ki a kezelést szulfanilureával - legkevésbé költséges
a
Nem
HbA1c  7%
Egészítse ki a kezelést
glitazonnal b
Nem
ADA és EASD közös állásfoglalása
(2006) 1
HbA1c  7%
1 Diabetológia (2006) 49:1718. o.
* A metformin kezelés során a maximálisan effektív és tolerálható
dózist 1-2 hónap alatt kell elérni.
a. Ellenőrizze a HbA1c-t 3 havonta, amíg az <7% és azt követően
legalább minden 6 hónapban.
b. Bár három orális antidiabetikum kombinációja alkalmazható, az
inzulin terápia elkezdése és intenzifikálása hatékonysága
és költsége miatt előnyben részesül.
ADA: American Diabetes Association;
EASD: European Association for the Study of Diabetes
Hangsúlyozza az életmódváltozás fontosságát minden vizit során!
Igen
a
Egészítse ki a kezelést
glitazonnal - nem hypoglikaemizál
Nem
Egészítse ki a kezelést
bázisinzulinnal
Igen
a
Nem
HbA1c  7%
Igen
a
Egészítse ki a kezelést
szulfanilureával b
HbA1c  7%
Igen
a
Egészítse ki a terápiát bázisinzulinnal
vagy intenzifikálja az inzulin kezelést
intenzív inzulin + metformin +/- glitazon
(TZD + inzulin kombináció nincs jóváhagyva az EU-ban)
DPP-4 gátlók klinikai hatásai
•
•
•
•
Inzulin szekréciót szignifikánsan növelték (korai fázisban is !)
Glucagon szekréciót szignifikánsan csökkentették
Inzulin bioszintézis minden lépését potenciálták
Étvágyat és testsúlyt (kissé) csökkentették
•
•
•
•
Segítik a béta-sejt regenerációt
Gátolják a béta-sejtek apoptózisát
Béta-sejt neogenezist okoznak (ductális hámsejtekből)
Talán megállítják a DM progresszióját
Beta-Cell Function Declines Regardless
of Intervention in Type 2 Diabetes
Progresszív béta-sejt funkciócsökkenés már a diagnosis felállítása előtt
Béta-sejt funkció (%)*
100
80
60
40
Sulfonylurea
Diéta
Metformin
20
0
–5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
A diagnózis felállításától eltelt idő
*A Béta-sejtl funkciót HOMA módszerrel mérték
UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.
4
5
6
Köszönöm a figyelmet.